Deferasirox teva

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC03

Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi, a
nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů s talasemií s nadměrnou zátěží
železa indukoval deferasirox (dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, 20 a 40 mg/kg
průměrnou exkreci železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu dispergovatelné tablety. V porovnání s
lékovou formou deferasirox dispergovatelné tablety je dávka deferasirox potahované tablety o 30%
nižší než deferasirox dispergovatelné tablety, zaokrouhlená na nejbližší celou tabletu (viz bod 5.2).

Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku ≥ 16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí. Z
pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie
(myelodysplastický syndrom [MDS], Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi
vzácné anemie).

Denní léčba deferasiroxem (dispergovatelné tablety) dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku
dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a pediatrickým pacientům s beta-talasemií měla za
následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v
průměru snížena o 0,4 a 8,9 mg Fe/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérová hladina
feritinu poklesla v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly
poměry vyloučeného železa: příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající
hodnotu netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi
vyvolal deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné tablety)
po dobu jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat
vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají
výměnné transfuze. Sledování hodnot sérového feritinu stanovených jednou měsíčně odráží změny
koncentrace železa v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity k monitorování
léčebné odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na počátku) získané
při použití MRI naznačují, že při léčbě deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet v dávkách až 30 mg/kg/den po dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci (v průměru
MRI T2* bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u
podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelných tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-
inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g sušiny léčených
deferasiroxem (dispergovatelné tablety) (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však

non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato
nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní
podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo
56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox (dispergovatelné tablety).

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox (dispergovatelné tablety) je stejně účinný
jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet je numericky polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve formě
potahovaných tablet platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je
numericky jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém
hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi nebo
srpkovitou anemií, deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a 30 mg/kg způsobil
pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u pacientů s beta-
talasemií.

U 225 pacientů s MDS (nízce/středně riziková skupina 1) a potransfuzním přetížením železem byla
provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují pozitivní
vliv deferasiroxu na přežití bez příhody (EFS, kombinovaný cíl složený z nefatální srdeční nebo
jaterní příhody) a sérové koncentrace feritinu. Bezpečností profil odpovídal předchozím studiím u
dospělých pacientů s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až <6 let (v době zařazení do studie) s
transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem , nebyly zaznamenány žádné
klinicky významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti deferasiroxu u pediatrických pacientů ve
věku 2 až <6 let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového
kreatininu o >33 %, a nad horní hranicí normálního rozmezí při ≥2 po sobě jdoucích měřeních (3,1 %),
a hodnoty - alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně převyšující horní hranici normálních
hodnot (4,3 %). U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly hlášeny jednotlivé případy zvýšení
hodnoty ALT o 20,0 % a aspartátaminotransferázy o 8,3 %.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu ve formě potahovaných a dispergovatelných
tablet bylo léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie
závislé na podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován
srovnatelný bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

Otevřená randomizovaná studie 1:1 proběhla u celkem 224 pediatrických pacientů ve věku 2 až bezpečnost deferasiroxu ve formě granulí ve srovnání s lékovou formou dispergovatelné tablety.
Většina pacientů (142; 63,4 %) ve studii měla zejména beta-talasemii, přičemž 108 (48,2 %) pacientů
dosud neužívalo chelatační terapii k odstranění železa (ICT) (medián byl 2 roky, 92,6 % ve věku 2 až
<10 let) a 116 (51,8 %) pacientů bylo již léčeno ICT (medián 7,5 let, 71,6 % ve věku 2 až <10 let), z
nichž 68,1 % dříve užívalo deferasirox. V primární analýze provedené u pacientů dosud neléčených
ICT po 24 týdnech léčby byla míra kompliance 84,26 % a 86,84 % v rameni s deferasiroxem
dispergovatelnými tabletami a v rameni s deferasiroxem granule v uvedeném pořadí, bez statisticky
významného rozdílu. Podobně nebyl žádný statisticky významný rozdíl v průměrných změnách
hodnot sérového feritinu (SF) od výchozích hodnot mezi dvěma léčebnými rameny (-171,52 μg/l [95%
CI: -517,40; 174,36] pro dispergovatelné tablety [DT] a 4,84 μg/l [95% CI: -333,58; 343,27] pro
lékovou formu granule, přičemž rozdíl v hodnotách je značen jako [granule – DT] 176,36 μg/l [95%
CI: 129,00; 481,72], oboustranná p-hodnota = 0,25). Ze studie vyplývá, že kompliance a účinnost
léčby se v různých časových bodech (24 a 48 týdnů) mezi rameny s granulemi deferasiroxu a rameny s
dispergovatelnými tabletami deferasiroxu nelišily. Bezpečnostní profil byl celkově srovnatelný u obou
lékových forem granulí a dispergovatelných tablet.


U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v
každém rameni) a srovnávacího ramene s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace
železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů
účinnosti byla změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční
dávce 10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení
parametrů celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o
3,80 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s
počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených
placebem (p<0,001). Sérová hladina feritinu v průměru poklesla o 222,0 mikrogramů/l u pacientů
léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a
vzrostla o 115 mikrogramů/l u pacientů léčených placebem (p<0,001).