Pyrukynd

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, ATC kód: B06AX
Mechanismus účinku

Mitapivát je aktivátor pyruvátkinázy a působí přímou vazbou na tetramer pyruvátkinázy.
U pyruvátkinázy deficitu PK k její mutaci, což vede ke snížení hladiny adenosintrifosfátu ATPRBC zvýšením aktivity PKR.

Farmakodynamické účinky

U zdravých dobrovolníků byl po podávání dávek mitapivátu až do ustáleného stavu pozorován pokles
koncentrace 2,3-bisfosfoglycerátu a zvýšení koncentrace ATP. Změny těchto farmakodynamických
markerů se nepovažují za významné pro hodnocení aktivity u jedinců s deficitem PK, u kterých se má
spoléhat pouze na klinické parametry.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Pyrukynd byla hodnocena ve 2 mezinárodních klinických studiích fáze u pacientů s deficitem PK: ACTIVATE a ACTIVATE-T.

Pacienti s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávána transfuze Účinnost přípravku Pyrukynd byla zkoumána v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované klinické studii nebyla pravidelně podávána transfuze, což je definováno tak, že po dobu 52 týdnů před léčbou neměli
více než 4 transfuze a po dobu 3 měsíců před léčbou neměli žádnou transfuzi. Do studie byli zařazeni
pacienti, u nichž byla prokázána přítomnost alespoň 2 mutovaných alel v genu PKLR, z nichž alespoň
byla missense mutace, a u nichž byla koncentrace Hb nižší nebo rovna 100 g/l. Pacienti
homozygotní pro mutaci R479H nebo se 2 non-missense mutacemi mutaceoproti výchozí hodnotě Hb ≥ 1,5 g/dl při > 50 % hodnoceníRandomizace byla stratifikována podle průměrné koncentrace Hb při screeningu a kategorie mutace genu PKLR dávky se dvěma postupnými kroky pro zvýšení dávky až na 50 mg dvakrát denně pacienti pokračovali
užíváním fixní dávky přípravku Pyrukynd po dobu 12 týdnů.

Z 80 pacientů s deficitem PK bylo 40 pacientů randomizováno k léčbě přípravkem Pyrukynd. Třicet
pět ze 40 dávky optimalizovanou dávku 50 mg dvakrát denně. Medián trvání léčby přípravkem Pyrukynd byl
24,1 týdne Pyrukynd po dobu > 24 týdnů. Z 80 randomizovaných pacientů byl medián věku 32,5 roku
bělošské rasy, 10 % asijské rasy, 1,3 % původních obyvatel Havaje/jiných tichomořských ostrovů
a 1,3 % jiné rasy.

Výchozí charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů s deficitem PK, kterým nebyla
pravidelně podávána transfuze
VýchozíN=Hemoglobin Medián
85,Genotyp PKLR, n Missense/missense
Missense/non
55 25 Retikulocyty Medián
0,Nekonjugovaný bilirubinMedián
74,LDH Medián
223,Haptoglobin Medián
0,FeritinMedián
479,Kategorie femorálního T-skóre podle DXA, n ≤ -2,> -2,5 - < -1,≥ -1,Chybějící

36 38 Splenektomie v anamnéze, n Cholecystektomie v anamnéze, n Výchozí charakteristiky onemocnění1 Celkem
N=Předchozí chelatační terapie, n DXA: dvouenergiová rentgenová absorpciometrie laktátdehydrogenáza.
n je počet pacientů s úplnými údaji.

Primární cílový parametr odpovědi Hb byl definován jako zvýšení koncentrace Hb o ≥ 15 g/l oproti
výchozí hodnotě, které se udrželo po dobu 2 nebo více plánovaných hodnocení během období podávání fixní dávky bez transfuzí. Výsledky hodnocení účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně
podávána transfuze

Přípravek
PyrukyndN = 40  
PlaceboN = 40 RozdílPrimární cílový
parametrUpravený rozdílpⴀ
hodnota 
Odpověď Hb 16 parametryPrůměr získaný
metodou
nejmenších
čtverců
95% CI
Průměr získaný
metodou
nejmenších čtverců
95% CI
Rozdíl průměrů
získaných
metodou
nejmenších
čtverců
p-
hodnota
Hemoglobin bilirubin -21,5,z 1-0,0,Všechny p-hodnoty jsou oboustranné.
Rozdíl upravený pro stratifikační faktory randomizace.
Sekundárními cílovými parametry jsou průměrné změny hladin Hb, nekonjugovaného bilirubinu, retikulocytů,
LDH a haptoglobinu oproti výchozí hodnotě v 16., 20. a 24. týdnu.

Během studie byly 2 v rameni s placebem podány transfuze.

Patnáct ze 16 pacientů s odpovědí Hb ve studii ACTIVATE pokračovalo v dlouhodobé rozšiřující studii
a bylo možné je hodnotit z hlediska udržení odpovědi. Třináct pacientů si udrželo zvýšení koncentrace
Hb oproti výchozí hodnotě nad hranicí odpovědi ≥ 15 g/l při posledním dostupném hodnocení Hb,
aniž by potřebovali transfuzi. Medián trvání odpovědi u 16 pacientů s odpovědí Hb byl 6,9 měsíce

Pacienti s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze Účinnost přípravku Pyrukynd byla zkoumána v mezinárodní, jednoramenné klinické studii
Pacienti, kterým byla pravidelně podávána transfuze, byli definováni jako pacienti, kteří měli
minimálně 6 transfuzí a v anamnéze měli transfuze v průměru ne častěji než jednou za 3 týdny během
52týdenního období před poskytnutím informovaného souhlasu. Množství jednotek RBC obdržených
během 52týdenního období před poskytnutím informovaného souhlasu nebylo nijak omezeno.
Zařazeni byli pacienti, u nichž byla prokázána přítomnost alespoň 2 mutovaných alel v genu PKLR, z
nichž alespoň 1 byla missense mutace. Pacienti, kteří byli homozygotní nosiči mutace R479H nebo
non-missense mutací vyloučeni, protože tito pacienti nedosáhli odpovědi Hb při > 50 % hodnocenípostupnými kroky pro zvýšení dávky až na 50 mg dvakrát denně pacienti pokračovali užíváním fixní
dávky přípravku Pyrukynd po dobu 24 týdnů.

Medián trvání léčby u 27 pacientů léčených přípravkem Pyrukynd byl 40,3 týdne až 46,3 týdneDvacet pět ze 27 dávky optimalizovanou dávku 50 mg dvakrát denně. Medián věku byl 36 let a 25,9 % tvořili muži; rasu uvedlo 85,2 %pacientů, z nichž bylo 74,1 % bělošské rasy a 11,1 % asijské
rasy. Výchozí charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů s deficitem PK, kterým byla
pravidelně podávána transfuze
VýchozíN = Hemoglobin Medián
91,Genotyp PKLR, n Missense/missense
Missense/non
20 FeritinMedián
748,Zatížení transfuzí
Počet transfuzních epizod standardizovaných na 24 týdnů, n
Medián

4, 
Počet transfuzních jednotek RBC standardizovaných na
24 týdnů, n
Medián

6,Kategorie femorálního T-skóre podle DXA, n ≤ -2,> -2,5 - < -1.≥ -1,Chybějící

15 10 Splenektomie v anamnéze, n Cholecystektomie v anamnéze, n Předchozí chelatační terapie, n DXA: dvouenergiová rentgenová absorpciometrie n je počet pacientů s úplnými údaji.

Primární cílový parametr snížení počtu transfuzi byl definován jako ≥ 33 % snížení počtu transfuzních
jednotek RBC podaných během období s fixní dávkou ve srovnání se zatížením transfuzemi
v anamnéze standardizovaným na 24 týdnů.

Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze,
jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně
podávána transfuze
Cílový parametr Přípravek Pyrukynd 
N95%10 Procentuální snížení podávaných jednotek RBC oproti
výchozímu stavu≥ 33 to < 50 %, n ≥10 Pacienti bez transfuze, n 95% CI
CI: interval spolehlivosti Vypočítáno jako celkový počet transfuzních jednotek RBC podaných během 52 týdnů před poskytnutím
informovaného souhlasu standardizovaných na 24 týdnů.
Jeden pacient s ≥ 50% snížením počtu jednotek RBC oproti výchozímu stavu byl v analýze primárního
cílového parametru v období fixní dávky.

Všech 6 i v dlouhodobé rozšiřující studii. Medián trvání odpovědi u 6 pacientů byl 17,0 měsíců až 21,8+ měsíce
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Pyrukynd u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu deficitu PK

Starší pacienti

Klinické studie s přípravkem Pyrukynd nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více,
aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší pacienti.