Sp. zn. sukls287989/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Roflumilast Accord 500 mikrogramů potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje roflumilastum 500 mikrogramů.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,2 g laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).
Nažloutlá, kulatá potahovaná tableta o průměru 9 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Roflumilast Accord je indikován k udržovací léčbě těžké chronické obstrukční plicní nemoci
(CHOPN)(s postbronchodilatační hodnotou FEV1 pod 50 % náležitých hodnot) spojené s chronickou
bronchitidou u dospělých pacientů s anamnézou častých exacerbací jako přídavná terapie k
bronchodilatační léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Počáteční dávka
Doporučená počáteční dávka je jedna tableta 250 mikrogramů roflumilastu jednou denně po dobu
28 dnů.

Tato počáteční dávka je určena ke snížení vzniku nežádoucích příhod a počtu pacientů, kteří přeruší
zahajovací léčbu, jedná se však o subterapeutickou dávku. Proto má být dávka 250 mikrogramů
použita pouze jako počáteční dávka (viz body 5.1 a 5.2).

Toto dávkování není možné u přípravku Roflumilast Accord. K dispozici jsou další síly.

Udržovací dávka
Po 28 dnech léčby musí být počáteční dávka 250 mikrogramů upravena na jednu tabletu mikrogramů roflumilastu jednou denně.

K dosažení plného účinku je třeba užívat Roflumilast Accord 500 mikrogramů po dobu více týdnů
(viz body 5.1 a 5.2). Roflumilast 500 mikrogramů byl hodnocen v klinických studiích po dobu až
jednoho roku a je určen k udržovací léčbě.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Klinické údaje týkající se použití roflumilastu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater stupně A
podle Child-Pugh klasifikace nejsou dostatečné k doporučení úpravy dávkování (viz bod 5.2), a proto
má být roflumilast u těchto pacientů používán s opatrností.
Pacienti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater stupně B nebo C podle Child-Pugh
klasifikace nesmí roflumilast užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Neexistuje žádné odůvodněné použití roflumilastu u pediatrické populace (do 18 let) v indikaci
CHOPN.

Způsob podání
Perorální podání.
Tableta se polyká s vodou a užívá se každý den ve stejnou dobu. Tabletu je možno užívat s jídlem
nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater (stupeň B nebo C podle Child-Pugh klasifikace).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Každého pacienta je třeba před zahájením léčby informovat o možných rizicích při užívání přípravku
Roflumilast Accord a upozorněních pro bezpečné užívání.

Záchranné léčivé přípravky
Roflumilast Accord není určen jako záchranná medikace k dosažení úlevy při akutním
bronchospasmu.

Snížení hmotnosti
V jednoletých studiích (M2-124, M2-125) došlo u pacientů léčených roflumilastem častěji ke snížení
hmotnosti ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Po ukončení léčby roflumilastem se u většiny
pacientů hmotnost po 3 měsících vrátila na původní hodnotu.

U pacientů s podváhou je třeba při každé návštěvě zkontrolovat tělesnou hmotnost. Pacientům je třeba
doporučit, aby si pravidelně kontrolovali tělesnou hmotnost. V případě nevysvětlitelného a klinicky
významného snížení hmotnosti je nutno léčbu roflumilastem ukončit a nadále sledovat tělesnou
hmotnost.

Zvláštní klinické stavy
Vzhledem k nedostatku odpovídajících zkušeností se léčba roflumilastem nemá zahajovat a již
zahájená léčba se má ukončit u pacientů se závažnými imunologickými onemocněními (např. HIV
infekce, roztroušená skleróza, lupus erythematodes, progresivní multifokální leukoencefalopatie), s
těžkými akutními infekčními onemocněními, rakovinou (kromě bazaliomu) nebo u pacientů léčených
imunosupresivy (tj. methotrexat, azathioprin, infliximab, etanercept nebo dlouhodobě užívané
perorální kortikosteroidy; kromě krátkodobě působících systémových kortikosteroidů). Zkušenosti u
pacientů s latentními infekcemi jako tuberkulóza, virová hepatitida, herpetická virová infekce a herpes
zoster jsou omezené.
Pacienti s městnavým srdečním selháním (stupně 3 a 4 podle NYHA) nebyli studováni, a proto se
léčba u těchto pacientů nedoporučuje.

Psychiatrické poruchy
Roflumilast je spojen se zvýšeným rizikem psychiatrických poruch, jako je nespavost, úzkost,
nervozita a deprese. Byly pozorovány vzácné případy sebevražedných myšlenek a chování včetně
sebevraždy u pacientů s anamnézou deprese nebo bez ní, obvykle v prvních týdnech léčby (viz bod
4.8). Je třeba pečlivě zhodnotit riziko a přínos při zahajování nebo pokračování léčby roflumilastem,
jestliže pacient udává dřívější nebo současné psychiatrické příznaky nebo jestliže probíhá plánována
souběžná léčba jinými léčivými přípravky, u nichž je spuštění psychiatrických příhod pravděpodobné.
Roflumilast se nedoporučuje pacientům s depresí spojenou se sebevražednými myšlenkami či
sebevražedným chováním v anamnéze. Pacienty a ošetřující osoby je třeba poučit, aby
předepisujícímu lékaři oznámili jakékoliv změny v chování nebo náladě nebo sebevražedné myšlenky.
Pokud pacienti trpí novými nebo zhoršujícími se psychiatrickými příznaky nebo pokud se vyskytnou
sebevražedné myšlenky nebo pokus o sebevraždu, doporučuje se léčbu roflumilastem přerušit.

Přetrvávající nesnášenlivost
Ačkoli se nežádoucí účinky jako průjem, nevolnost, bolest břicha a bolest hlavy vyskytují zejména
během prvních týdnů léčby a obvykle s pokračující léčbou vymizí, léčba roflumilastem má být
přehodnocena v případě přetrvávající nesnášenlivosti. Takový případ může nastat u zvláštních
populací s možným vyšším stupněm expozice, jako např. nekuřačky černé pleti (viz bod 5.2) nebo u
pacientů léčených souběžně inhibitory CYP1A2/2C19/3A4 (např. fluvoxamin a cimetidin) nebo
inhibitorem CYP1A2/3A4 enoxacinem (viz bod 4.5).

Tělesná hmotnost < 60 kg
U pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg může vést léčba roflumilastem k vyššímu riziku
poruch spánku (zejména nespavosti) z důvodu vyššího celkového inhibičního účinku na PDEzjištěného u těchto pacientů (viz bod 4.8).

Teofylin
Nejsou k dispozici klinické údaje, které by podporovaly souběžnou léčbu teofylinem v udržovací
léčbě. Proto se souběžná léčba teofylinem nedoporučuje.

Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Základním krokem metabolizace roflumilastu je jeho N-oxidace na roflumilast N-oxid
prostřednictvím CYP3A4 a CYP1A2. Roflumilast i roflumilast N-oxid mají vnitřní (intrinsic)
inhibiční účinek na fosfodiesterázu 4 (PDE4). Proto je celková inhibice PDE4 po podání roflumilastu
považována za kombinovaný účinek roflumilastu a N-oxidu roflumilastu. Studie interakcí s
inhibitorem CYP1A2/3A4 enoxacinem a inhibitory CYP1A2/2C19/3A4 cimetidinem a fluvoxaminem
vedly ke zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 25 %, resp. 47 %, resp. 59 % v daném
pořadí. Testovaná dávka fluvoxaminu byla 50 mg. Kombinace roflumilastu s těmito léčivými látkami
může vést ke zvýšení expozice a trvalé nesnášenlivosti. V takovém případě je nutno přehodnotit léčbu
roflumilastem (viz bod 4.4).

Podání induktoru enzymů cytochromu P450 rifampicinu vedlo ke snížení celkového inhibičního
účinku na PDE4 asi o 60 %. Proto použití silných induktorů enzymů cytochromu P450 (např.
fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) může snížit terapeutickou účinnost roflumilastu. Z tohoto
důvodu se nedoporučuje podávat roflumilast pacientům užívajícím silné induktory enzymů
cytochromu P450.

Klinické studie interakcí s inhibitory CYP3A4 erytromycinem a ketokonazolem ukázaly zvýšení
celkového inhibičního účinku na PDE4 o 9 %. Souběžné podávání s teofylinem vedlo ke zvýšení
celkového inhibičního účinku na PDE4 o 8 % (viz bod 4.4). Ve studii interakcí s perorální
antikoncepcí obsahující gestoden a etinylestradiol se celkový inhibiční účinek na PDE4 zvýšil o 17 %.
U pacientů užívajících tyto léčivé látky není potřeba upravovat dávku.

Nebyly pozorovány interakce s inhalačním salbutamolem, formoterolem, budesonidem a perorálním
montelukastem, digoxinem, warfarinem, sildenafilem a midazolamem.

Souběžné podávání s antacidem (kombinovaný přípravek obsahující hydroxid hlinitý a hydroxid
hořečnatý) nevedlo ke změně absorpce či farmakokinetiky roflumilastu nebo jeho N-oxidu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby během léčby používaly účinnou metodu antikoncepce.
Roflumilast se nedoporučuje podávat ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepční
prostředky.

Těhotenství
Údaje o podávání roflumilastu těhotným ženám jsou omezené.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Roflumilast se nedoporučuje
v těhotenství.

Bylo prokázáno, že u březích potkanů roflumilast prochází placentou.

Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat ukazují, že se roflumilast či jeho metabolity vylučují do
mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Roflumilast se nemá užívat při kojení.


Plodnost
Ve studii lidské spermatogeneze neměl roflumilast v dávce 500 mikrogramů žádné účinky na
vlastnosti spermatu či reprodukční hormony v průběhu tříměsíční léčby a během 3 měsíců po
ukončení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Roflumilast Accord nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem (5,9 %), snížení hmotnosti (3,4 %), nauzea (2,9 %),
bolest břicha (1,9 %) a bolest hlavy (1,7 %). Nežádoucí účinky se obvykle vyskytly během prvních
týdnů léčby a většinou vymizely s pokračující léčbou.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V následující tabulce jsou frekvence výskytu nežádoucích účinků uvedeny podle klasifikace
MedDRA: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky roflumilastu v klinických studiích CHOPN a ze zkušeností po
uvedení na trh

Třída orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
Endokrinní poruchy Gynekomastie
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížení hmotnosti
Snížení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy Nespavost Úzkost Sebevražedné myšlenky
a chování*
Deprese
Nervozita
Panická ataka
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Tremor
Vertigo
Závrať
Dysgeusie
Srdeční poruchy Palpitace
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Infekce dýchacích cest
(kromě pneumonie)
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Nauzea
Bolest břicha
Gastritida
Zvracení
Refluxní choroba
jícnu
Dyspepsie
Hematochezie
Zácpa
Poruchy jater a
žlučových cest
Gamaglutamyltransferáza
zvýšená

Aspartátaminotransferáza
(AST) zvýšená
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Kopřivka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spasmy a
svalová slabost
Myalgie
Bolest zad
Kreatinfosfokináza
(CPK) v krvi zvýšená
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Malátnost
Astenie
únava


Popis vybraných nežádoucích účinků
*V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy výskytu
sebevražedných myšlenek a chování včetně sebevraždy. Pacienty a ošetřující osoby je třeba poučit,
aby předepisujícímu lékaři oznámili výskyt jakýchkoliv sebevražedných myšlenek (viz též bod 4.4).

Další zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů ≥ 75 let nebo starších léčených roflumilastem byl ve studii RO-2455-404-RD pozorován
vyšší výskyt poruch spánku (zejména nespavosti) než u pacientů léčených placebem (3,9 % vs. 2,%). Pozorovaný výskyt poruch spánku byl vyšší také u pacientů mladších než 75 let léčených
roflumilastem než u pacientů léčených placebem (3,1 % vs. 2,0 %).

Tělesná hmotnost < 60 kg
U pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg léčených roflumilastem byl ve studii RO-404-RD pozorován vyšší výskyt poruch spánku (zejména nespavosti) než u pacientů léčených
placebem (6,0 % vs. 1,7 %). Výskyt poruch spánku činil u pacientů s počáteční tělesnou hmotností ≥
60 kg léčených roflumilastem 2,5 % a u pacientů léčených placebem 2,2 %.

Souběžná léčba s dlouhodobě působícími antagonisty muskarinových receptorů (LAMA)
V průběhu studie RO-2455-404-RD byl u pacientů souběžně léčených roflumilastem a dlouhodobě
působícími antagonisty muskarinových receptorů (LAMA) plus souběžně léčených inhalačními
kortikosteroidy (ICS) a dlouhodobě působícími beta2 agonisty (LABA) pozorován vyšší výskyt
snížení tělesné hmotnosti, snížené chuti k jídlu, bolesti hlavy a deprese než u pacientů léčených pouze
souběžným podáváním roflumilastu, ICS a LABA. Rozdíl ve výskytu mezi roflumilastem a placebem
byl kvantitativně větší při souběžném podávání LAMA u snížení hmotnosti (7,2 % vs. 4,2 %), snížení
chuti k jídlu (3,7 % vs. 2,0 %), bolesti hlavy (2,4 % vs. 1,1 %) a deprese (1,4 % vs. -0,3 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování


Příznaky
Ve studiích fáze I byly po jednorázových perorálních dávkách 2500 mikrogramů a jedné dávce
5000 mikrogramů (desetinásobek doporučené dávky) se zvýšenou četností pozorovány následující
symptomy: bolest hlavy, gastrointestinální poruchy, závratě, palpitace, mírné točení hlavy, lepkavé
vlhko po těle a arteriální hypotenze.

Léčba
V případě předávkování se doporučuje nasazení vhodné podpůrné péče. Jelikož roflumilast se z velké
části váže na proteiny krevní plazmy, není pravděpodobné, že by hemodialýza byla účinnou metodou
k jeho eliminaci z těla. Není známo, zda je roflumilast dialyzovatelný peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, jiná
systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX
Mechanismus účinku
Roflumilast, inhibitor PDE4, je nesteroidní protizánětlivá látka působící na systémový a plicní zánět
spojený s CHOPN. Mechanismem účinku je inhibice PDE4, což je hlavní enzym metabolizující
cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který se nachází ve strukturálních a zánětlivých buňkách
významných pro patogenezi CHOPN. Roflumilast působí na varianty řetězce PDE4A, 4B a 4D s
podobnou potencí na nanomolární úrovni. Afinitita vůči variantě řetězce PDE4C je 5x až 10x nižší.
Tento mechanismus účinku a selektivita platí i pro roflumilast N-oxid, který je hlavním aktivním
metabolitem roflumilastu.

Farmakodynamické účinky
Inhibice PDE4 vede ke zvýšení intracelulárních hladin cAMP a v experimentálních modelech,
zmírňuje poruchu funkce leukocytů, buněk vaskulárních hladkých svalů v dýchacích cestách a plicích,
endoteliálních buněk a epiteliálních buněk v dýchacích cestách a fibroblastů, souvisejících s CHOPN.
Po in vitro stimulaci lidských neutrofilů, monocytů, makrofágů či lymfocytů, roflumilast a roflumilast
N-oxid brání uvolňování zánětlivých mediátorů, např. leukotrienu B4, reaktivních druhů kyslíku,
tumor nekrotizujícího faktoru α, interferonu γ a granzymu B.

U pacientů s CHOPN roflumilast snižuje počet neutrofilů ve sputu. Roflumilast zároveň omezuje
vnikání neutrofilů a eosinofilů do dýchacích cest u zdravých dobrovolníků vystavených endotoxinům.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou konfirmačních replikovaných jednoletých studiích (M2-124 a M2-125) a dvou
doplňkových šestiměsíčních studiích (M2-127 a M2-128) bylo randomizováno a léčeno pacientů, z nichž 2374 užívalo roflumilast. Uspořádání studie bylo dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, s paralelními skupinami.

Jednoleté studie zahrnovaly pacienty s anamnézou těžké až velmi těžké CHOPN [FEV1 (usilovně
vydechnutý objem za jednu vteřinu) ≤ 50 % náležité hodnoty] spojené s chronickou bronchitidou, s
nejméně jednou dokumentovanou exacerbací v předchozím roce a se symptomy na počátku určenými
dle skóre kašle a sputa. V těchto studiích bylo povoleno použití dlouhodobě působících beta-agonistů
(LABA), které byly použity u přibližně 50 % studované populace. Krátkodobě působící

anticholinergika (SAMA) byla povolena u pacientů, kteří neužívali LABA. Záchranná medikace
(salbutamol nebo albuterol) byla povolena k použití podle potřeby. Použití inhalačních kortikosteroidů
a teofylinu bylo v těchto studiích zakázáno. Pacienti bez exacerbací v anamnéze byli vyloučeni.

V souhrnné analýze jednoletých studií M2-124 a M2-125 roflumilast 500 mikrogramů podávaný
jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání s placebem, průměrně o 48 ml (FEV1 před
podáním bronchodilatancia, primární ukazatel, p < 0,0001) a o 55 ml (FEV1 po podání
bronchodilatancia, p < 0,0001). Zlepšení funkce plic bylo zřejmé při první lékařské prohlídce po týdnech a udrželo se po dobu až jednoho roku (konec období léčby). Četnost výskytu (u 1 pacienta za
rok) středně závážných exacerbací (vyžadujících použití systémových glukokortikoidů) či závážných
exacerbací (vyžadujících hospitalizaci a/nebo vedoucích k úmrtí) po 1 roce byla 1,142 u roflumilastu
a 1,374 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 16,9 % (95 % IS: 8,2 % až 24,8 %)
(primární ukazatel, p = 0,0003). Účinky byly podobné a nezávisely na předchozí léčbě inhalačními
kortikosteroidy či základní léčbě LABA. V podskupině pacientů s výskytem četných exacerbací v
anamnéze (nejméně 2 exacerbace v posledním roce) byla četnost exacerbací 1,526 u roflumilastu a
1,941 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 21,3 % (95% IS: 7,5 % až 33,1 %).
Roflumilast signifikantně nesnížil frekvenci exacerbací ve srovnání s placebem v podskupině pacientů
se středně těžkou CHOPN. Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací při léčbě roflumilastem a
LABA ve srovnání s placebem a LABA se snížil průměrně o 21 % (p = 0,0011). U pacientů bez
souběžné léčby LABA bylo zaznamenáno příslušné snížení exacerbací průměrně o 15 % (p = 0,0387).
Počet pacientů, kteří zemřeli z jakékoli příčiny, byl stejný u pacientů léčených placebem i u pacientů
léčených roflumilastem (42 úmrtí v každé skupině; 2,7 % v každé skupině; souhrnná analýza).

Do dvou podpůrných jednoletých studií (M2-111 a M2-112) bylo zařazeno a randomizováno celkem
2690 pacientů. Na rozdíl od dvou konfirmačních studií však nebyla pro zařazení pacientů požadována
anamnéza chronické bronchitidy a exacerbací CHOPN. Inhalační kortikosteroidy byly používány u
809 (61 %) pacientů léčených roflumilastem, avšak podávání LABA a teofylinu bylo zakázáno.
Roflumilast 500 mikrogramů podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání s
placebem, průměrně o 51 ml (FEV1 před podáním bronchodilatancia, p < 0,0001) a o 53 ml (FEV1 po
podání bronchodilatancia, p < 0,0001). Četnost exacerbací (dle definice v protokolech) nebyla
roflumilastem v jednotlivých studiích signifikantně snížena (relativní snížení rizika 13,5 % ve studii
M2-111 a 6,6 % ve sdudii M2-112; p = nesignifikantní). Četnost nežádoucích příhod byla nezávislá
na souběžné léčbě inhalačními kortikosteroidy.

Do dvou šestiměsíčních podpůrných studií (M2-127 a M2-128) byli zařazeni pacienti s anamnézou
CHOPN po dobu nejméně 12 měsíců před začátkem studie. Obě studie zařadily středně vážně či
vážně nemocné pacienty s ireverzibilní obstrukcí dýchacích cest a FEV1 40 % až 70 % náležité
hodnoty. Roflumilast nebo placebo byly přidány k prováděné léčbě dlouhodobě působícím
bronchodilatanciem, zejména salmeterolem ve studii M2-127 nebo tiotropiem ve studii M2-128. V
obou šestiměsíčních studiích se hodnota FEV1 před podáním bronchodilatancia signifikantně zlepšila
o 49 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec bronchodilatačního účinku souběžné léčby
salmeterolem ve studii M2-127 a o 80 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec účinku souběžné
léčby tiotropiem ve studii M2-128.

Studie RO-2455-404-RD byla jednoletá studie u pacientů s CHOPN a s FEV1 <50 % normální
předpovědní hodnoty před podáním bronchodilatancia a s anamnézou častých exacerbací na začátku
léčby. Studie posuzovala účinnost roflumilastu na četnost exacerbací CHOPN u pacientů léčených
fixními kombinacemi LABA a inhalačních kortikosteroidů ve srovnání s placebem. Celkem bylo
randomizováno 1935 pacientů k dvojitě zaslepené medikaci a přibližně 70 % z nich užívalo v průběhu
studie také dlouhodobě působící antagonisty muskarinových receptorů (LAMA). Primárním cílovým
ukazatelem bylo snížení četnosti středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN u jednoho pacienta

za rok. Četnost těžkých exacerbací CHOPN a změny FEV1 byly hodnoceny jako klíčové sekundární
cílové ukazatele.

Tabulka 2. Shrnutí cílových ukazatelů exacerbací CHOPN ve studii RO-2455-404-RD

Kategorie
exacerbace
Model
analýzy
Četnost
(n)
roflumil
ast
(N=969)
(Četnost
(n)
placebo
N=966)
Poměr roflumilast/placebo
Dvoust
ranná
hodnot
a p
Poměr
četnosti
Změna
(%) 95% IS
Středně
těžká nebo
těžká
Poissonova
regrese
0,(380)
0,(432) 0,868 -13,2 0,753, 1,002 0,Středně
těžká
Poissonova
regrese
0,(287)
0,(333) 0,914 -8,0,775,
1,078 0,Těžká Negativní
binomická
regrese
0,(151)
0,(192) 0,757 -24,3 0,601, 0,952 0,
U pacientů léčených roflumilastem byla ve srovnání s pacienty léčenými placebem po dobu 52 týdnů
tendence ke snížení středně těžkých nebo těžkých exacerbací, která nedosáhla statistické významnosti
(tabulka 2). Předem specifikovaná analýza citlivosti pomocí modelu negativní binomické regrese
vykázala statisticky významný rozdíl -14,2 % (poměr četnosti: 0,86; 95% IS: 0,74 až 0,99).

Poměry četnosti analýzy podle protokolu pomocí Poissonovy regrese a analýzy nevýznamné citlivosti
na předčasná ukončení podle léčebného záměru pomocí Poissonovy regrese činily u první analýzy
0,81 (95% IS: 0,69 až 0,94) a u druhé 0,89 (95% IS: 0,77 až 1,02).

Snížení bylo dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti: 0,88; 95%
IS: 0,75 až 1,04) i v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti: 0,83; 95% IS: 0,62 až
1,12).

Četnost těžkých exacerbací byla v celkové skupině pacientů (poměr četnosti: 0,76; 95% IS: 0,až 0,95) ve srovnání s pacienty léčenými placebem snížena, a to s četností 0,24 u 1 pacienta za rok
v porovnání s četností 0,32 u 1 pacienta za rok ve skupině s placebem. Podobného snížení bylo
dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti: 0,77; 95% IS: 0,až 0,99) a v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti: 0,71; 95% IS: 0,42 až 1,20).

Roflumilast zlepšil funkci plic po 4 týdnech (byl podáván po dobu 52 týdnů). FEV1 po podání
bronchodilatancia se u skupiny s roflumilastem zvýšil o 52 ml (95% IS: 40, 65 ml) a u skupiny s
placebem se snížil o 4 ml (95% IS: -16, 9 ml). FEV1 po podání bronchodilatancia vykazoval klinicky
významné zlepšení ve prospěch roflumilastu - o 56 ml více než u placeba (95% IS: 38, 73 ml).

Sedmnáct (1,8 %) pacientů ve skupině s roflumilastem a 18 (1,9 %) pacientů ve skupině s placebem
zemřelo v průběhu dvojitě zaslepené léčby z jakékoli příčiny a 7 (0,7 %) pacientů v každé skupině
z důvodu exacerbace CHOPN. Podíl pacientů, kteří během období dvojitě zaslepené léčby
zaznamenali nejméně 1 nežádoucí příhodu, činil 648 (66,9 %) pacientů ve skupině s roflumilastem
a 572 (59,2 %) pacientů ve skupině s placebem. Nežádoucí účinky roflumilastu pozorované ve
studii RO-2455-404-RD byly v souladu s účinky, které jsou již zahrnuty v bodě 4.8.


Ve skupině s roflumilastem ukončilo léčbu v rámci studie z jakékoli příčiny více pacientů (27,6 %)
než ve skupině s placebem (19,8 %) (poměr četnosti: 1,40; 95% IS: 1,19 až 1,65). Hlavními důvody
pro ukončení léčby byly odvolání souhlasu s léčbou a hlášené nežádoucí příhody.

Studie titrace počáteční dávky
Snášenlivost roflumilastu byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii v
paralelních větvích (RO-2455-302-RD) u pacientů s těžkou CHOPN spojenou s chronickou
bronchitidou. Při zařazování do studie bylo vyžadováno, aby pacienti měli alespoň jednu
exacerbaci v předchozím roce a standardní udržovací léčbu CHOPN po dobu nejméně 12 týdnů.
Celkový počet 1323 pacientů byl randomizován pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů jednou
denně po dobu 12 týdnů (n = 443), pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů každý druhý den po
dobu 4 týdnů a následně pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů
(n = 439), nebo pro podávání roflumilastu 250 mikrogramů jednou denně po dobu 4 týdnů a
následně pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (n = 441).

Během celého studovaného období 12 týdnů byl podíl pacientů, kteří přerušili léčbu z jakéhokoli
příčiny statisticky významně nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast 250 mikrogramů
jednou denně po dobu 4 týdnů a následně roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů
(18,4 % ) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu týdnů (24,6 %, poměr šancí 0,66; 95% IS [0,47; 0,93], p = 0,017). Četnost přerušení léčby u pacientů,
kteří dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů, a následně 500 mikrogramů jednou
denně po dobu 8 týdnů, nebyla statisticky významně odlišná od pacientů, kteří dostávaly mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů. Podíl pacientů, kteří zaznamenali nežádoucí příhody
spojené s léčbou (Treatment Emergent Adverse Event of interest (TEAE)), definované jako průjem,
nauzea, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu, nespavost a bolest břicha (sekundární cílový parametr), byl
nominálně statisticky významně nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast 250 mikrogramů
jednou denně po dobu 4 týdnů a následně dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po
dobu 8 týdnů (45,4 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou
denně po dobu 12 týdnů (54,2 %, poměr šancí 0,63; 95% IS [0,47; 0,83] p = 0,001). Podíl pacientů,
kteří měli zkušenosti s TEAE a dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů a
následně dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů, nebyl statisticky významně
odlišný od pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů.

Pacienti, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně, měli medián inhibiční aktivity k PDE4 1,(0,35; 2,03) a pacienti, kteří dostávali dávku 250 mikrogramů jednou denně, měli medián inhibiční
aktivity k PDE4 0,6 (0,20; 1,24). Dlouhodobé podávání dávky 250 mikrogramů nemusí vyvolávat
dostatečnou inhibici PDE4 k dosažení klinické účinnosti. Dávka 250 mikrogramů jednou denně je
subterapeutická dávka a má být použita pouze jako počáteční dávka během prvních 28 dní (viz
body 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace
Evropská léková agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s roflumilastem ve všech podskupinách pediatrické populace u chronické obstrukční plicní
nemoci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Roflumilast je u člověka rozsáhle metabolizován, přičemž vzniká hlavní farmakodynamicky aktivní
metabolit, roflumilast N-oxid. Jelikož roflumilast i roflumilast N-oxid přispívají k inhibičnímu účinku
na PDE4 in vivo, farmakokinetické úvahy jsou založeny na celkovém inhibičním účinku na PDE4 (tj.
celková expozice roflumilastu a roflumilast N-oxidu).


Absorpce
Absolutní biologická dostupnost roflumilastu po podání perorální dávky 500 mikrogramů činí
přibližně 80 %. Maximální plazmatické koncentrace roflumilastu je obvykle dosaženo přibližně za
hodinu po podání (rozmezí 0,5 až 2 hodiny) nalačno. Maximální koncentrace metabolitu N-oxidu je
dosaženo asi za osm hodin (rozmezí 4 až 13 hodin). Konzumace jídla neovlivňuje celkový inhibiční
účinek na PDE4, ale prodlužuje dobu do nástupu maximální koncentrace (tmax) roflumilastu o jednu
hodinu a snižuje Cmax přibližně o 40 %. Cmax a tmax roflumilast N-oxidu však nejsou ovlivněny.

Distribuce
Vazba roflumilastu na proteiny krevní plazmy je přibližně 99 % a roflumilast N-oxidu 97 %.
Distribuční objem jedné dávky 500 mikrogramů roflumilastu činí asi 2,9 l/kg. Vzhledem k fyzikálně-
chemickým vlastnostem se roflumilast rychle distribuuje do orgánů a tkání včetně tukové tkáně u
myší, morčat a potkanů. Časná distribuční fáze s významnou penetrací do tkání je následována
významnou fází eliminace z tukové tkáně, nejpravděpodobněji v důsledku významné degradace
původní látky na roflumilast N-oxid. Tyto studie u potkanů s radioaktivně označeným roflumilastem
také naznačují nízký přestup přes hematoencefalickou bariéru. Neexistují důkazy specifické kumulace
či retence roflumilastu nebo jeho metabolitů v orgánech a tukové tkáni.

Biotransformace
Roflumilast je rozsáhle metabolizován reakcemi fáze I (cytochrom P450) a fáze II (konjugace). N-
oxid je hlavním metabolitem pozorovaným v plazmě u člověka. Plazmatická AUC metabolitu N-
oxidu je průměrně asi 10x vyšší než plazmatická AUC roflumilastu. Proto je N-oxid považován za
hlavního účastníka celkového inhibičního účinku na PDE4 in vivo.

In vitro studie a klinické studie interakcí nasvědčují tomu, že metabolizace roflumilastu na jeho
metabolit N-oxid je zprostředkována CYP1A2 a 3A4. Na základě dalších in vitro výsledků získaných
na lidských jaterních mikrozomech neinhibují terapeutické plazmatické koncentrace roflumilastu a
roflumilast N-oxid CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 či 4A9/11. Proto existuje
jen nízká pravděpodobnost relevantních interakcí s látkami metabolizovanými těmito enzymy
cytochromu P450. Kromě toho in vitro studie neprokázaly indukci CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 nebo
3A4/5 a pouze slabou indukci CYP2B6 roflumilastem.

Eliminace
Plazmatická clearance po krátkodobé intravenózní infúzi roflumilastu je asi 9,6 l/hod. Po perorální
dávce je střední plazmatický efektivní poločas roflumilastu přibližně 17 hodin a jeho metabolitu N-
oxidu přibližně 30 hodin. Rovnovážné plazmatické koncentrace roflumilastu jsou dosaženy přibližně
za 4 dny a jeho metabolitu N-oxidu přibližně za 6 dnů po dávkování jednou denně. Po intravenózním
či perorálním podání radioaktivně značeného roflumilastu bylo asi 20 % radioaktivity zjištěno ve
stolici a 70 % v moči ve formě neaktivních metabolitů.

Linearita/Nelinearita
Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu je úměrná dávce v rozmezí dávek 250 až
1000 mikrogramů.

Zvláštní populace
U starších osob, žen a osob jiné než bílé barvy pleti byl celkový inhibiční účinek na PDE4 zvýšen.
Celkový inhibiční účinek na PDE4 byl mírně snížen u kuřáků. Žádné z těchto změn nebyly
považovány za klinicky významné. U těchto pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky.
Kombinace faktorů, např. nekuřačka černé pleti, může vést ke zvýšení expozice a trvalé
nesnášenlivosti. V takovém případě je třeba léčbu roflumilastem přehodnotit (viz bod 4.4).

Ve studii RO-2455-404-RD bylo zjištěno, že ve srovnání s celkovou populací je celkový inhibiční
účinek na PDE4 stanovený z volných frakcí ex vivo o 15 % vyšší u pacientů ≥ 75 let a o 11 % vyšší
u pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Celkový inhibiční účinek na PDE4 se snížil o 9 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 10-30 ml/min). Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika roflumilastu v dávce 250 mikrogramů jednou denně byla hodnocena u 16 pacientů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater stupně A a B dle Child-Pugh klasifikace. U těchto
pacientů se celkový inhibiční účinek na PDE4 snížil asi o 20 % u stupně A dle Child-Pugh
klasifikace a asi o 90 % u stupně B dle Child-Pugh klasifikace. Simulace nasvědčují úměrnosti dávky
250 a 500 mikrogramů roflumilastu u pacientů s lehkou a středně těžkou porzuchou funkce jater. U
pacientů s poškozením stupně A dle Child-Pugh klasifikace je nutná opatrnost (viz bod 4.2). Pacienti
se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater stupně B či C dle Child-Pugh klasifikace nesmí
roflumilast užívat (viz bod 4.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují důkazy imunotoxického potenciálu, senzibilizace kůže či fototoxického potenciálu.

Ve spojitosti s toxickým účinkem na nadvarlata u potkanů bylo pozorováno mírné snížení fertility
u samců. U jiných hlodavců či jiných zvířecích druhů včetně opic nebyla pozorována toxicita pro
varlata či změny ve vlastnostech spermatu, a to ani po vysokých dávkách.

V jedné ze dvou studií embryonálního vývoje u potkanů byl po podání dávky toxické pro matku
pozorován vyšší výskyt neúplné osifikace lebky. V jedné ze tří studií fertility a embryonálního vývoje
u potkanů byly pozorovány ztráty plodu po implantaci vajíčka. Tyto poimplantační ztráty nebyly
pozorovány u králíků. U myší bylo zaznamenáno prodloužení gestace.

Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

Většina příslušných zjištění ve farmakologických studiích bezpečnosti a toxikologických studiích
se projevila po vyšších dávkách a expozici, než jaké jsou zamýšleny pro klinické použití. Tato
zjištění sestávala zejména z gastrointestinálních nálezů (tj. zvracení, zvýšení žaludeční sekrece,
žaludeční eroze, zánět střeva) a srdečních nálezů (tj. fokální hemoragie, depozita hemosiderinu a
infiltrace lymfohistiocytárních buněk do pravé síně u psů, snížení krevního tlaku a zrychlení
srdečního tepu u potkanů, morčat a psů).

Toxické účinky na nosní sliznici u hlodavců byly pozorovány ve studiích toxicity po opakovaném
podávání a studiích kancerogenity. Tyto účinky jsou zřejmě vyvolány ADCP
(4-amino-3,5-dichloro-pyridin) N-oxidem tvořeným speciálně v čichové sliznici hlodavců se
specifickou vazebnou afinitou u těchto druhů (tj. myš, potkan a křeček).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E172)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC Al blistry v balení po 30 nebo 90 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
Ul. Tasmowa 02-677 Varšava
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/508/18-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 12.