Bosentan abdi

Ve 20 placebem kontrolovaných studiích, provedených u řady terapeutických indikací, bylo celkem
486 pacientů léčeno bosentanem při denní dávce v rozmezí od 100 mg do 2 000 mg a 1 838 pacientů
dostávalo placebo. Průměrná doba trvání léčby činila 45 týdnů. Nežádoucí účinky byly definovány
jako příhody vyskytující se u nejméně 1 % pacientů léčených bosentanem a s frekvencí o nejméně
0,5 % vyšší než u placeba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy (11,5 %),
otok/retence tekutin (13,2 %), abnormální výsledky testů jaterních funkcí (10,9 %) a anémie/pokles
hladiny hemoglobinu (9,9 %).

Léčba bosentanem byla spojena se zvýšením hladin jaterních aminotransferáz závislým na dávce a
s poklesem koncentrace hemoglobinu (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky sledované ve 20 placebem kontrolovaných studiích bosentanu a po uvedení
přípravku na trh jsou klasifikovány podle četnosti výskytu za použití následující konvence: velmi časté
Strana
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé skupiny četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající
závažnosti. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v nežádoucích účincích mezi
celkovým souborem údajů a schválenými indikacemi.

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anemie, pokles hladiny
hemoglobinu (viz bod 4.4)
Není známo Anemie nebo pokles hladiny
hemoglobinu vyžadující
transfuzi červených krvinekMéně časté Trombocytopenie
Méně časté Neutropenie, leukopeniePoruchy imunitního systému Časté Reakce z přecitlivělosti
(zahrnující dermatitidu, svědění
a vyrážku)Vzácné Anafylaxe a/nebo angioedémPoruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavyČasté Synkopa1, Poruchy oka Není známo Rozmazané vidění
Srdeční poruchy Časté Palpitace1,Cévní poruchy Časté Zrudnutí

Časté Hypotenze1, Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Nosní kongesceGastrointestinální poruchy Časté Refluxní choroba jícnu
Průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Abnormální testy jaterních
funkcí (viz bod 4.4)
Méně časté Zvýšené hladiny
aminotransferáz ve spojení
s hepatitidou (včetně možných
exacerbací stávající hepatitidy)
a/nebo žloutenka1 (viz bod 4.4)
Vzácné Jaterní cirhóza, selhání jaterPoruchy kůže a podkožní tkáně Časté Erytém
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Edém, retence tekutin
Údaje získané po uvedení přípravku na trh, frekvence jsou založeny na statistickém modelu z údajů z placebem kontrolovaných studií.
Reakce z přecitlivělosti byly hlášeny u 9,9 % pacientů užívajících bosentan a 9,1 % pacientů užívajících placebo.
Bolest hlavy byla hlášena u 11,5 % pacientů užívajících bosentan a 9,8 % pacientů užívajících placebo.
Tyto typy reakcí mohou být také spojeny s průvodním onemocněním.
Otok a retence tekutin byly hlášeny u 13,2 % pacientů užívajících bosentan a 10,9 % pacientů užívajících placebo.
Strana
V období po uvedení na trh byly po dlouhodobé terapii přípravkem Bosentan Abdi u pacientů s
vícečetnými přidruženými onemocněními a terapiemi více léčivými přípravky hlášeny vzácné případy
nevysvětlené jaterní cirhózy. Vzácně byly také hlášeny případy selhání jater. Tyto případy zdůrazňují
význam přísného dodržování měsíčního plánu monitorování jaterních funkcí po dobu trvání léčby
přípravkem Bosentan Abdi (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nekontrolované klinické studie u pediatrických pacientů
Profil bezpečnosti v první pediatrické nekontrolované studii provedené s potahovanými tabletami
(BREATHE-3: n = 19, střední hodnota věku 10 let [rozmezí 3–15 let], otevřená, bosentan 2 mg/kg
dvakrát denně; trvání léčby12 týdnů) byl podobný jako v pivotních studiích u dospělých pacientů
s PAH. Ve studii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí (21 %), bolesti hlavy a
abnormální testy jaterích funkcí (oba po16 %).

Souhrnná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v dávce
32 mg ve formě dispergovatelných tablet (FUTURE 1/2, FUTURE 3/prodloužení) zahrnovala celkem
100 dětí léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n=33), 2 mg/kg třikrát denně (n=31)
nebo 4 mg/kg dvakrát denně (n=36). Při zařazení bylo šest pacientů ve věku 3 měsíce až 1 rok, 15 dětí
bylo ve věku v rozmezí 1 rok a méně než 2 roky a 79 dětí bylo ve věku 2 až 12 let. Střední hodnota
doby trvání léčby byla 71,8 týdne (rozmezí 0,4 až 258 týdnů).

Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH s výjimkou
infekcí, které byly hlášeny častěji než u dospělých (69,0 % vs 41,3 %). Tento rozdíl v četnosti infekcí
může být z části způsoben vyšší střední hodnotou doby expozice léčbě v pediatrickém souboru (střední
hodnota 71,8 týdne) v porovnání se souborem dospělých (střední hodnota 17,4 týdne). Nejčastějšími
nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích (25 %), plicní (arteriální) hypertenze (20 %),
nazofaryngitida (17 %), pyrexie (15 %), zvracení (13 %), bronchitida (10 %), bolest břicha (10 %) a
průjem (10 %). V četnostech nežádoucích účinků nebyl mezi pacienty staršími a mladšími než 2 roky
žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na 21 dětech mladších 2 let, včetně
pacientů ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Nežádoucí účinky typu jaterních abnormalit a
anemie/poklesu hemoglobinu se objevily u 9 %, respektive u 5 % pacientů.

V randomizované, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s PPHN (FUTURE-4) bylo
bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno celkem
13 novorozenců (8 pacientů bylo na placebu). Střední doba trvání léčby byla 4,5 dne u bosentanu
(rozmezí 0,5 až 10,0 dní) a 4,0 dny u placeba (rozmezí 2,5 až 6,5 dne). Nejčastějšími nežádoucími
účinky u pacientů léčených bosentanem a u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, byly, v
uvedeném pořadí, anemie nebo pokles hemoglobinu (7 a 2 pacienti), generalizovaný edém (3 a pacientů) a zvracení (2 a 0 pacientů).

Abnormální výsledky laboratorních testů

Abnormální výsledky jaterních testů

V klinickém programu se obecně objevovala na dávce závislá zvýšení hladin jaterních aminotransferáz
během prvních 26 týdnů léčby, která se obvykle vyvinula postupně a byla většinou asymptomatická.
V období po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy jaterní cirhózy a selhání jater.

Mechanismus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení hladin aminotransferáz se mohou
při pokračující terapii udržovací dávkou přípravku Bosentan Abdi nebo po snížení dávky samovolně
vrátit k výchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod 4.4).

Strana
Ve 20 integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení hladin jaterních
aminotransferáz na ≥ 3násobek horního limitu normálního rozsahu (ULN) u 11,2 % pacientů léčených
bosentanem ve srovnání s 2,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U 3,6 % pacientů léčených
bosentanem a u 0,4 % pacientů, kteří dostávali placebo, byl pozorován vzestup na ≥ 8násobek hodnoty
ULN. U 0,2 % (5 pacientů) léčených bosentanem a u 0,3 % (6 pacientů), kteří dostávali placebo,
souvisel vzestup hladin aminotransferáz se zvýšenou hladinou bilirubinu (≥ 2x ULN) bez důkazu
biliární obstrukce.

V souhrnné analýze provedené u 100 dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE
1/2 a FUTURE 3/prodloužení, byla zvýšení hladin jaterních aminotransferáz ≥ 3x ULN pozorována u
% pacientů.

Ve studii FUTURE-4 zahrnující 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg
dvakrát denně po dobu kratší než 10 dní (rozmezí 0,5 až 10,0 dní) se během léčby nevyskytly žádné
případy zvýšení hladin jaterních aminotransferáz ≥ 3x ULN, nicméně 3 dny po ukončení léčby
bosentanem se objevil jeden případ hepatitidy.

Hemoglobin

V placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu
z výchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10 g/dl u 8,0 % pacientů léčených bosentanem a u 3,9 %
pacientů, kteří dostávali placebo, (viz bod 4.4).

V souhrnné analýze provedené u 100 dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE
1/2 a FUTURE 3/prodloužení byl u 10,0 % pacientů hlášen pokles koncentrací hemoglobinu
z výchozích hodnot na méně než 10 g/dl. K poklesu pod 8 g/dl nedošlo.

Ve studii FUTURE-4 se během léčby u 6 ze 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem vyskytl
pokles hemoglobinu z výchozích hodnot v rámci referenčního rozmezí na hodnoty nižší než je spodní
limit normálu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek