Soliris

Farmakokinetika a metabolismus léku

Biotransformace
Lidské protilátky jsou odstraňovány trávením uvnitř buněk retikuloendotelového systému. Ekulizumab
obsahuje pouze přirozeně se vyskytující aminokyseliny a nejsou známy žádné jeho aktivní metabolity.
Lidské protilátky jsou převážně katabolizovány lysozomálními enzymy na malé peptidy
a aminokyseliny.

Eliminace
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící jaterní, renální, plicní, nebo gastrointestinální
cestu exkrece/eliminace přípravku Soliris. Zdravými ledvinami nejsou protilátky vylučovány
a vzhledem ke své velikosti nepodléhají filtraci.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
U 40 pacientů s PNH byly farmakokinetické parametry po podání více dávek přípravku studovány za
použití jednokompartmentového modelu. Průměrná hodnota clearance byla 0,31 ± 0,12 ml/h/kg,
průměrný distribuční objem byl 110,3 ± 17,9 ml/kg a průměrný biologický poločas eliminace byl
11,3 ± 3,4 dní. Rovnovážného stavu je dosaženo za 4 týdny při použití dávkovacího režimu pro
dospělé pacienty s PNH.

U pacientů s PNH farmakodynamická aktivita přímo koreluje s koncentracemi ekulizumabu v séru
a udržování nejnižších hladin v rovnovážném stavu nad hodnotou ≥ 35 mikrogramů/ml má za následek
v podstatě úplné zablokování hemolytické aktivity u většiny pacientů s PNH.

Ve studiích C08-002A/B a C08-003A/B byla provedena druhá PK analýza populace za použití
standardního jednokompartmentového modelu na základě PK údajů z opakovaného dávkování
u 37 pacientů s aHUS, kteří dostávali doporučené dávky přípravku Soliris. V tomto modelu byla
clearance přípravku Soliris u typického pacienta s aHUS, který váží 70 kg, 0,0139 l/h a distribuční
objem byl 5,6 l. Eliminační poločas byl 297 h
Model druhé PK analýzy populace byl použit na PK údaje z opakovaného dávkování 22 pediatrických
pacientů s aHUS, kterým byl podáván přípravek Soliris v doporučeném režimu ve studii aHUS
C10-003. Clearance a distribuční objem přípravku Soliris jsou závislé na hmotnosti, což tvoří základ
pro režimy dávkování u pediatrických pacientů založené na hmotnostních kategoriích Hodnoty clearance přípravku Soliris u pediatrických pacientů s aHUS byly 10,4; 5,3 a 2,2 ml/h při
tělesné hmotnosti 70, 30, resp. 10 kg; odpovídající distribuční objem byl 5,23; 2,76, resp. 1,21 l.
Odpovídající eliminační poločas zůstal převážně nezměněný, v rozpětí 349 až 378 h 15,8 dnů
Hodnoty clearance a poločasu ekulizumabu byly také hodnoceny během intervencí výměny plazmy.
Výměna plazmy vedla k přibližně 50% poklesu koncentrací ekulizumabu po 1hodinovém zákroku
a eliminační poločas ekulizumabu byl snížený na 1,3 hodiny. Doplňkové dávkování je doporučeno,
pokud je přípravek Soliris podáván pacientům s aHUS, kteří dostali infuzi plazmy nebo výměnu
plazmy
Všichni pacienti s aHUS léčení přípravkem Soliris podávaným dle doporučení vykazovali rychlou
a trvalou redukci v aktivitě terminálního komplexu komplementu. U pacientů s aHUS
farmakodynamická aktivita přímo koreluje s koncentracemi sérového ekulizumabu a zachování
nejnižších hladin přibližně 50-100 mikrogramů/ml po celou dobu má za následek v podstatě úplnou
blokádu aktivity terminálního komplexu komplementu u všech pacientů s aHUS.

Farmakokinetické parametry jsou konzistentní napříč populacemi pacientů s PNH, aHUS, refrakterní
gMG a NMOSD.

Farmakodynamická aktivita stanovená pomocí koncentrace volného C5 <0,5 μg/ml koreluje s téměř
úplnou blokádou aktivity terminálního komplexu komplementu u pacientů s PNH, aHUS, refrakterní
gMG a NMOSD.

Zvláštní skupiny pacientů

Nebyly provedeny jednoúčelové studie hodnotící farmakokinetiku přípravku Soliris u zvláštních
skupin pacientů charakterizovaných podle pohlaví, rasy, věku přítomnosti renálního nebo jaterního poškození. Populační farmakokinetická analýza údajů získaných
ze studií u pacientů s PNH, aHUS, gMG a NMOSD prokázala, že pohlaví, rasa, věk pacientiekulizumabu. Tělesná hmotnost byla významnou kovariantou, což mělo za následek nižší clearance
ekulizumabu u pediatrických pacientů, u kterých je nutné při dávkování vycházet z tělesné hmotnosti.

Pediatrická populace
Farmakokinetika ekulizumabu byla hodnocena ve studii M07-005 u pediatrických pacientů s PNH věku od 11 do 18 lets aHUS s refrakterní gMG hmotnosti.

Hmotnost byla významnou kovariantou, která u dospívajících pacientů s PNH vedla k nižší clearanci
ekulizumabu 0,0105 l/hod.