Deltyba

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky léků delamanidem + optimalizovaným základním režimem bolest hlavy k jídlu
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Seznam nežádoucích účinků a frekvence jejich výskytu jsou odvozeny z výsledků dvou dvojitě
zaslepených a placebem kontrolovaných klinických hodnocení. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle
tříd orgánových systémů a preferovaných termínů podle MedDRA. V každé třídě orgánových systémů
jsou nežádoucí účinky uvedeny v kategoriích frekvencí velmi časté méně časté známo podle klesající závažnosti.

Tabulka: Nežádoucí účinky delamanidu

Třída orgánových
systémů
Frekvence
velmi časté
Frekvence
časté
Frekvence
méně časté
Endokrinní poruchyPoruchy metabolismu
aSnížená chuť kPsychiatrické poruchyÚzkostd
Depresee
Halucinacef
-
3RUXFK\V\VWpPX
=iYUDW

%ROHVW+\SHVWH]LH
7
HV
/HWDUJLH
6UGHþQtEORNiGDKomorové extrasystoly
Palpitace 
Respirační, hrudní
aGastrointestinální
poruchy
Nauzea 
Zvracení
Gastritidah
'\VSHSVLH -
3RUXFK\NRVWHUQtSRMLYRYpCelkové poruchy a reakce
v místě aplikace  
Vyšetřeníkortisolui
Prodloužený QT
interval na EKG
-
7HUPtQ\„Nežádoucí účinky delamanidu“ seskupeny a hlášeny jako jeden nežádoucí účinek. Preferované
termíny hlášené ve dvojitě zaslepených klinických studiích a přispívající k relevantnímu nežádoucímu
účinku jsou uvedeny v závorkách:
a. Hypotyreóza b. Poruchy spánku c. Psychotická porucha porucha vyvolaná návykovými látkamid. Úzkost e. Deprese smíšená úzkostní a depresivní porucha, přetrvávající depresivní porucha, schizoafektivní porucha
depresivního typuf. Halucinace halucinace; hypnopompická halucinace; hypnagogická halucinaceg. Bolest hlavy hlavy, cévní bolest hlavyh. Gastritida i. Zvýšení hladiny kortisolu
Popis vybraných nežádoucích účinků

Prodloužení intervalu QT v EKG
U pacientů účastnících se klinických studií fáze II a III užívajících celkem 200 mg delamanidu denně
se interval QTcF oproti placebu v průměru prodloužil o 4,7–7,6 ms po jednom měsíci a 5,3–12,1 ms
po dvou měsících. Incidence QTcF intervalu > 500 ms se pohybovala od 0,6 do2,1 % u pacientů léčených 200 mg delamanidu denně a u 0–1,2 % placebo + OBR., zatímco incidence prodloužení tohoto intervalu o > 60 ms od zahájení léčby se
pohybovala od 3,1 do 10,3 % 7,1 %
Palpitace
U pacientů užívajících delamanid + OBR dvakrát denně ve studiích fáze II a III byla frekvence 7,9 %

Pediatrická populace

Na základě studie dětí očekávat stejnou frekvenci, typ a závažnost nežádoucích reakcí jako u dospělých.
Případy halucinací byly po uvedení přípravku na trh hlášeny převážně u pediatrické populace.
Incidence halucinací v klinických hodnoceních byla častá u dětí
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických hodnoceních nebyly pozorovány žádné případy předávkování delamanidem. Další
klinické údaje však prokázaly, že celkový bezpečnostní profil u pacientů užívajících 200 mg
delamanidu dvakrát denně, což znamená celkovou denní dávku 400 mg delamanidu, je srovnatelný s
pacienty užívajícími doporučenou dávku 100 mg dvakrát denně. Některé reakce však byly pozorovány
s vyšší frekvencí a míra prodloužení intervalu QT se zvyšovala v závislosti na dávce. Součástí léčby
předávkování mají být okamžitá opatření k odstranění delamanidu z gastrointestinálního traktu a
podpůrná péče podle potřeby. Je třeba často monitorovat EKG.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriální léčiva, léčiva k terapii tuberkulózy, ATC kód:
J04AK06.

Mechanismus účinku

Farmakologický mechanismus účinku delamanidu zahrnuje inhibici syntézy součástí mykobakteriální
buněčné stěny, kyseliny methoxymykolové a ketomykolové. Identifikované metabolity delamanidu
nevykazovaly antimykobakteriální aktivitu.

Účinek proti specifickým patogenům

Delamanid nevykazuje in vitro aktivitu proti jiným bakteriálním druhům než mykobakteriím.

Rezistence

Předpokládaným mechanismem rezistence mykobakterií k delamanidu je mutace jednoho z 5 genů
kódujících koenzym F420. Četnost spontánní rezistence mykobakterií k delamanidu in vitro je
podobná jako četnost rezistence k isoniazidu a vyšší než četnost rezistence k rifampicinu. Bylo
zjištěno, že během léčby dochází k výskytu rezistence k delamanidu nevykazuje zkříženou rezistenci s žádným z aktuálně používaných antituberkulotik s výjimkou
pretomanidu. Studie in vitro prokázaly zkříženou rezistenci s pretomanidem. Pravděpodobným
důvodem je stejná cesta aktivace u obou přípravků.

Interpretační kritéria pro testy citlivosti

Pokud je k testování citlivosti na léčiva použito agarové médium 7H11, doporučené epidemiologické
hraniční hodnoty ECOFF: 0,016 mg/l
Klinické hraniční hodnoty: S ≤ 0,016 mg/l; R > 0,016 mg/l
S = senzitivní; R = rezistentní

Údaje z klinických hodnocení

Léčba MDR-TB delamanidem byla ověřována ve dvou dvojitě zaslepených a placebem
kontrolovaných klinických studiích. Analýzy konverze kultury sputa byly provedeny u populace
v modifikovaném záměru léčby, což byli pacienti s pozitivním kultivačním nálezem při zahájení
léčby, přičemž izolát byl rezistentní k isoniazidu a rifampicinu, tj. jednalo se o multirezistentní
tuberkulózu.

V první klinické studii randomizovaných k užívání delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně + OBR a u 37/125 pacientů užívajících placebo + OBR tuberculosis po 2 měsících, přičemž tato situace vydrží další měsícrandomizované k užívání 100 mg delamanidu dvakrát denně byla zjištěna rychlejší konverze než u
skupiny užívající placebo + OBR
V druhé klinické studii doplněk k OBR po 2 měsíce a následně pak po 4 měsíce 200 mg jednou denně. Medián doby do
konverze činil 51 dní u delamanidu + OBR a 57 dní u placeba + OBR použit sekvenčně sumační Gehan-Wilcoxonův test upravený stratifikovanou Peto-Peto modifikacíPodíl pacientů dosahujících kultivační konverze sputa Kultury, u nichž při hodnocení konverze chyběly údaje, byly v primární analýze považovány za
pozitivní. Byly provedeny dvě analýzy citlivosti – nahrazení chybějících údajů poslední dostupnou
hodnotou negativní, musely být negativní i předcházející a následné kultivace, jinak byl výsledek považován za
pozitivní
Rezistence k delamanidu 204 a 2 z 511 pacientů ve studii č. 213 objevila také u 4 z 341 pacientů č. 213. Tito čtyři pacienti kromě delamanidu dostávali pouze dva další léčivé přípravky.

Pediatrická populace

Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost delamanidu v kombinaci se základním režimem posuzovány v klinických hodnoceních 242-12 -232 s mediánem věku 4,55 roku byly ženy.
Pediatričtí pacienti byli rozděleni do čtyř skupin:
Skupina 1: 12 až 17 let 19,5 kg, ve skupinách 1, 2, 3 a 4 byla 38,4;resp. 25,1; 14,8; resp. 10,3 kg.

Pacienti měli potvrzenou nebo pravděpodobnou infekci MDR-TB a podstupovali 26týdenní léčbu
delamanidem + OBR, po čemž následoval pouze OBR skupině 1 a 2 dostávali potahované tablety. Dávka delamanidu ve skupině 1 činila 100 mg dvakrát
denně, ve skupině 2 pak 50 mg dvakrát denně. Tyto podávané dávky byly vyšší než aktuálně
doporučená pediatrická dávka stanovená podle tělesné hmotnosti. Pacienti ve skupině 3 a 4 dostávali
dispergovatelné tablety. Tato pediatrická formulace není bioekvivalentní potahovaným tabletám. Ve
skupině 3 byla podávána dávka 25 mg dvakrát denně, ve skupině 4 pak 10 mg dvakrát denně až 5 mg
jednou denně podle tělesné hmotnosti. Tyto dávky podávané skupině 4 byly nižší než aktuálně
doporučená pediatrická dávka stanovená podle tělesné hmotnosti.
Farmakokinetická analýza populace byla provedena na základě údajů ze dvou pediatrických studií
s cílem stanovit dávky pro pediatrické subjekty, které by zajistily expozici delamanidu obdobnou
hodnotám pozorovaným u dospělých s MDR-TB. Údaje od dětí s tělesnou hmotností pod 10 kg byly
příliš omezené, než aby bylo možno stanovit dávky pro tuto populaci.

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost delamanidu po perorálním podání se zlepší přibližně 2,7krát, jestliže je
přípravek podán spolu se standardním pokrmem oproti podání nalačno. Maximálních plazmatických
koncentrací je dosaženo přibližně za 5 hodin po podání dávky, bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Delamanid se ve vysoké míře váže na všechny plazmatické proteiny; vazba na celkové proteiny
je ≥ 99,5 %. Delamanid má velký zdánlivý distribuční objem
Biotransformace

Delamanid je převážně metabolizován v plazmě albuminem a v menší míře také CYP3A4. Úplný
metabolický profil delamanidu nebyl dosud objasněn a existuje možnost interakcí se souběžně
podávanými léčivy, jestliže budou objeveny významné neznámé metabolity. Identifikované metabolity
nevykazují antimykobakteriální aktivitu, některé se však podílejí na prodloužení intervalu QTc,
zejména DM-6705. Koncentrace identifikovaných metabolitů se progresivně zvyšují až do ustáleného
stavu za 6 až 10 týdnů.

Eliminace

Delamanid mizí z plazmy s poločasem t1/2 = 30 až 38 hodin. Delamanid není vylučován močí.

Linearita/nelinearita

Plazmatická expozice delamanidu se zvyšuje méně než proporcionálně se zvyšující se dávkou.

Zvláštní populace pacientů

Pediatrická populace
Během léčby dospívajících a dětí s tělesnou hmotností nejméně 10 kg dávkami delamanidu byla dosažena podobná plazmatická expozice jako u dospělých.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Do moči se vyloučí méně než 5 % perorálně podané dávky delamanidu. Lehká porucha funkce ledvin
těžkou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování. Není známo, zda jsou delamanid a
jeho metabolity významně odstraňovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není potřebná úprava dávkování. Podávání delamanidu
pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje.

Starší pacienti Do klinických hodnocení nebyli zahrnuti žádní pacienti ve věku ≥ 65 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií genotoxicity a hodnocení kancerogenního
potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Delamanid a/nebo jeho metabolity mají
schopnost ovlivnit srdeční repolarizaci blokádou draslíkových kanálů po opakovaném podávání u psů byly v lymfoidní tkáni různých orgánů pozorovány pěnité buňky
význam tohoto nálezu není známý. Studie toxicity po opakovaném podávání u králíků prokázaly
inhibiční účinek delamanidu a/nebo jeho metabolitů na koagulaci krve závislé na vitaminu K. V
reprodukčních studiích u králíků byla pozorována embryofetální toxicita při dávkách toxických pro
matku. Farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování delamanidu/metabolitů do mateřského
mléka. U laktujících potkanů byla Cmax delamanidu v mateřském mléku 4krát vyšší než jeho
koncentrace v krvi. V testech toxicity na mladých potkanech odpovídaly veškeré nálezy související s
léčbou delamanidem nálezům u dospělých zvířat.