Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Navirel 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Vinorelbinum (jako tartrát) 10 mg/ml
Jedna 1ml injekční lahvička obsahuje celkem vinorelbinum 10 mg (jako vinorelbini bitartras).
Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje celkem vinorelbinum 50 mg (jako vinorelbini bitartras).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.
Jednorázové podání.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
• Jako samostatná látka u pacientů s metastatickým karcinomem prsu (stádium 4), kde léčba
chemoterapií obsahující antracyklin a taxan selhala nebo není vhodná.
• Nemalobuněčný karcinom plic (stádium 3 nebo 4).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
• Vinorelbin se obvykle podává v dávce 25–30 mg/m² povrchu těla jednou týdně.
Při kombinaci s dalšími cytostatiky je nutné převzít přesnou dávku dle léčebného protokolu.
Vinorelbin může být podáván jako
• pomalý bolus (6–10 minut) po rozředění ve 20–50 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) pro injekce nebo v 5 % roztoku glukózy pro injekce, nebo
• jako krátká infuze (20–30 minut) po rozředění ve 125 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) pro injekce nebo v 5% roztoku glukózy pro injekce.
Po podání musí být vždy žíla propláchnuta infuzí minimálně 250 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) (viz bod 6.6).
Maximální tolerovaná dávka na jedno podání: 35,4 mg/m² tělesného povrchu.
Maximální celková dávka na jedno podání: 60 mg.
Modifikace dávky
Metabolismus a clearance vinorelbinu probíhají převážně v játrech: pouze 18,5 % je vylučováno v
nezměněné formě močí. Není k dispozici žádná prospektivní studie srovnávající změněný metabolismus
léčivé látky s jejími farmakodynamickými účinky pro stanovení doporučení ke snížení dávky u pacientů s
poruchou funkce jater nebo ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není farmakokinetika vinorelbinu
ovlivněna.
Nicméně u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je jako preventivní opatření doporučeno snížení dávky
na 20 mg/m² a pečlivé sledování hematologických parametrů (viz bod 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k minimálnímu vylučování ledvinami není z farmakokinetického hlediska pro snížení dávky
vinorelbinu u pacientů s poruchou funkce ledvin žádný důvod.
Starší pacienti
Klinické zkušenosti nenaznačují výrazné rozdíly u starších pacientů s ohledem na odpověď na léčbu,
ačkoli větší citlivost u některých z těchto pacientů nelze vyloučit. Věk farmakokinetiku vinorelbinu
neovlivňuje (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena a podávání se proto nedoporučuje.
Způsob podání
Určeno pouze k intravenóznímu podání po vhodném naředění.
Intratekální podání vinorelbinu může být smrtelné!
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné vinka•alkaloidy nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
• Počet neutrofilů < 1500/mm³ nebo současná či nedávná závažná infekce (během posledních týdnů)
• Počet trombocytů nižší než 100 000/mm³
• Těžká porucha funkce jater nesouvisející s nádorovým procesem
• V kombinaci s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5)
• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní upozornění
• Vinorelbin se má podávat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s chemoterapií.
• Vinorelbin musí být podáván pouze intravenózně. Intratekální podání je kontraindikováno. Po
podání musí být vždy žíla propláchnuta infuzí roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
• Vinorelbin se musí podávat přesně provedenou intravenózní infuzí: Je velmi důležité zajistit,
aby byla kanyla před začátkem infúze vinorelbinu přesně umístěna do žíly. Pokud vinorelbin v
průběhu intravenózního podání uniká mimo žílu, může způsobit značné místní podráždění. V
tomto případě musí být infuze okamžitě přerušena, žíla důkladně propláchnuta roztokem
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a zbytek dávky podán do jiné žíly. V případě extravazace
dále zveřejněná data podporují použití léčby hyaluronidázou a suchým teplem. V raných
stádiích nekrózy nebo kompartment syndromu, perzistující nebo progredující bolesti nebo při
selhání konzervativní léčby se doporučuje konzultace s plastickým chirurgem.
• Léčba má být prováděna s pečlivým monitorováním hematologických parametrů (stanovení
hladiny hemoglobinu a počtu leukocytů, granulocytů a trombocytů před každou novou injekcí).
Hlavním nežádoucím účinkem limitujícím velikost dávky je neutropenie. Účinek není
kumulativní. Jeho vrcholu je dosaženo během 7–14 dní po podání léčivého přípravku a je rychle
reverzibilní během 5–7 dní. Jestliže je počet neutrofilů < 1500/mm³ a/nebo počet trombocytů
pod 100 000/mm³, musí se léčba odložit do zotavení a pacient se musí sledovat. Odložení
podávání léčivého přípravku o 1 týden se očekává u přibližně 35 % případů léčby.
• Pokud pacienti vykazují příznaky naznačující infekci, je nutné ihned provést vyšetření.
• U japonské populace byla častěji hlášena intersticiální plicní choroba. U této specifické
populace musí být dbáno zvláštní pozornosti.
Zvláštní opatření pro použití
• V případě významné poruchy funkce jater musí být dávka snížena: je doporučena obezřetnost a
je nutné pečlivé monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.2 a 5.2).
• Při poruše funkce ledvin není vzhledem k nízké úrovni renální exkrece nutná úprava dávky (viz
bod 4.2 a 5.2).
• Vinorelbin se nemá podávat současně s radioterapií, pokud terapeutické pole zahrnuje oblast
jater.
• Při podávání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 je nutno postupovat opatrně z důvodu
rizika ovlivnění koncentrace vinorelbinu (viz bod 4.5).
• Používání tohoto přípravku v kombinaci s itrakonazolem (jako se všemi vinka•alkaloidy) nebo
fenytoinem (jako se všemi cytostatiky) se zpravidla nedoporučuje (viz bod 4.5).
• Tento přípravek je výslovně kontraindikován s vakcínou proti žluté zimnici a jeho souběžné
použití s jinými živými oslabenými vakcínami se nedoporučuje (viz bod 4.5).
• Aby se zamezilo riziku bronchospasmu, především při kombinované léčbě s mitomycinem C, je
třeba zvážit vhodné preventivní opatření. Ambulantní pacienty je nutné poučit, aby v případě
dušnosti kontaktovali lékaře.
• Zvláštní opatrnost se doporučuje u pacientů s ischemickou chorobu srdeční v anamnéze (viz
bod 4.8).
• Je nutné zamezit jakémukoli kontaktu s očima: existuje zde riziko závažného podráždění a
dokonce ulcerace rohovky, pokud se léčivý přípravek do oka vystříkne pod tlakem. V případě
jakéhokoli kontaktu oko neprodleně důkladně vypláchněte dostatečným množstvím roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce častá pro všechny cytotoxické léčivé přípravky
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s nádory se u nich často používá antikoagulační
léčba. Pokud jsou pacientům podávána antikoagulancia, musí být vzhledem k vysoké variabilitě
koagulace mezi jednotlivci v průběhu onemocnění a možností interakce mezi perorálními
antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií zvýšena frekvence sledování INR (mezinárodní
normalizovaný poměr – International Normalised Ratio).
Nedoporučované souběžné použití
Vzhledem k riziku vzniku systémového, potenciálně smrtelného onemocnění se současné podávání
živých oslabených vakcín a tohoto přípravku obecně nedoporučuje. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s
imunitou již oslabenou jejich základním onemocněním. Doporučuje se používání inaktivované
vakcíny, pokud existuje (poliomyelitida) (viz bod 4.4).
Kontraindikované souběžné použití
Souběžné užívání vakcíny proti žluté zimnici je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fenytoin: Existuje zde riziko exacerbace křečí v důsledku snížení gastrointestinální absorpce
fenytoinu způsobeného cytotoxickým léčivým přípravkem nebo riziko zvýšení toxicity nebo snížení
účinnosti cytotoxického léčivého přípravku vzhledem ke zvýšenému metabolismu fenytoinu v játrech.
Souběžné použití, které je třeba zohlednit
Cyklosporin, takrolimus: Je potřeba vzít v úvahu možnou nadměrnou imunosupresi s rizikem
lymfoproliferace.
Interakce specifické pro vinka-alkaloidy
Nedoporučované souběžné použití
Souběžné podávání itrakonazolu se nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšení neurotoxicky způsobené
snížením metabolismu v játrech.
Souběžné použití, které je třeba zohlednit
Souběžné používání vinko-alkaloidů a mitomycinu C zvyšuje riziko bronchospazmatu a dyspnoe. Ve
vzácných případech, zejména v kombinaci s mitomycinem, byly zaznamenány případy intersticiální
pneumonitidy.
Vinorelbin je substrátem pro P-glykoprotein a souběžná léčba s jinými léčivými přípravky, které
inhibují (například verapamil, cyklosporin, chinidin) nebo indukují tento transportní protein, může mít
vliv na koncentraci vinorelbinu.
Interakce specifické pro vinorelbin
Kombinace vinorelbinu s jinými léčivými přípravky se známou toxicitou pro kostní dřeň
pravděpodobně zhorší myelosupresivní nežádoucí účinky.
Vzhledem k tomu, že CYP3A4 je hlavně zapojený do metabolismu vinorelbinu, může kombinace se
silnými inhibitory tohoto izoenzymu (např. itrakonazol, ketokonazol, klarithromycin, erythromycin a
ritonavir) zvýšit koncentrace vinorelbinu v krvi a kombinace se silnými induktory tohoto izoenzymu
(např. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin a třezalka tečkovaná) může snížit koncentrace
vinorelbinu v krvi.
Kombinace vinorelbinu s cisplatinou (velmi běžná kombinace) farmakokinetické parametry
neovlivňuje. U kombinace vinorelbinu a cisplatiny byl však zaznamenán vyšší výskyt
granulocytopenie, než u léčby samotným vinorelbinem.
V jedné klinické studii fáze I byl při spojení intravenózního podávání vinorelbinu a lapatinibu zjištěn
zvýšený výskyt neutropenie stupně 3/4. V této studii byla při 3týdenním režimu doporučená dávka
intravenózně podaného vinorelbinu v den 1 a den 8 22,5 mg/m² při kombinaci s denní dávkou lapanitibu
1000 mg. Tento typ kombinace musí být podáván s opatrností.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání vinorelbinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Výsledky studií na zvířatech a
farmakologické účinky vinorelbinu naznačují, že tento léčivý přípravek podávaný během těhotenství
by mohl způsobit vrozené vady.
Navirel je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy nesmí během léčby vinorelbinem
otěhotnět.
V případě životně důležité indikace léčby u těhotné pacientky je nutno provést lékařskou konzultaci
ohledně rizika škodlivých účinků pro dítě.
Pokud dojde k otěhotnění během léčby, má se také zvážit poskytnutí genetického poradenství.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a až tři měsíce po ukončení
terapie a musí informovat svého lékaře, pokud otěhotní.
Kojení
Není známo, zda se vinorelbin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování vinorelbinu do
mateřského mléka nebylo ve studiích na zvířatech hodnoceno. Riziko pro novorozence/kojence nelze
vyloučit. Podávání přípravku Navirel je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení musí být
před zahájením léčby vinorelbinem přerušeno (viz bod 4.3).
Fertilita
Muži, kteří podstoupí léčbu vinorelbinem, by v průběhu léčby a během šesti měsíců po jejím ukončení
neměli zplodit dítě. Vzhledem k riziku nevratné neplodnosti v důsledku léčby vinorelbinem se před
léčbou mají poradit o možnosti uchování spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale na základě
farmakodynamického profilu přípravek Navirel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje. Je však třeba opatrnosti u pacientů léčených vinorelbinem při zohlednění
některých nežádoucích reakcí léčivého přípravku.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené nežádoucí lékové reakce jsou útlum kostní dřeně s neutropenií, anémií,
neurologické poruchy a gastrointestinální toxicita s nauzeou, zvracením, stomatitidou a zácpou,
přechodné zvýšení jaterních testů, alopecie a lokální flebitida.
Při kombinaci chemoterapie vinorelbinem s jinými protinádorovými léčivými přípravky je třeba zvážit, že
uvedené nežádoucí účinky se mohou objevit častěji a mohou být závažnější, než nežádoucí účinky
pozorované během a po monoterapii. Navíc je třeba zvážit další specifické nežádoucí účinky jiných
léčivých přípravků.
Tabulka nežádoucích reakcí
Nežádoucí účinky hlášené ve více případech, jsou uvedeny dále dle třídy orgánových systémů a
četnosti. Četnosti jsou definovány takto:
Velmi časté (≥ 1/10);
Časté (≥ 1/100 až < 1/10);
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);
Velmi vzácné (< 1/10 000).
Další nežádoucí reakce na základě zkušeností po uvedení na trh byly přidány dle klasifikace MedDRA
s frekvencí: není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Podrobné informace o nežádoucích reakcích: Reakce byly popsány pomocí klasifikace dle WHO
(stupeň 1 = G1; stupeň 2 = G2; stupeň 3 = G3; stupeň 4 = G4; stupeň 1-4 = G1-4); stupeň 1-2 = G1-2;
stupeň 3-4 = G3-4).
Infekce a infestace Časté
Bakteriální infekce, virové nebo mykotické infekce v
různých místech (respirační, močové, GI trakt), mírné až
středně těžké a obvykle reverzibilní s odpovídající
léčbou.
Méně časté
Těžká sepse se selháním dalších orgánů, septikémie.
Velmi vzácné
Komplikovaná septikémie, fatální septikémie.
Není známo
Neutropenická sepse (s potenciálně fatální u 1,2 %
případů).
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
Útlum kostní dřeně způsobující hlavně neutropenii (G3:
24,3 % a G4: 27,8 % v monoterapii) reverzibilní během
až 7 dnů a bez kumulace v čase, anémie (G3-4: 7,4 %
v monoterapii).
Časté
Trombocytopenie (G3-4: 2,5 %) se může objevit, ale je
vzácně závažná.
Není známo
Febrilní neutropenie, pancytopenie.
Poruchy imunitního systému Časté
Alergické reakce (kožní reakce, respirační reakce).
Není známo
Systémové alergické reakce (anafylaktická reakce nebo
šok, anafylaktoidní reakce, angioedém).
Endokrinní poruchy Není známo
Nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu
(SIADH).
Poruchy metabolismu a výživy Vzácné
Závažná hyponatremie.
Není známo
Anorexie
Poruchy nervového systému Velmi časté
Neurologické poruchy (G3: 2,6 %; G4: 0,1 %)
zahrnující ztrátu šlachově-okosticových reflexů. Slabost
dolních končetin byla hlášena po delší chemoterapii.
Méně časté
Těžké parestezie se senzorickými a motorickými
příznaky.
Tyto účinky jsou obecně reverzibilní.
Velmi vzácné
Syndrom Guillain-Barre.
Srdeční poruchy Vzácné
Ischemická choroba srdeční jako je angina pectoris,
přechodné změny elektrokardiogramu, infarkt
myokardu, někdy fatální.
Velmi vzácné
Tachykardie, palpitace a poruchy srdečního rytmu.
Cévní poruchy Méně časté
Hypotenze, hypertenze, zrudnutí a chladné končetiny.
Vzácné
Těžká hypotenze, kolaps.
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté
Dušnost a bronchospasmus se mohou objevit v
souvislosti s léčbou vinorelbinem, podobně jako u
jiných vinka-alkaloidů.
Vzácné
Byla hlášena intersticiální plicní nemoc, někdy fatální.
Velmi vzácné
Dechová nedostatečnost.
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Hlavní příznak je zácpa (G 3-4: 2,7 %), která vzácně
progreduje do paralytického ileu při podávání
vinorelbinu jako samostatného léčivého přípravku
(G3-4: 4,1 %) a v kombinaci s vinorelbinem a jinými
chemoterapeutickými léčivými přípravky. Nauzea a
zvracení (G1-2: 30,4 %, G3-4: 2,2 % v monoterapii;
antiemetická terapie může snižovat jejich výskyt),
stomatitida (G1-4: 15 % v monoterapii), esofagitida.
Časté
Průjem (obvykle mírný až středně těžký).
Vzácné
Paralytický ileus. Léčba se může obnovit po obnovení
normální motility střev. Pankrestitis.
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
Bylo hlášeno přechodné zvýšení jaterních testů (G1-2)
bez klinických příznaků (zvýšení celkového bilirubinu,
zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení aspartát
aminotransferázy v 27,6 %, zvýšení alanin
aminotransferázy v 29,3 %).
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
Alopecie, obvykle mírného charakteru (G3-4: 4,1 % v
monoterapii).
Vzácné
Generalizované kožní reakce.
Není známo:
Syndrom palmoplantární erytrodysestézie.
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté
Myalgie, artralgie, bolest čelisti.
Poruchy ledvin a močových cest Časté
Zvýšení kreatininu.
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Astenie, únava, horečka, bolest v různých místech
zahrnujících bolesti na hrudi a bolesti v místě nádorů.
Reakce v místě injekce mohou zahrnovat erytém, pálivou
bolest, změnu barvy žíly a místní flebitis (G3-4: 3,7 % s
vinorelbinem jako samostatným chemoterapeutickým
přípravkem).
Vzácné
Nekróza v místě injekce (správné umístění intravenózní
jehly nebo katétru a bolusová injekce následovaná
libovolným proplachem žíly mohou tyto účinky omezit).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
U člověka byly hlášeny příhody akutního předávkování: Tyto případy mohou vyústit v hypoplazii
kostní dřeně a jsou někdy spojeny s infekcí, horečkou a paralytickým ileem. Podpůrná léčba zahrnující
krevní transfúze, růstové faktory nebo širokospektrá antibiotika se obvykle řídí rozhodnutím lékaře.
Neexistuje žádné specifické antidotum.
Vzhledem k tomu, že neexistuje specifické antidotum pro intravenózní předávkování vinorelbinem, je
v případě předávkování nutná symptomatická léčba, např.
• Průběžná kontrola základních životních funkcí a pečlivé monitorování pacienta.
• Denní kontroly krevního obrazu pro sledování potřeby krevní transfúze, růstových faktorů, a pro
detekci potřeby intenzívní péče a pro minimalizaci rizika infekcí.
• Opatření k zabránění vzniku nebo k léčbě paralytického ileu.
• Kontrola krevního oběhu a funkce jater.
• V případě komplikací v důsledku infekcí mohou být nutná širokospektrá antibiotika. Při
paralytickém ileu může být nutná dekomprese pomocí sondy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: protinádorové a imunomodulační přípravky, vinka-alkaloidy
ATC kód: L 01 CA
Vinorelbin je antineoplasticky působící léčivá látka ze skupiny vinka-alkaloidů, ale na rozdíl od všech
ostatních vinka-alkaloidů podlehla katarantinová část vinorelbinu strukturální modifikaci. To na
molekulární úrovni ovlivňuje dynamickou rovnováhu tubulinu v mikrotubulárním systému buňky.
Mechanismus účinku
Vinorelbin inhibuje polymerizaci tubulinu a váže se přednostně na mitotické mikrotubuly a ovlivňuje
pouze mikrotubuly axonů ve vysokých koncentracích. Spiralizaci tubulinu indukuje v menším rozsahu
než s vinkristinem. Vinorelbin blokuje mitózu ve fázi G2-M, a způsobuje tak buněčnou smrt v interfázi
nebo v následující mitóze.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost vinorelbinu u dětí dosud nebyla stanovena. Klinické údaje ze dvou
jednoramenných studií fáze II používajících intravenózně podávaný vinorelbin u 33 a 46 pediatrických
pacientů s recidivujícími solidními nádory včetně rabdomyosarkomu, jiných sarkomů měkkých tkání,
Ewingova sarkomu, liposarkomu, synoviálního sarkomu, fibrosarkomu, karcinomu centrálního
nervového systému, osteosarkomu a neuroblastomu při dávkách 30 až 33,75 mg/m² v D1 a D8 každé týdny nebo jednou týdně po dobu 6 týdnů každých 8 týdnů neprokázaly žádnou významnou klinickou
aktivitu. Profil toxicity byl obdobný tomu, který byl hlášený u dospělých pacientů. (viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce
Léčivá látka je široce distribuovaná v těle s distribučním objemem v rozmezí 25,4 – 40,1 l/kg. Ve
studii, jejíž součástí byla chirurgická biopsie, bylo zaznamenáno významné pronikání vinorelbinu do
plicní tkáně; poměr koncentrace látky ve tkáni/plazmě přesahoval hodnotu 300. Vinorelbin se mírně váže
na plazmatické proteiny (13,5 %), ale silně na trombocyty (78 %). Pro intravenózně podávaný vinorelbin
až do dávky 45 mg/m² byla prokázána lineární farmakokinetika.
Biotransformace
Vinorelbin je primárně metabolizován CYP3A4 subjednotkou cytochromu P450. Byly identifikovány
všechny metabolity a kromě 4-O-deacetylvinorelbinu, který je hlavním metabolitem v krvi, nejsou žádné
z těchto identifikovaných metabolitů aktivní.
Eliminace
Po intravenózní bolusové injekci nebo infuzi u pacientů je plazmatická koncentrace vinorelbinu
charakterizována tříexponenciální eliminační křivkou. Terminální eliminační fáze odráží dlouhý
biologický poločas, který je větší než 40 hodin. Celková clearance vinorelbinu je vysoká (0,1,26 l/h/kg).
Renální eliminace je nízká (< 20 % dávky). U člověka byly nalezeny nízké koncentrace
deacetylvinorelbinu, vinorelbin je však převážně nalezen v moči v nezměněné formě. Eliminace léčivé
látky probíhá hlavně biliární cestou, jak pro metabolity, tak především pro nezměněný vinorelbin.
Účinek dysfunkce ledvin na distribuci vinorelbinu nebyl studován, nicméně snížení dávky není na základě
sníženého vylučování ledvinami u selhání ledvin indikováno. U pacientů s jaterními metastázami došlo ke
změnám v průměrné clearance vinorelbinu pouze při postižení jater nad 75 %. U šesti pacientů s
nádorovým onemocněním a se středně těžkou dysfunkcí jater (bilirubin ≤ 2 x horní hranice normy [HHN]
a aminotransferázy ≤ 5 x HHN) léčených dávkou až 25 mg/m² a u osmi pacientů s nádorovým
onemocněním a se závažnou dysfunkcí jater (bilirubin > 2 x HHN a/nebo aminotransferázy > 5 x HHN)
léčených dávkou až 20 mg/m² korespondovala průměrná celková clearance ve dvou dílčích skupinách s
hodnotou u pacientů s normální jaterní funkcí. Tyto údaje však nemusí platit pro pacienty se sníženou
kapacitou eliminovat léčivou látku prostřednictvím jater, a proto je u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater doporučována opatrnost a je nutné pečlivé sledování hematologických parametrů (viz bod 4.2 a 4.4).
Starší pacienti
Studie vinorelbinu u starších pacientů (≥ 70 let) s nemalobuněčným karcinomem plic, provedená
inovátorem, prokázala, že farmakokinetika vinorelbinu není ovlivněna věkem. Nicméně vzhledem
k tomu, že starší pacienti jsou slabí, je nutno při zvyšování dávky vinorelbinu postupovat opatrně (viz
bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Limitující toxicitou u zvířat je útlum kostní dřeně. Ve studiích na zvířatech indukoval vinorelbin
aneuploidii a polyploidii.
Předpokládá se, že vinorelbin může mít také genotoxické účinky u člověka (indukce aneuploidie a
polyploidie).
Výsledky studií sledujících karcinogenní potenciál u myší a laboratorních potkanů byly negativní, byly
však hodnoceny pouze nízké dávky.
V reprodukčních studiích byly u zvířat pozorovány účinky při subterapeutických dávkách. Byly
pozorovány embryotoxické a fetotoxické účinky, jako je retardace intrauterinního vývoje a zpoždění
osifikace. Teratogenní účinky (srůst obratlů, chybějící žebra) byly pozorovány při dávkách toxických pro
matku. Kromě toho došlo ke snížení spermatogeneze a sekrece prostaty a semenných váčků, ale fertilita u
potkanů snížena nebyla.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
• Navirel 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok se nemá ředit alkalickými roztoky (riziko
precipitace).
• Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
V neotevřeném obalu: 3 roky.
Po otevření a rozředění:
Přípravek je nutno po otevření a rozředění použít okamžitě. Pouze k jednorázovému použití.
Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po 24 hodinách při teplotě 2–8 ºC a 25 ºC.
Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít ihned. Pokud není spotřebován ihned, jsou obvyklé
skladovací časy při použití a podmínky před použitím zodpovědností uživatele a normálně nemají být
delší než 24 hodin při teplotě od 2–8 ºC, pokud bylo otevření a ředění prováděno za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 ºC–8 ºC).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Skleněná injekční lahvička typu I s fluoropolymerem potaženými bromobutylovými gumovými uzávěry a
hliníkovou krytkou.
Velikost balení: 1 ml nebo 5 ml koncentrát v balení po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách. Dodáván také
a ve vícečetných baleních po 10 baleních, přičemž každé obsahuje 1 injekční lahvičku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravu a podávání vinorelbinu má provádět pouze školený personál. Je třeba nosit vhodné ochranné
brýle, jednorázové rukavice, obličejovou masku a jednorázový oděv. Rozlitý a uniklý přípravek je nutné
otřít.
Je nutné zamezit jakémukoli kontaktu s očima. Pokud se dostane roztok do styku s očima, je nutné je
okamžitě vypláchnout dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Po přípravě je nutné jakýkoliv exponovaný povrch očistit a omýt ruce a tvář.
Neexistuje inkompatibilita mezi obsahem a nádobou na Navirel 10 mg/ml koncentrát pro infuzní
roztok a neutrální skleněnou lahvičkou, PVC sáčkem, vinylacetátovým sáčkem nebo infuzním setem s
PVC hadičkami.
Doporučuje se podávat vinorelbin
• jako infuze během 6–10 minut po rozředění ve 20–50 ml roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) pro injekce nebo v 5% roztoku glukózy pro injekce, nebo
• jako krátká infuze (20–30 minut) po rozředění ve 125 ml roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) pro injekce nebo v 5% roztoku glukózy pro injekce.
Po podání je nutné žílu propláchnout důkladně alespoň 250 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %).
Vinorelbin se musí podávat přísně intravenózně: Je velmi důležité zajistit, aby byla kanyla před
začátkem infúze vinorelbinu přesně umístěna do žíly. Pokud dojde k extravazaci léčivého přípravku do
okolní tkáně během podávání, může vzniknout výrazné podráždění. V takovém případě je třeba
podávání zastavit, žílu propláchnout roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a zbývající dávku
podat do jiné žíly.
V případě extravazace dále zveřejněná data podporují použití léčby hyaluronidázou a suchým teplem.
V raných stádiích nekrózy nebo kompartment syndromu, perzistující nebo progredující bolesti nebo
při selhání konzervativní léčby se doporučuje konzultace s plastickým chirurgem.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
Tel.: +49 4103 8006-Fax: +49 4103 8006-
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
44/603/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 26. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
15. 8.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Navirel 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Vinorelbinum (jako tartrát) 10 mg/ml
Jedna 1ml injekční lahvička obsahuje celkem vinorelbinum 10 mg (jako vinorelbini bitartras).
Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje celkem vinorelbinum 50 mg (jako vinorelbini bitartras).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.
Jednorázové podání.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
• Jako samostatná látka u pacientů s metastatickým karcinomem prsu (stádium 4), kde léčba
chemoterapií obsahující antracyklin a taxan selhala nebo není vhodná.
• Nemalobuněčný karcinom plic (stádium 3 nebo 4).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
• Vinorelbin se obvykle podává v dávce 25–30 mg/m² povrchu těla jednou týdně.
Při kombinaci s dalšími cytostatiky je nutné převzít přesnou dávku dle léčebného protokolu.
Vinorelbin může být podáván jako
• pomalý bolus (6–10 minut) po rozředění ve 20–50 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) pro injekce nebo v 5 % roztoku glukózy pro injekce, nebo
• jako krátká infuze (20–30 minut) po rozředění ve 125 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) pro injekce nebo v 5% roztoku glukózy pro injekce.
Po podání musí být vždy žíla propláchnuta infuzí minimálně 250 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) (viz bod 6.6).
Maximální tolerovaná dávka na jedno podání: 35,4 mg/m² tělesného povrchu.
Maximální celková dávka na jedno podání: 60 mg.
Modifikace dávky
Metabolismus a clearance vinorelbinu probíhají převážně v játrech: pouze 18,5 % je vylučováno v
nezměněné formě močí. Není k dispozici žádná prospektivní studie srovnávající změněný metabolismus
léčivé látky s jejími farmakodynamickými účinky pro stanovení doporučení ke snížení dávky u pacientů s
poruchou funkce jater nebo ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není farmakokinetika vinorelbinu
ovlivněna.
Nicméně u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je jako preventivní opatření doporučeno snížení dávky
na 20 mg/m² a pečlivé sledování hematologických parametrů (viz bod 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k minimálnímu vylučování ledvinami není z farmakokinetického hlediska pro snížení dávky
vinorelbinu u pacientů s poruchou funkce ledvin žádný důvod.
Starší pacienti
Klinické zkušenosti nenaznačují výrazné rozdíly u starších pacientů s ohledem na odpověď na léčbu,
ačkoli větší citlivost u některých z těchto pacientů nelze vyloučit. Věk farmakokinetiku vinorelbinu
neovlivňuje (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena a podávání se proto nedoporučuje.
Způsob podání
Určeno pouze k intravenóznímu podání po vhodném naředění.
Intratekální podání vinorelbinu může být smrtelné!
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné vinka•alkaloidy nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
• Počet neutrofilů < 1500/mm³ nebo současná či nedávná závažná infekce (během posledních týdnů)
• Počet trombocytů nižší než 100 000/mm³
• Těžká porucha funkce jater nesouvisející s nádorovým procesem
• V kombinaci s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5)
• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní upozornění
• Vinorelbin se má podávat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s chemoterapií.
• Vinorelbin musí být podáván pouze intravenózně. Intratekální podání je kontraindikováno. Po
podání musí být vždy žíla propláchnuta infuzí roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
• Vinorelbin se musí podávat přesně provedenou intravenózní infuzí: Je velmi důležité zajistit,
aby byla kanyla před začátkem infúze vinorelbinu přesně umístěna do žíly. Pokud vinorelbin v
průběhu intravenózního podání uniká mimo žílu, může způsobit značné místní podráždění. V
tomto případě musí být infuze okamžitě přerušena, žíla důkladně propláchnuta roztokem
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a zbytek dávky podán do jiné žíly. V případě extravazace
dále zveřejněná data podporují použití léčby hyaluronidázou a suchým teplem. V raných
stádiích nekrózy nebo kompartment syndromu, perzistující nebo progredující bolesti nebo při
selhání konzervativní léčby se doporučuje konzultace s plastickým chirurgem.
• Léčba má být prováděna s pečlivým monitorováním hematologických parametrů (stanovení
hladiny hemoglobinu a počtu leukocytů, granulocytů a trombocytů před každou novou injekcí).
Hlavním nežádoucím účinkem limitujícím velikost dávky je neutropenie. Účinek není
kumulativní. Jeho vrcholu je dosaženo během 7–14 dní po podání léčivého přípravku a je rychle
reverzibilní během 5–7 dní. Jestliže je počet neutrofilů < 1500/mm³ a/nebo počet trombocytů
pod 100 000/mm³, musí se léčba odložit do zotavení a pacient se musí sledovat. Odložení
podávání léčivého přípravku o 1 týden se očekává u přibližně 35 % případů léčby.
• Pokud pacienti vykazují příznaky naznačující infekci, je nutné ihned provést vyšetření.
• U japonské populace byla častěji hlášena intersticiální plicní choroba. U této specifické
populace musí být dbáno zvláštní pozornosti.
Zvláštní opatření pro použití
• V případě významné poruchy funkce jater musí být dávka snížena: je doporučena obezřetnost a
je nutné pečlivé monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.2 a 5.2).
• Při poruše funkce ledvin není vzhledem k nízké úrovni renální exkrece nutná úprava dávky (viz
bod 4.2 a 5.2).
• Vinorelbin se nemá podávat současně s radioterapií, pokud terapeutické pole zahrnuje oblast
jater.
• Při podávání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 je nutno postupovat opatrně z důvodu
rizika ovlivnění koncentrace vinorelbinu (viz bod 4.5).
• Používání tohoto přípravku v kombinaci s itrakonazolem (jako se všemi vinka•alkaloidy) nebo
fenytoinem (jako se všemi cytostatiky) se zpravidla nedoporučuje (viz bod 4.5).
• Tento přípravek je výslovně kontraindikován s vakcínou proti žluté zimnici a jeho souběžné
použití s jinými živými oslabenými vakcínami se nedoporučuje (viz bod 4.5).
• Aby se zamezilo riziku bronchospasmu, především při kombinované léčbě s mitomycinem C, je
třeba zvážit vhodné preventivní opatření. Ambulantní pacienty je nutné poučit, aby v případě
dušnosti kontaktovali lékaře.
• Zvláštní opatrnost se doporučuje u pacientů s ischemickou chorobu srdeční v anamnéze (viz
bod 4.8).
• Je nutné zamezit jakémukoli kontaktu s očima: existuje zde riziko závažného podráždění a
dokonce ulcerace rohovky, pokud se léčivý přípravek do oka vystříkne pod tlakem. V případě
jakéhokoli kontaktu oko neprodleně důkladně vypláchněte dostatečným množstvím roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce častá pro všechny cytotoxické léčivé přípravky
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s nádory se u nich často používá antikoagulační
léčba. Pokud jsou pacientům podávána antikoagulancia, musí být vzhledem k vysoké variabilitě
koagulace mezi jednotlivci v průběhu onemocnění a možností interakce mezi perorálními
antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií zvýšena frekvence sledování INR (mezinárodní
normalizovaný poměr – International Normalised Ratio).
Nedoporučované souběžné použití
Vzhledem k riziku vzniku systémového, potenciálně smrtelného onemocnění se současné podávání
živých oslabených vakcín a tohoto přípravku obecně nedoporučuje. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s
imunitou již oslabenou jejich základním onemocněním. Doporučuje se používání inaktivované
vakcíny, pokud existuje (poliomyelitida) (viz bod 4.4).
Kontraindikované souběžné použití
Souběžné užívání vakcíny proti žluté zimnici je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fenytoin: Existuje zde riziko exacerbace křečí v důsledku snížení gastrointestinální absorpce
fenytoinu způsobeného cytotoxickým léčivým přípravkem nebo riziko zvýšení toxicity nebo snížení
účinnosti cytotoxického léčivého přípravku vzhledem ke zvýšenému metabolismu fenytoinu v játrech.
Souběžné použití, které je třeba zohlednit
Cyklosporin, takrolimus: Je potřeba vzít v úvahu možnou nadměrnou imunosupresi s rizikem
lymfoproliferace.
Interakce specifické pro vinka-alkaloidy
Nedoporučované souběžné použití
Souběžné podávání itrakonazolu se nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšení neurotoxicky způsobené
snížením metabolismu v játrech.
Souběžné použití, které je třeba zohlednit
Souběžné používání vinko-alkaloidů a mitomycinu C zvyšuje riziko bronchospazmatu a dyspnoe. Ve
vzácných případech, zejména v kombinaci s mitomycinem, byly zaznamenány případy intersticiální
pneumonitidy.
Vinorelbin je substrátem pro P-glykoprotein a souběžná léčba s jinými léčivými přípravky, které
inhibují (například verapamil, cyklosporin, chinidin) nebo indukují tento transportní protein, může mít
vliv na koncentraci vinorelbinu.
Interakce specifické pro vinorelbin
Kombinace vinorelbinu s jinými léčivými přípravky se známou toxicitou pro kostní dřeň
pravděpodobně zhorší myelosupresivní nežádoucí účinky.
Vzhledem k tomu, že CYP3A4 je hlavně zapojený do metabolismu vinorelbinu, může kombinace se
silnými inhibitory tohoto izoenzymu (např. itrakonazol, ketokonazol, klarithromycin, erythromycin a
ritonavir) zvýšit koncentrace vinorelbinu v krvi a kombinace se silnými induktory tohoto izoenzymu
(např. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin a třezalka tečkovaná) může snížit koncentrace
vinorelbinu v krvi.
Kombinace vinorelbinu s cisplatinou (velmi běžná kombinace) farmakokinetické parametry
neovlivňuje. U kombinace vinorelbinu a cisplatiny byl však zaznamenán vyšší výskyt
granulocytopenie, než u léčby samotným vinorelbinem.
V jedné klinické studii fáze I byl při spojení intravenózního podávání vinorelbinu a lapatinibu zjištěn
zvýšený výskyt neutropenie stupně 3/4. V této studii byla při 3týdenním režimu doporučená dávka
intravenózně podaného vinorelbinu v den 1 a den 8 22,5 mg/m² při kombinaci s denní dávkou lapanitibu
1000 mg. Tento typ kombinace musí být podáván s opatrností.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání vinorelbinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Výsledky studií na zvířatech a
farmakologické účinky vinorelbinu naznačují, že tento léčivý přípravek podávaný během těhotenství
by mohl způsobit vrozené vady.
Navirel je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy nesmí během léčby vinorelbinem
otěhotnět.
V případě životně důležité indikace léčby u těhotné pacientky je nutno provést lékařskou konzultaci
ohledně rizika škodlivých účinků pro dítě.
Pokud dojde k otěhotnění během léčby, má se také zvážit poskytnutí genetického poradenství.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a až tři měsíce po ukončení
terapie a musí informovat svého lékaře, pokud otěhotní.
Kojení
Není známo, zda se vinorelbin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování vinorelbinu do
mateřského mléka nebylo ve studiích na zvířatech hodnoceno. Riziko pro novorozence/kojence nelze
vyloučit. Podávání přípravku Navirel je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení musí být
před zahájením léčby vinorelbinem přerušeno (viz bod 4.3).
Fertilita
Muži, kteří podstoupí léčbu vinorelbinem, by v průběhu léčby a během šesti měsíců po jejím ukončení
neměli zplodit dítě. Vzhledem k riziku nevratné neplodnosti v důsledku léčby vinorelbinem se před
léčbou mají poradit o možnosti uchování spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale na základě
farmakodynamického profilu přípravek Navirel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje. Je však třeba opatrnosti u pacientů léčených vinorelbinem při zohlednění
některých nežádoucích reakcí léčivého přípravku.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené nežádoucí lékové reakce jsou útlum kostní dřeně s neutropenií, anémií,
neurologické poruchy a gastrointestinální toxicita s nauzeou, zvracením, stomatitidou a zácpou,
přechodné zvýšení jaterních testů, alopecie a lokální flebitida.
Při kombinaci chemoterapie vinorelbinem s jinými protinádorovými léčivými přípravky je třeba zvážit, že
uvedené nežádoucí účinky se mohou objevit častěji a mohou být závažnější, než nežádoucí účinky
pozorované během a po monoterapii. Navíc je třeba zvážit další specifické nežádoucí účinky jiných
léčivých přípravků.
Tabulka nežádoucích reakcí
Nežádoucí účinky hlášené ve více případech, jsou uvedeny dále dle třídy orgánových systémů a
četnosti. Četnosti jsou definovány takto:
Velmi časté (≥ 1/10);
Časté (≥ 1/100 až < 1/10);
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);
Velmi vzácné (< 1/10 000).
Další nežádoucí reakce na základě zkušeností po uvedení na trh byly přidány dle klasifikace MedDRA
s frekvencí: není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Podrobné informace o nežádoucích reakcích: Reakce byly popsány pomocí klasifikace dle WHO
(stupeň 1 = G1; stupeň 2 = G2; stupeň 3 = G3; stupeň 4 = G4; stupeň 1-4 = G1-4); stupeň 1-2 = G1-2;
stupeň 3-4 = G3-4).
Infekce a infestace Časté
Bakteriální infekce, virové nebo mykotické infekce v
různých místech (respirační, močové, GI trakt), mírné až
středně těžké a obvykle reverzibilní s odpovídající
léčbou.
Méně časté
Těžká sepse se selháním dalších orgánů, septikémie.
Velmi vzácné
Komplikovaná septikémie, fatální septikémie.
Není známo
Neutropenická sepse (s potenciálně fatální u 1,2 %
případů).
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
Útlum kostní dřeně způsobující hlavně neutropenii (G3:
24,3 % a G4: 27,8 % v monoterapii) reverzibilní během
až 7 dnů a bez kumulace v čase, anémie (G3-4: 7,4 %
v monoterapii).
Časté
Trombocytopenie (G3-4: 2,5 %) se může objevit, ale je
vzácně závažná.
Není známo
Febrilní neutropenie, pancytopenie.
Poruchy imunitního systému Časté
Alergické reakce (kožní reakce, respirační reakce).
Není známo
Systémové alergické reakce (anafylaktická reakce nebo
šok, anafylaktoidní reakce, angioedém).
Endokrinní poruchy Není známo
Nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu
(SIADH).
Poruchy metabolismu a výživy Vzácné
Závažná hyponatremie.
Není známo
Anorexie
Poruchy nervového systému Velmi časté
Neurologické poruchy (G3: 2,6 %; G4: 0,1 %)
zahrnující ztrátu šlachově-okosticových reflexů. Slabost
dolních končetin byla hlášena po delší chemoterapii.
Méně časté
Těžké parestezie se senzorickými a motorickými
příznaky.
Tyto účinky jsou obecně reverzibilní.
Velmi vzácné
Syndrom Guillain-Barre.
Srdeční poruchy Vzácné
Ischemická choroba srdeční jako je angina pectoris,
přechodné změny elektrokardiogramu, infarkt
myokardu, někdy fatální.
Velmi vzácné
Tachykardie, palpitace a poruchy srdečního rytmu.
Cévní poruchy Méně časté
Hypotenze, hypertenze, zrudnutí a chladné končetiny.
Vzácné
Těžká hypotenze, kolaps.
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté
Dušnost a bronchospasmus se mohou objevit v
souvislosti s léčbou vinorelbinem, podobně jako u
jiných vinka-alkaloidů.
Vzácné
Byla hlášena intersticiální plicní nemoc, někdy fatální.
Velmi vzácné
Dechová nedostatečnost.
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Hlavní příznak je zácpa (G 3-4: 2,7 %), která vzácně
progreduje do paralytického ileu při podávání
vinorelbinu jako samostatného léčivého přípravku
(G3-4: 4,1 %) a v kombinaci s vinorelbinem a jinými
chemoterapeutickými léčivými přípravky. Nauzea a
zvracení (G1-2: 30,4 %, G3-4: 2,2 % v monoterapii;
antiemetická terapie může snižovat jejich výskyt),
stomatitida (G1-4: 15 % v monoterapii), esofagitida.
Časté
Průjem (obvykle mírný až středně těžký).
Vzácné
Paralytický ileus. Léčba se může obnovit po obnovení
normální motility střev. Pankrestitis.
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
Bylo hlášeno přechodné zvýšení jaterních testů (G1-2)
bez klinických příznaků (zvýšení celkového bilirubinu,
zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení aspartát
aminotransferázy v 27,6 %, zvýšení alanin
aminotransferázy v 29,3 %).
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
Alopecie, obvykle mírného charakteru (G3-4: 4,1 % v
monoterapii).
Vzácné
Generalizované kožní reakce.
Není známo:
Syndrom palmoplantární erytrodysestézie.
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté
Myalgie, artralgie, bolest čelisti.
Poruchy ledvin a močových cest Časté
Zvýšení kreatininu.
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Astenie, únava, horečka, bolest v různých místech
zahrnujících bolesti na hrudi a bolesti v místě nádorů.
Reakce v místě injekce mohou zahrnovat erytém, pálivou
bolest, změnu barvy žíly a místní flebitis (G3-4: 3,7 % s
vinorelbinem jako samostatným chemoterapeutickým
přípravkem).
Vzácné
Nekróza v místě injekce (správné umístění intravenózní
jehly nebo katétru a bolusová injekce následovaná
libovolným proplachem žíly mohou tyto účinky omezit).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
U člověka byly hlášeny příhody akutního předávkování: Tyto případy mohou vyústit v hypoplazii
kostní dřeně a jsou někdy spojeny s infekcí, horečkou a paralytickým ileem. Podpůrná léčba zahrnující
krevní transfúze, růstové faktory nebo širokospektrá antibiotika se obvykle řídí rozhodnutím lékaře.
Neexistuje žádné specifické antidotum.
Vzhledem k tomu, že neexistuje specifické antidotum pro intravenózní předávkování vinorelbinem, je
v případě předávkování nutná symptomatická léčba, např.
• Průběžná kontrola základních životních funkcí a pečlivé monitorování pacienta.
• Denní kontroly krevního obrazu pro sledování potřeby krevní transfúze, růstových faktorů, a pro
detekci potřeby intenzívní péče a pro minimalizaci rizika infekcí.
• Opatření k zabránění vzniku nebo k léčbě paralytického ileu.
• Kontrola krevního oběhu a funkce jater.
• V případě komplikací v důsledku infekcí mohou být nutná širokospektrá antibiotika. Při
paralytickém ileu může být nutná dekomprese pomocí sondy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: protinádorové a imunomodulační přípravky, vinka-alkaloidy
ATC kód: L 01 CA
Vinorelbin je antineoplasticky působící léčivá látka ze skupiny vinka-alkaloidů, ale na rozdíl od všech
ostatních vinka-alkaloidů podlehla katarantinová část vinorelbinu strukturální modifikaci. To na
molekulární úrovni ovlivňuje dynamickou rovnováhu tubulinu v mikrotubulárním systému buňky.
Mechanismus účinku
Vinorelbin inhibuje polymerizaci tubulinu a váže se přednostně na mitotické mikrotubuly a ovlivňuje
pouze mikrotubuly axonů ve vysokých koncentracích. Spiralizaci tubulinu indukuje v menším rozsahu
než s vinkristinem. Vinorelbin blokuje mitózu ve fázi G2-M, a způsobuje tak buněčnou smrt v interfázi
nebo v následující mitóze.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost vinorelbinu u dětí dosud nebyla stanovena. Klinické údaje ze dvou
jednoramenných studií fáze II používajících intravenózně podávaný vinorelbin u 33 a 46 pediatrických
pacientů s recidivujícími solidními nádory včetně rabdomyosarkomu, jiných sarkomů měkkých tkání,
Ewingova sarkomu, liposarkomu, synoviálního sarkomu, fibrosarkomu, karcinomu centrálního
nervového systému, osteosarkomu a neuroblastomu při dávkách 30 až 33,75 mg/m² v D1 a D8 každé týdny nebo jednou týdně po dobu 6 týdnů každých 8 týdnů neprokázaly žádnou významnou klinickou
aktivitu. Profil toxicity byl obdobný tomu, který byl hlášený u dospělých pacientů. (viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce
Léčivá látka je široce distribuovaná v těle s distribučním objemem v rozmezí 25,4 – 40,1 l/kg. Ve
studii, jejíž součástí byla chirurgická biopsie, bylo zaznamenáno významné pronikání vinorelbinu do
plicní tkáně; poměr koncentrace látky ve tkáni/plazmě přesahoval hodnotu 300. Vinorelbin se mírně váže
na plazmatické proteiny (13,5 %), ale silně na trombocyty (78 %). Pro intravenózně podávaný vinorelbin
až do dávky 45 mg/m² byla prokázána lineární farmakokinetika.
Biotransformace
Vinorelbin je primárně metabolizován CYP3A4 subjednotkou cytochromu P450. Byly identifikovány
všechny metabolity a kromě 4-O-deacetylvinorelbinu, který je hlavním metabolitem v krvi, nejsou žádné
z těchto identifikovaných metabolitů aktivní.
Eliminace
Po intravenózní bolusové injekci nebo infuzi u pacientů je plazmatická koncentrace vinorelbinu
charakterizována tříexponenciální eliminační křivkou. Terminální eliminační fáze odráží dlouhý
biologický poločas, který je větší než 40 hodin. Celková clearance vinorelbinu je vysoká (0,1,26 l/h/kg).
Renální eliminace je nízká (< 20 % dávky). U člověka byly nalezeny nízké koncentrace
deacetylvinorelbinu, vinorelbin je však převážně nalezen v moči v nezměněné formě. Eliminace léčivé
látky probíhá hlavně biliární cestou, jak pro metabolity, tak především pro nezměněný vinorelbin.
Účinek dysfunkce ledvin na distribuci vinorelbinu nebyl studován, nicméně snížení dávky není na základě
sníženého vylučování ledvinami u selhání ledvin indikováno. U pacientů s jaterními metastázami došlo ke
změnám v průměrné clearance vinorelbinu pouze při postižení jater nad 75 %. U šesti pacientů s
nádorovým onemocněním a se středně těžkou dysfunkcí jater (bilirubin ≤ 2 x horní hranice normy [HHN]
a aminotransferázy ≤ 5 x HHN) léčených dávkou až 25 mg/m² a u osmi pacientů s nádorovým
onemocněním a se závažnou dysfunkcí jater (bilirubin > 2 x HHN a/nebo aminotransferázy > 5 x HHN)
léčených dávkou až 20 mg/m² korespondovala průměrná celková clearance ve dvou dílčích skupinách s
hodnotou u pacientů s normální jaterní funkcí. Tyto údaje však nemusí platit pro pacienty se sníženou
kapacitou eliminovat léčivou látku prostřednictvím jater, a proto je u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater doporučována opatrnost a je nutné pečlivé sledování hematologických parametrů (viz bod 4.2 a 4.4).
Starší pacienti
Studie vinorelbinu u starších pacientů (≥ 70 let) s nemalobuněčným karcinomem plic, provedená
inovátorem, prokázala, že farmakokinetika vinorelbinu není ovlivněna věkem. Nicméně vzhledem
k tomu, že starší pacienti jsou slabí, je nutno při zvyšování dávky vinorelbinu postupovat opatrně (viz
bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Limitující toxicitou u zvířat je útlum kostní dřeně. Ve studiích na zvířatech indukoval vinorelbin
aneuploidii a polyploidii.
Předpokládá se, že vinorelbin může mít také genotoxické účinky u člověka (indukce aneuploidie a
polyploidie).
Výsledky studií sledujících karcinogenní potenciál u myší a laboratorních potkanů byly negativní, byly
však hodnoceny pouze nízké dávky.
V reprodukčních studiích byly u zvířat pozorovány účinky při subterapeutických dávkách. Byly
pozorovány embryotoxické a fetotoxické účinky, jako je retardace intrauterinního vývoje a zpoždění
osifikace. Teratogenní účinky (srůst obratlů, chybějící žebra) byly pozorovány při dávkách toxických pro
matku. Kromě toho došlo ke snížení spermatogeneze a sekrece prostaty a semenných váčků, ale fertilita u
potkanů snížena nebyla.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
• Navirel 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok se nemá ředit alkalickými roztoky (riziko
precipitace).
• Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
V neotevřeném obalu: 3 roky.
Po otevření a rozředění:
Přípravek je nutno po otevření a rozředění použít okamžitě. Pouze k jednorázovému použití.
Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po 24 hodinách při teplotě 2–8 ºC a 25 ºC.
Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít ihned. Pokud není spotřebován ihned, jsou obvyklé
skladovací časy při použití a podmínky před použitím zodpovědností uživatele a normálně nemají být
delší než 24 hodin při teplotě od 2–8 ºC, pokud bylo otevření a ředění prováděno za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 ºC–8 ºC).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Skleněná injekční lahvička typu I s fluoropolymerem potaženými bromobutylovými gumovými uzávěry a
hliníkovou krytkou.
Velikost balení: 1 ml nebo 5 ml koncentrát v balení po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách. Dodáván také
a ve vícečetných baleních po 10 baleních, přičemž každé obsahuje 1 injekční lahvičku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravu a podávání vinorelbinu má provádět pouze školený personál. Je třeba nosit vhodné ochranné
brýle, jednorázové rukavice, obličejovou masku a jednorázový oděv. Rozlitý a uniklý přípravek je nutné
otřít.
Je nutné zamezit jakémukoli kontaktu s očima. Pokud se dostane roztok do styku s očima, je nutné je
okamžitě vypláchnout dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Po přípravě je nutné jakýkoliv exponovaný povrch očistit a omýt ruce a tvář.
Neexistuje inkompatibilita mezi obsahem a nádobou na Navirel 10 mg/ml koncentrát pro infuzní
roztok a neutrální skleněnou lahvičkou, PVC sáčkem, vinylacetátovým sáčkem nebo infuzním setem s
PVC hadičkami.
Doporučuje se podávat vinorelbin
• jako infuze během 6–10 minut po rozředění ve 20–50 ml roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) pro injekce nebo v 5% roztoku glukózy pro injekce, nebo
• jako krátká infuze (20–30 minut) po rozředění ve 125 ml roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) pro injekce nebo v 5% roztoku glukózy pro injekce.
Po podání je nutné žílu propláchnout důkladně alespoň 250 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %).
Vinorelbin se musí podávat přísně intravenózně: Je velmi důležité zajistit, aby byla kanyla před
začátkem infúze vinorelbinu přesně umístěna do žíly. Pokud dojde k extravazaci léčivého přípravku do
okolní tkáně během podávání, může vzniknout výrazné podráždění. V takovém případě je třeba
podávání zastavit, žílu propláchnout roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a zbývající dávku
podat do jiné žíly.
V případě extravazace dále zveřejněná data podporují použití léčby hyaluronidázou a suchým teplem.
V raných stádiích nekrózy nebo kompartment syndromu, perzistující nebo progredující bolesti nebo
při selhání konzervativní léčby se doporučuje konzultace s plastickým chirurgem.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
Tel.: +49 4103 8006-Fax: +49 4103 8006-
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
44/603/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 26. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
15. 8.
Více o léku Navirel
Navirel
Produktu klāsts mūsu aptiekas piedāvājumā
|
Noliktavā | Piegāde no plkst 79 CZK 735 CZK |
|
Noliktavā | Piegāde no plkst 79 CZK 135 CZK |
|
Noliktavā | Piegāde no plkst 79 CZK 15 CZK |
