Enurev breezhaler

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
anticholinergika, ATC kód: R03BB
Mechanismus účinku
Glykopyrronium je inhalační dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů
Parasympatická inervace je hlavní bronchokonstrikční nervový systém v dýchacích cestách
a cholinergní tonus představuje klíčovou reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest u CHOPN.
Glykopyrronium blokuje bronchokonstrikční účinek acetylcholinu na buňky hladkých svalů dýchacích
cest, a tím dochází k dilataci dýchacích cest.

Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou. Při studiích
s ligandy značenými radionuklidy byla prokázána více než 4násobná selektivita pro lidský Mreceptor v porovnání s lidským M2 receptorem. Má rychlý nástup účinku, jak bylo prokázáno
měřením kinetických parametrů receptorové asociace a disociace, a také rychlý nástup účinku
po inhalačním podání v klinických studiích.

Dlouhodobý účinek může být částečně způsoben udržující se koncentrací léčivé látky v plicích, jak
vyplývá z prodlouženého terminálního poločasu eliminace glykopyrronia po inhalaci s použitím
inhalátoru Enurev Breezhaler ve srovnání s poločasem po intravenózním podání
Farmakodynamické účinky
Vývojový program klinické fáze III zahrnoval dvě studie fáze III: 6měsíční placebem kontrolovanou
studii a 12měsíční studii kontrolovanou placebem a léčivou látkou 18 mikrogramů jednou denněaž těžké CHOPN.

Účinky na plicní funkce
Enurev Breezhaler 44 mikrogramů jednou denně vedl k setrvalému statisticky významnému zlepšení
plicních funkcí a inspirační kapacita - ICpozorovány do 5 minut po první dávce a udržely se po celou dobu 24hodinového dávkovacího
intervalu od první dávky. V 6- a 12měsíční studii nebylo pozorováno oslabování bronchodilatačního
účinku během dlouhodobého podávání. Velikost účinku byla závislá na stupni reverzibility omezení
průtoku vzduchu při počátečním vyšetření bronchodilatancia s antagonistickým účinkem na muskarinové receptorystupněm reverzibility při počátečním vyšetření odpověď než pacienti s vyšším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření dávkystupněm reverzibility při počátečním vyšetření
V 6měsíční studii zvyšoval Enurev Breezhaler FEV1 ve srovnání s placebem, a to o 93 ml během
minut a o 144 ml během 15 minut od první dávky došlo ke zlepšení o 87 ml v 5. minutě a o 143 ml v 15. minutě Ve 12měsíční studii bylo po podání přípravku Enurev Breezhaler pozorováno statisticky významné
zlepšení FEV1 ve srovnání s tiotropiem v prvních 4 hodinách po podání dávky 1. den a ve 26. týdnu,
a numericky vyšší hodnoty FEV1 v prvních 4 hodinách po podání dávky než u tiotropia ve 12.
a 52. týdnu.


Hodnoty FEV1 na konci dávkovacího intervalu dávce, tak po jednom roce podávání. Ve 12. týdnu přípravku Enurev Breezhaler ve srovnání s placebem ke zvýšení průměrné FEV1 o 108 ml v 6měsíční
studii a o 97 ml ve 12měsíční studii po tiotropiu 83 ml ve srovnání s placebem
Výsledky léčby příznaků
Enurev Breezhaler podávaný v dávce 44 mikrogramů jednou denně vedl k statisticky významnému
zlepšení dušnosti hodnocenému pomocí indexu TDI analýze 6měsíční a 12měsíční pivotní studie reagovalo statisticky významně vyšší procento pacientů
dostávajících Enurev Breezhaler zlepšením o jeden a více bodů v TDI skóre v porovnání s placebem
ve 26. týdnu dostávajících tiotropium, z nichž 53,4 % reagovalo zlepšením o 1 a více bodů s placebem
Podávání přípravku Enurev Breezhaler jednou denně vedlo rovněž k statisticky významnému zlepšení
kvality života hodnocené pomocí skóre SGRQ analýza 6- a 12měsíční pivotní studie prokázala, že statisticky významně vyšší podíl pacientů
dostávajících Enurev Breezhaler reagoval zlepšením o 4 a více bodů v SGRQ skóre v porovnání
s placebem ve 26. týdnu zlepšením o 4 a více bodů v SGRQ skóre v 61,0 %
Redukce exacerbací CHOPN
Data o exacerbacích u CHOPN byla sbírána v 6měsíčních a 12měsíčních pivotních studiích. V obou
studiích bylo procento pacientů, kteří prodělali středně těžkou nebo těžkou exacerbaci jako vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaciV 6měsíční studii bylo procento pacientů, kteří prodělali středně těžkou nebo těžkou exacerbaci
17,5 % u přípravku Enurev Breezhaler a 24,2 % u placeba a ve 12měsíční studii 32,8 % u přípravku Enurev Breezhaler a 40,2 % u placeba p=0,001Enurev Breezhaler, v porovnání s placebem, statisticky významně dobu do první středně těžké nebo
těžké exacerbace a snižoval frekvenci středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN
méně pacientů léčených přípravkem Enurev Breezhaler prodělalo exacerbaci vyžadující hospitalizaci,
v porovnání s placebem
Další účinky
Podávání přípravku Enurev Breezhaler jednou denně statisticky významně snížilo nutnost použití
záchranné v 12měsíční studii.

V 3týdenní studii testující toleranci zátěže s pomocí bicyklového ergometru při submaximální zátěži dynamickou hyperinflaci a prodloužilo dobu, po kterou byl pacient schopen cvičit. První den léčby se
inspirační kapacita při cvičení zlepšila o 230 ml a doba tolerance zátěže o 43 sekund v porovnání s placebem. Po třech týdnech léčby přípravkem Enurev Breezhaler bylo zlepšení
inspirační kapacity podobné jako první den o 89 sekund zmenšovalo dušnost a únavu dolních končetin při cvičení přípravku Enurev Breezhaler také zmenšovalo klidovou dušnost měřenou pomocí TDI indexu.


Sekundární farmakodynamické účinky
Nebyly pozorovány žádné změny průměrné srdeční frekvence a QTc intervalu při podávání přípravku
Enurev Breezhaler v dávkách až do 176 mikrogramů pacientům s CHOPN. V QT studii u 73 zdravých
dobrovolníků jednorázová inhalační dávka 352 mikrogramů glykopyrronia dávkys placebem. U mladých zdravých jedinců byl zkoumán účinek intravenózního podání 150 mikrogramů
glykopyrronium-bromidu interval. Byla dosažena přibližně 50násobná maximální koncentrace 44 mikrogramů glykopyrronia v rovnovážném stavu, a nedošlo ke vzniku tachykardie nebo
prodloužení QTc. Byl zaznamenán mírný pokles srdeční frekvence za 24 hodin -2 tepy za minutu v porovnání s placebemjedinců při nízké expozici anticholinergním látkám.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Enurev Breezhaler u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN o použití u dětí viz bod 4.2