Duodopa sc

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, foslevodopa a inhibitor dekarboxylázy
ATC kód: N04BA
Mechanismus účinku

Duodopa SC (foslevodopa/foskarbidopa) 240 mg/12 mg v jednom ml infuzního roztoku je kombinace
proléčiv monofosfátu levodopy a monofosfátu karbidopy (poměr 20 : 1) v roztoku pro
24hodinovou/denní kontinuální subkutánní infuzi u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří
nejsou dostatečně kontrolováni současnou medikamentózní léčbou. Foslevodopa a foskarbidopa jsou
konvertovány in vivo na levodopu a karbidopu. Levodopa po dekarboxylaci na dopamin v mozku
zmírňuje příznaky Parkinsonovy nemoci. Karbidopa, která neprochází hematoencefalickou bariérou,
inhibuje extracerebrální dekarboxylaci levodopy na dopamin. To znamená, že pro transport do mozku
a transformaci na dopamin je k dispozici větší množství levodopy.

Farmakodynamické vlastnosti

Ukázalo se, že subkutánní podání přípravku Duodopa SC a intestinální podání přípravku Duodopa
mají porovnatelné Cmax, AUC levodopy a stupeň fluktuace, což podporuje srovnatelný profil účinnosti.
Přípravek Duodopa SC, který dosahuje stejných koncentrací levodopy jako Duodopa, snižuje
motorické fluktuace a prodlužuje dobu „On“ u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí
reagujících na levodopu. Motorické fluktuace a hyperkineze nebo dyskineze se snižují, protože
plazmatické koncentrace levodopy jsou udržovány na stálé úrovni v rámci individuálního
terapeutického okna. Terapeutického účinku na motorické symptomy (stav „On“) je dosaženo první
den léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie s přípravkem Duodopa intestinální gel

Účinnost přípravku Duodopa intestinální gel byla potvrzena ve dvou paralelně probíhajících identicky
designovaných 12týdenních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě
matoucích (double-dummy) studiích fáze 3 se skupinou aktivních kontrol, které byly zaměřeny na
účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku Duodopa intestinální gel v porovnání s podáváním
levodopy/karbidopy v dávce 100/25 mg ve formě tablet. Studie byly prováděny u pacientů
s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří odpovídali na léčbu levodopou a kteří, i přes
optimalizovanou léčbu perorálně podávanou levodopou/karbidopou a jinými dostupnými
antiparkinsoniky, měli persistující výkyvy motoriky a celkem zahrnovaly 71 pacientů. Výsledky
těchto dvou studií byly shrnuty a byla vypracována jedna výsledná analýza.

Primární cílový parametr účinnosti přípravku, definovaný jako změna standardizované „Off“ periody
(od výchozí do konečné hodnoty), který vychází z hodnocení v „Deníku parkinsonika“ (Parkinson's
Disease Diary, deník PD) a využívá údaje posledního provedeného pozorování, prokázal statisticky
významný průměrný rozdíl určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS) ve prospěch
skupiny léčené přípravkem Duodopa (tabulka 6).

Výsledky primárního cílového parametru studie byly podpořeny analýzou opakovaných měření
modelováním smíšených efektů (Mixed Model Repeated Measure (MMRM)), které zkoumaly změnu
proti výchozímu stavu na každé studijní návštěvě, jenž od zahájení studie proběhla. Tato analýza
„Off“ periody prokázala v týdnu 4 statisticky významné větší zlepšení ve skupině pacientů léčených
přípravkem Duodopa v porovnání s aktivní kontrolní skupinou, a toto zlepšení se ukázalo být
statisticky významné i v týdnech 8, 10 a 12.

Tato změna „Off“ periody byla spojena se statisticky významným průměrným rozdílem určeným
metodou LS na základě údajů z deníku PD v porovnání s výchozím stavem průměrných denních
normovaných „On“ period bez obtěžujících dyskinezí u skupiny pacientů léčených přípravkem
Duodopa intestinální gel a skupiny aktivních kontrol. Výchozí hodnoty byly shromážděny tři dny před
randomizací a po uplynutí 28 dní standardizace perorální léčby.

Tabulka 6. Změna od výchozí do konečné hodnoty v „Off“ periodách a v „On“ periodách bez
obtěžujících dyskinezí

Léčebná skupina n
Průměrná
výchozí
hodnota
(SD)
(hodiny)
Průměrná
konečná
hodnota
(SD)
(hodiny)
Průměrná
(SE)
změna LS
(hodiny)
Průměrný
(SE)
rozdíl LS
(hodiny)
Hodnota
P
Primární měření: „Off“ perioda
Aktivní kontrolya 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) −2,14 (0,66)
Duodopa intestinální gel 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) −4,04 (0,65) −1,91 (0,57) 0,Klíčové sekundární měření: „On“ perioda bez obtěžujících dyskinezí
Aktivní kontroly 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) 2,24 (0,76)
Duodopa intestinální gel 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,SD = standardní odchylka (standard deviation); SE = standardní chyba (standard error)
a. Aktivní kontroly, perorálně levodopa/karbidopa, 100/25 mg tablety (Sinemet tablety upravené pro účely studie
do lékové formy tobolek)

Analýzy dalších sekundárních, na účinnost zaměřených cílových parametrů, provedené stupňovitou
testovací procedurou, prokázaly statisticky významné výsledky u přípravku Duodopa intestinální gel
ve srovnání s perorálně podávanou levodopou/karbidopou v souhrnném indexu Dotazníku
parkinsonika (Parkinson's Disease Questionnaire, (PDQ-39) [index týkající se kvality života
u Parkinsonovy nemoci]), v hodnocení skóre celkového klinického dojmu – zlepšení (Clinical Global
Impresssion – Improvement (CGI-I)), jakož i v unifikované hodnotící stupnici Parkinsonovy nemoci
(Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), konkrétně v části II (každodenní aktivity).
Závěrečné shrnutí dotazníku PDQ-39 prokázalo snížení o 10,9 bodu v týdnu 12 oproti výchozímu
stavu ve skupině s přípravkem Duodopa intestinální gel. Další sekundární cílové parametry, tedy
UPDRS v části III skóre, závěrečné shrnutí EQ-5D (EuroQol 5dimenzionální dotazník) a celkové
skóre Zaritova dotazníku zátěže (ZBI, Zarit Burden Interview), statistické významnosti na podkladě
stupňovité testovací procedury nedosáhly.

Otevřená jednoramenná multicentrická studie fáze 3 byla zaměřená na hodnocení dlouhodobé
bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Duodopa, podávaného po dobu delší než 12 měsíců u celkem
354 pacientů. Cílovou skupinou pacientů byli pacienti s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří i přes
optimalizovanou léčbu dostupnými antiparkinsoniky měli motorické fluktuace a vykazovali odpověď
na léčbu levodopou. Průměrná denní normovaná „Off“ perioda se snížila o 4,44 hodiny od výchozího
do konečného stavu (6,77 hodin ve výchozím stavu a 2,32 hodiny na konci léčby) s odpovídajícím
4,8hodinovým zvýšením v „On“ periodě bez obtěžujících dyskinezí.

Byla provedena otevřená randomizovaná multicentrická studie fáze 3, která hodnotila účinek
přípravku Duodopa intestinální gel na dyskineze ve srovnání s optimalizovanou medikamentózní
léčbou (optimized medical treatment, OMT) po dobu 12 týdnů u 61 pacientů. Cílovou skupinou byli
pacienti reagující na léčbu levodopou s pokročilou Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi
nedostatečně kontrolovanými OMT a s výchozím celkovým skóre ≥ 30 na škále hodnotící dyskineze
související s Parkinsonovou nemocí UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale). Změna od výchozího
stavu do týdne 12 v celkovém skóre UDysRS (primární cílový parametr účinnosti) prokázala
statisticky významný průměrný rozdíl určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS) (−15,05;
p < 0,0001) ve prospěch skupiny léčené přípravkem Duodopa ve srovnání se skupinou OMT. Analýza
sekundárních cílových parametrů účinnosti pomocí pevně stanovené posloupnosti testování (fixed
sequence testing procedure) prokázala statisticky významné výsledky ve prospěch přípravku Duodopa
ve srovnání s OMT při hodnocení „On“ periody bez obtěžujících dyskinezí podle Deníku
parkinsonika, v souhrnném indexu Dotazníku kvality života u Parkinsonovy nemoci PDQ-(Parkinson's Disease Questionnaire-8), ve skóre změny celkového klinického dojmu CGI-C (Clinical
Global Impresssion Change), skóre na stupnici UPDRS pro hodnocení a diagnostiku Parkinsonovy
nemoci, část II (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS Part II) a při hodnocení „Off“
periody podle Deníku parkinsonika. Skóre UPDRS v části III nesplňovalo statistickou významnost.

Studie s přípravkem Duodopa SC

Duodopa SC je kombinace proléčiv monofosfátu levodopy a monofosfátu karbidopy (poměr 20 : 1)
v roztoku určeném pro 24hodinovou/denní kontinuální subkutánní infuzi. Ukázalo se, že subkutánní
podání přípravku Duodopa SC a intestinální podání přípravku Duodopa mají porovnatelné Cmax, AUC
levodopy a stupeň fluktuace, což podporuje porovnatelný profil účinnosti. Studie prokázala stabilní
expozici levodopě s hodnotami fluktuace 0,262 pro přípravek Duodopa SC a 0,404 pro přípravek
Duodopa.

Po podání přípravku Duodopa SC zdravým dobrovolníkům se ustáleného stavu levodopy dosáhne
rychle, obvykle do 2 hodin, a udržuje se po celou dobu infuze. Obrázek 1 níže ukazuje expozici
levodopě po 24hodinovém podávání přípravku Duodopa SC.

Graf 1. Průměrná expozice levodopě po 24hodinové infuzi přípravku Duodopa SC



Výsledky další komparační FK studie ukázaly, že expozice levodopě byla srovnatelná mezi
přípravkem Duodopa SC a přípravkem Duodopa, pokud byly oba přípravky podávány po dobu
24 hodin.

Byla provedena otevřená jednoramenná studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost a snášenlivost
24hodinové denní expozice kontinuální subkutánní infuze přípravku Duodopa SC po dobu 52 týdnů
u 244 pacientů. 12 pacientů bylo stále léčeno a 125 pacientů dokončilo 52týdenní studii. Cílovou
populaci tvořili pacienti s Parkinsonovou nemocí reagující na levodopu, jejichž motorické příznaky
nebyly dostatečně kontrolovány současnou léčbou a kteří měli minimálně 2,5 hodiny denně stav
„Off“, jak bylo hodnoceno pomocí deníků PD. Převod dávky z perorálních léků na přípravek
Duodopa SC byl proveden při jedné ambulantní návštěvě lékaře.

Souhrn bezpečnostního profilu přípravku Duodopa SC z této studie je uveden v bodě 4.8 (viz bod 4.Nežádoucí účinky). Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly průměrnou normalizovanou
denní dobu stavu „Off“ a dobu stavu „On“ hodnocenou pomocí deníku PD. V 52. týdnu byly
k dispozici údaje z deníku 104/244 (42,6 %) pacientů. Tato studie stále probíhá.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Duodopa SC u pacientů do 18 let nebyla stanovena a jeho použití u pacientů do
18 let se nedoporučuje.

Time (h)
Mean Levodopa Plasma Concentration (ng/ml)
700Produodopa
Duodopa SC
Průměrná plazmatická koncentrace levodopy (ng/ml)

Čas (hod)