Tonanda

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba sakubitrilem/valsartanem nesmí být zahájena dříve než
36 hodin po poslední dávce perindoprilu. Léčba perindoprilem nesmí být zahájena dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Léky vyvolávající hyperkalemii
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
přípravkem Tonanda objevit hyperkalemie. Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt
hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, kalium šetřící diuretika, (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II, NSAID, hepariny, imunosupresiva
jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol,
protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid.
Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie. Proto není kombinace přípravku Tonanda s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je souběžné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Souběžné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Aliskiren
U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se
renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku těžkých
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, mělo by být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Souběžné užívání se nedoporučuje

Aliskiren
U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko
hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru angiotensinu
Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s
diabetem s konečným orgánovým poškozením, je souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem
receptoru angiotensinu spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršující se
renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru systému
renin-angiotensin-aldosteron. Dvojitá blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE s antagonistou
receptoru angiotensinu II) má být limitována v individuálních definovaných případech s pečlivým
monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku (viz bod 4.4).

Estramustin
Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).



Lithium
Při souběžném podávání lithia s ACE inhibitory bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových
koncentrací a toxicity lithia. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se nedoporučuje,
ale pokud je taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).

Kalium šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), soli draslíku
Hyperkalemie (potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní účinky
hyperkalemie). Kombinace perindoprilu s výše zmíněnými přípravky není doporučena (viz bod 4.4).
Pokud je přesto souběžné použití indikováno, mají být užívány s opatrností a s častým monitorováním
hladin draslíku v séru. Použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz „Souběžné užívání, které
vyžaduje zvláštní opatrnost“.

Souběžné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost

Baklofen
Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledovat krevní tlak a funkci ledvin, a pokud je třeba upravit dávku
antihypertenziva.

Nesteroidní protizánětlivé přípravky NSAID (včetně dávek kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den)
Pokud jsou ACE inhibitory podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová
v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může se projevit zeslabení
antihypertenzního účinku. Souběžné podávání ACE inhibitorů a NSAID může způsobovat zvýšené
riziko zhoršení renální funkce včetně možného akutního renálního selhání a zvýšení hladiny draslíku v
krevním séru, zejména u pacientů, u kterých již byla renální funkce zhoršená. Tato kombinace se má
podávat s opatrností, zejména u starších osob. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba
pravidelně monitorovat renální funkce při zahajování léčby a pravidelně v průběhu léčby.

Antidiabetika (insulin, perorální antidiabetika)
Epidemiologické studie naznačily, že souběžné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (insulin,
perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení krevní glukosy s rizikem
hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a
u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Kalium nešetřící diuretika
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému
poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku může být
snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a
postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, má být
buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě může být
léčba kalium nešetřícím diuretikum opět zahájena nebo má být léčba inhibitorem ACE zahájena
nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného kongestivního srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE má být zahájena velmi
nízkými dávkami, pouze po redukci dávky současně podávaného kalium nešetřícího diuretika. Ve
všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních několika
týdnů léčby inhibitorem ACE.

Kalium šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton)
S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami
inhibitorů ACE:
V léčbě srdečního selhání třídy II- IV (NYHA) s ejekční frakcí <40%, a s předchozí léčbou inhibitory
ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování
předpisu dávkování v této kombinaci. Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná
hyperkalemie a renální selhání. Pečlivé monitorování kalemie a kreatininemie je doporučeno na
začátku léčby jednou týdně v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.



Léky vyvolávající torsade de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid užíván s opatrností ve spojení s léčivými
přípravky, které vyvolávají torsade de pointes, jako jsou: antiarytmika třídy IA (chinidin,
hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol);
některá neuroleptika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin);
benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid); butyrofenony (droperidol, haloperidol); jiná
neuroleptika (pimozid); ostatní látky jako je bepridil, cisaprid, difemanilium, erythromycin i.v.,
halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, vinkamin i.v., metadon, astemizol,
terfenadin. Prevence nízkých hladin draslíku a v případě potřeby korekce: monitorování QT intervalu.

Jiná léčiva vyvolávající hypokalemii (amfotericin B (i.v.), systémové glukokortikoidy
a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa)
Zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování hladin draslíku a korekce
v případě potřeby; zvláštní opatrnosti je zapotřebí při léčbě srdečními glykosidy. Mají se používat
nestimulační laxativa.

Digitalisované přípravky
Hypokalemie a/nebo hypomagnezemie zvyšuje toxické účinky digitalisu. V těchto případech je nutné
sledovat plazmatické hladiny draslíku, hořčíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Alopurinol: Současná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na alopurinol.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost

Kalium šetřící diuretika (amilorid, spironolakton, triamteren): Při kombinace se může rozvinout
hypokalemie nebo hyperkalemie zejména u diabetiků a pacientů s renálním selháním. Je nutné
sledování plazmatické hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Metformin
Zvýšené riziko laktátové acidózy po podání metforminu, navozené možnou poruchou funkce ledvin
v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud
plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 μmol/l) u mužů a 12 mg/l (110 μmol/l) u žen.

Jodované kontrastní látky
Při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště
pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná
rehydratace.

Vápník (soli)
Riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.

Cyklosporin
Riziko zvýšených hladin kreatininu díky indapamidu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v
nepřítomnosti deplece solí a vody.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní
zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0–40 %). Je třeba uvážit sledování hladin
cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku
cyklosporinu.

Inhibitory CYP3ASouběžné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) mohou vyvolat signifikantní zvýšení expozice amlodipinu, což vede k zvýšenému riziku
hypotenze. Klinický projev těchto farmakokinetických změn může být výraznější u starších pacientů.


Proto může být zapotřebí klinické monitorování a úprava dávky.

Klarithromycin
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin souběžně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván souběžně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

mTOR inhibitory (Mechanistic Target of Rapamycin) (např. sirolimus, temsirolimus a everolimus)
Pacienti souběžně užívající terapii mTOR inhibitory mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).
mTOR inhibitory jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném
použití mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici mTOR inhibitorům.

Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Grapefruitová šťáva
Užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých
pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byla po podání verapamilu a dantrolenu i.v. pozorována letální ventrikulární fibrilace
a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Vzhledem k riziku hyperkalemie se
nedoporučuje souběžné podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů
náchylných k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie.

Takrolimus
Při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi,
avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zamezilo toxicitě
takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu třeba monitorovat
hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Simvastatin
Společné podání mnohonásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77%
nárůstu v expozici simvastatinu ve srovnání se simvastatinem podávaným samostatně. Omezte dávku
simvastatinu na 20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

Antihypertenziva a vazodilatancia
Souběžné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu
poklesu krevního tlaku.

Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika
Zvýšení antihypertenzivního účinku a rizika ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Kortikosteroidy (systémové podání), tetrakosaktid
Snížení antihypertenzivního účinku (retence soli a vody vyvolaná kortikosteroidy).

Jiná antihypertenziva
Použití jiných antihypertenziv s přípravkem Tonanda může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.

Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid


Souběžné podávání s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie (viz bod 4.4).

Anestetika
Inhibitory ACE mohou zesílit hypotenzivní působení některých anestetik (viz bod 4.4).

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.

Zlato
Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně
zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a souběžně ACE
inhibitorem včetně perindoprilu.