Busulfan fresenius kabi

Farmakokinetika busulfanu byla zkoumána. Uváděné informace o biotransformaci a vylučování jsou
založeny na poznatcích s perorálně podávaným busulfanem.

Farmakokinetické vlastnosti u dospělých
Absorpce
Farmakokinetika intravenózního busulfanu byla studována u 124 vyhodnocených pacientů po
dvouhodinové intravenózní infuzi celkem šestnácti dávek podávaných po čtyři dny. Po intravenózním
podání busulfanu v infuzi je jeho biologická dostupnost okamžitá a kompletní. Srovnatelné koncetrace
busulfanu v plazmě byly zjištěny u dospělých pacientů přijímajících jak perorální tak intravenózní busulfan farmakokinetické analýzy populace, provedené na 102 pacientech.

Distribuce
Konečný objem distribuce Vz se pohyboval v rozsahu od 0,62 do 0,85 l/kg.
Koncentrace busulfanu v mozkomíšním moku jsou srovnatelné s koncentracemi v plazmě, i když tyto
koncentrace zřejmě nestačí pro jeho antitumorózní aktivitu.
Reversibilní vazba na plazmatické bílkoviny byla kolem 7 %. Ireversibilní vazba, především na
albumin, je kolem 32 %.

Biotranformace
Busulfan je z největší části metabolizován konjugací s glutathionem glutathion-S-transferázymetabolitů se nepředpokládá, že by významně přispěl k účinnosti nebo toxicitě.

Eliminace
Celková plazmatická clearence se pohybuje v rozsahu 2,25 – 2,74 ml/min/kg. Terminální poločas je v
rozsahu 2,8 – 3,9 hodin.
Přibližně 30 % podané dávky se vyloučí do moči za 48 hodin, z toho 1 % jako nezměněný busulfan.
Vylučování busulfanu stolicí je zanedbatelné. Ireversibilní vazbou na proteiny lze vysvětlit toto
nekompletní vyloučení. Nevylučuje se ani vliv „long-lasting“ metabolitů.

Linearita
Po intravenózním podání busulfanu v dávkách až do 1 mg/kg byl prokázán dávce úměrný nárůst
busulfanu v krvi.
V porovnání s režimem podávání čtyřikrát denně je režim podávání jednou denně charakterizován
vyšší maximální koncentrací, nulovou kumulací léku a vymývací periodou busulfanu v oběhufarmakokinetiky provedené v rámci jedné studie nebo mezi studiemi navzájem. Toto srovnání
prokázalo nezměněné na dávce nezávislé farmakokinetické parametry, a to bez ohledu na dávku nebo
schéma podání. Zdá se, že doporučená intravenózní dávka busulfanu podaná buď jako jednotlivá
infuze expozice s podobnou variabilitou u jednoho pacienta i mezi pacienty. Výsledkem je, že kontrola AUC
pro intravenózní busulfan se v rozmezí terapeutického okna nemění, což objasňuje podobnou cílovou
účinnost mezi těmito dvěma schématy.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Literatura pojednávající o busulfanu navrhuje pro plazmatickou koncentraci okno“ mezi 900 a 1500 μmol/l.min na jedno podání 6000 μmol/l.min1500 μmol/l.min 1500 μmol/l.min6000 μmol/l.min po intravenózním podání busulfanu 3,2 mg/kg jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater nebo ledvin
Účinky renální dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny.
Účinky hepatické dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny.
Nicméně riziko toxicity jater může být u této populace zvýšené.
U pacientů nad 60 let nebyly podle dosažitelných dat z intravenózního busulfanu zaznamenány žádné
s věkem související účinky na clearence busulfanu.

Pediatrická populace
V klinických studiích byla u pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let zaznamenána proměnlivost
plazmatické clearance v rozsahu od 2,52 do 3,97 ml/min/kg. Terminální poločas je v rozsahu
2,24 až 2,5 hodin.
Interindividuální a intraindividuální variabilita plazmatické koncetrace byla nižší než 20 %, resp.
10 %.
Farmakokinetická analýza populace se uskutečnila ve skupině 205 dětí adekvátně rozdělených na
základě jejich tělesné hmotnosti onemocnění Tato studie prokázala, že tělesná hmotnost byla predominantním faktorem pro vysvětlení variability
farmakokinetiky busulfanu u dětí podle plochy povrchu těla nebo věku.
Doporučená dávka u dětí, podrobně popsaná v bodě 4.2, umožňuje u 70 až 90 % dětí o hmotnosti
≥ 9 kg dosažení terapeutického okna pozorována vyšší variabilita, která vedla k dosažení terapeutického okna pouze u 60 % dětí. U těchto 40 % dětí s hmotností < 9 kg byla AUC rovnoměrně distribuovaná nad
nebo pod cílovými mezními hodnotami, tedy 20 % pod 900 a 20 % nad 1500 μmol/L.min při dávce
mg/kg. Z tohoto hlediska může u dětí s hmotností < 9 kg sledování plazmatické koncentrace
busulfanu obzvláště u velice malých dětí a novorozenců.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Úspěšná transplantace u pacientů zařazených do studie fáze II dokládá správnost dosažených AUC.
Výskyt VOD nebyl spojen s nadměrnou plazmatickou hladinou. U pacientů s autogenní transplantací
byla pozorována spojitost PK/PD mezi stupněm stomatitidy a zvýšením AUC. Analýza pacientů s
auto- a alogenní transplantací ukázala vztah PK/PD mezi zvýšením plazmatické hladiny celkového
bilirubinu a zvýšením AUC.