Sp. zn. sukls327702/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Balfumon 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Balfumon 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Balfumon 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 120 mg dimethyl-fumarátu.
Balfumon 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 240 mg dimethyl-fumarátu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka (enterosolventní tobolka)
Balfumon 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Zelené víčko a bílé tělo, tobolka o velikosti 21,4 mm, na těle vytištěno černým inkoustem „DMF 120“,
obsahující bílé až téměř bílé minitablety.

Balfumon 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Zelené víčko a tělo, tobolka o velikosti 23,2 mm, na těle vytištěno černým inkoustem „DMF 240“,
obsahující bílé až téměř bílé minitablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Balfumon je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 13 let s
relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RR RS).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy.
Dávkování
Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou udržovací dávku
240 mg dvakrát denně (viz bod 4.4).

V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou dávku
užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí pacient
počkat a užít až následující plánovanou dávku.
Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí (návaly horka) a
gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít ke zvýšení udržovací dávky na
doporučených 240 mg dvakrát denně.

Přípravek Balfumon se má podávat s jídlem (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých dochází ke zrudnutí
(návalům horka) či gastrointestinálním nežádoucím účinkům, může podávání tohoto přípravku s jídlem
zlepšit snášenlivost (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).

Zvláštní populace
Starší pacienti
Klinické studie dimethyl-fumarátu zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku od 55 let,
přičemž nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů ve věku od 65 let, aby bylo možné stanovit, zda
reagují odlišně než mladší pacienti (viz bod 5.2). Vzhledem k charakteru působení léčivé látky
neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater. Na základě výsledků
farmakologických klinických studií není nutno upravovat dávkování (viz bod 5.2). Při léčbě pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin či jater je nicméně nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 13 let je stejné.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.
U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje.
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.
Způsob podání
Přípravek Balfumon je určen k perorálnímu podání.

Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka ani její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani žvýkat,
protože enterosolventní obal minitablet (přítomných uvnitř tobolky) brání dráždivým účinkům na střevní
stěnu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin (viz bod 4.8). Klinický význam těchto změn není znám. Doporučuje se
provést kontrolu funkce ledvin (např. kreatinin, močovinový dusík v krvi a urinalýza) před zahájením
léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6 až 12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku, zahrnující
zvýšení hladin jaterních enzymů (≥ 3násobek horní hranice normálních hodnot (Upper Limit of Normal,
ULN)) a zvýšení hladin celkového bilirubinu (≥ 2násobek ULN). K nástupu může dojít okamžitě, za
několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích účinků. Před
zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové hladiny
aminotransferáz (např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)) a celkového
bilirubinu.

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.


Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby tímto
přípravkem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří již
před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat s opatrností.
Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií (počet lymfocytů <0,5 ×
109/l).

Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML):
• U pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií (počet lymfocytů <0,5 × 109/l), jež přetrvává
více než šest měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.
• U pacientů se setrvalým středně těžkým poklesem absolutního počtu lymfocytů ≥0,5 × 109/l a
<0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a rizik léčby
dimethyl-fumarátem.
• U pacientů, u nichž je počet lymfocytů nižší než dolní hranice normálních hodnot (LLN),
definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně
kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě
zvyšovat individuální riziko PML (viz podbod o PML níže).

Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty (viz bod
5.1). Po návratu lymfocytů na normální hladiny je v případě, že nejsou k dispozici alternativní
terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu
dimethyl-fumarátem či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance (MRI)
Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MRI (obvykle ne
starší než 3 měsíce). V souladu s národními a místními doporučeními je třeba zvážit, zda by nebylo
vhodné zařadit další MRI vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MRI vyšetření
zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické
potřeby třeba okamžitě provést MRI.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML (viz bod 4.8). PML je oportunní
infekce způsobená virem Johna Cunninghama (JCV), která může být fatální nebo může vést k vážnému
zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií (počet lymfocytů nižší než LLN), kteří byli léčeni
dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká až
těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně toto riziko
nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.

Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
• trvání léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám;
• výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost (viz bod 4.8); a
• předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba (viz níže).

Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.
Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu
a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
(cerebrospinal fluid, CSF) metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR). Příznaky
PML mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou
různorodé, rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla,
nemotornost končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a
změnám osobnosti. Zvláštní pozornost má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím
přítomnost PML, kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své
léčbě informovali svého partnera/partnerku či pečovatele, neboť ti si mohou všimnout příznaků,
jichž si pacient nebude vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na
přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-fumarátem.
Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV (při normálním počtu
lymfocytů) možnost následné infekce JCV nevylučuje.

Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.
Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů
přecházejících z jiných nemoc modifikujících terapií na dimethyl-fumarát. Je možné, že k rozvoji PML
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné nemoc modifikující terapie na dimethyl-fumarát musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém
a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně
během léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz (viz Krevní/laboratorní testy výše).

Těžká porucha funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je při
léčbě těchto pacientů nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním onemocněním, a
proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně.

Zrudnutí (návaly horka)
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly horka
(zrudnutí). Většina pacientů, kteří zrudnutí (návaly horka) pociťovali, uváděla, že návaly jsou mírného
nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí
(návaly horka) v souvislosti s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná
prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg
kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu (viz bod 4.5). Ve dvou studiích se zdravými
dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí (návalů horka) v průběhu léčebného období snížily.

V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-fumarátem,
že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či anafylaktoidní
reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři i pacienti si mají
být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).

Anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl-
fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo kopřivku.
Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla objevují po
první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a život
ohrožující.
Pacienti musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc,
objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být znovu zahájena (viz bod 4.8).

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí (60 % vs. 58 %) a závažných infekcí
(2 % vs. 2 %) ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem podobný jako v placebové skupině.
Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům
dimethyl-fumarátu (viz bod 5.1) nutné zvážit přerušení léčby dimethyl-fumarátem a před obnovením
léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení dimethyl-fumarátem musí být poučeni,
že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí nesmí být léčba tímto
přípravkem zahájena, dokud se infekce nevyléčí.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů <0,8x109/l nebo
<0,5x109/l (viz bod 4.8). Pokud terapie pokračuje při středně těžké až těžké, prolongované lymfopenii,
nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML (viz bod 4.4, podbod PML).

Infekce varicella zoster virem
Při léčbě dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina těchto případů nebyla
závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce virem varicella zoster,
herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené virem varicella zoster,
meningoencefalitidy způsobené virem varicella zoster a meningomyelitidy způsobené virem varicella
zoster. K těmto příhodám může dojít kdykoli během léčby.
U pacientů užívajících dimethyl-fumarát sledujte případné známky a příznaky pásového oparu, zejména
pokud je u nich hlášena souběžná lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat
vhodnou léčbu. U pacientů se závažnými infekcemi zvažte pozastavení léčby dimethyl-fumarátem až do
odeznění infekce (viz bod 4.8).

Zahájení léčby
Léčbu dimethyl-fumarátem je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí (návalů horka) a
gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.2).

Fanconiho syndrom
U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové
byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá obvykle
reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými kroky
k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou:
proteinurie, glukosurie (s normálními hladinami glykemie), hyperaminoacidurie a fosfaturie (může
se vyskytovat souběžně s hypofosfatemií). Při progresi se mohou objevit příznaky jako polyurie,
polydipsie a slabost proximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická
osteomalacie s nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové
zlomeniny. Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či
nízké glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a
provést příslušná vyšetření.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je ve srovnání s dospělými kvalitativně podobný, a proto
platí upozornění a opatření i pro pediatrické pacienty. Kvantitativní rozdíly v bezpečnostním profilu
jsou popsány v bodě 4.8.

Dlouhodobá bezpečnost dimethyl-fumarátu u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou, a proto je
při souběžném podávání nutno postupovat s opatrností. V klinických studiích roztroušené sklerózy
nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými nitrožilními kortikosteroidy spojená s klinicky
relevantním zvýšením výskytu infekce.

Během léčby dimethyl-fumarátem je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu s
národními vakcinačními programy.
V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy
vedla léčba dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg podávané dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců (n
= 38) nebo nepegylovaným interferonem nejméně po dobu 3 měsíců (n = 33) ke srovnatelné imunitní
odpovědi (definované jako ≥2násobné zvýšení postvakcinačního titru oproti titru před vakcinací) na
podání tetanového toxoidu (antigenu, se kterým se již organismus setkal, tzv. „recall antigenu“) a
konjugované polysacharidové vakcíny proti meningokokovým nákazám skupiny C (antigen nově
vzniklý modifikací antigenu původního, tzv. „neoantigenu“), zatímco imunitní odpověď na různé
sérotypy nekonjugované 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny (na T-buňkách
nezávislého antigenu) se u obou léčebných skupin lišila. Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako
≥4násobné zvýšení titru protilátek na tři vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou
léčebných skupinách. Malé numerické rozdíly v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový
polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány ve prospěch skupiny léčené nepegylovaným interferonem.

Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících
dimethyl-fumarát nejsou dostupné. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům
léčeným dimethyl-fumarátem by měly být podávány pouze ve výjimečných případech, kdy je toto
potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování daného jednotlivce.

Během léčby dimethyl-fumarátem se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty (topické či systémové)
kyseliny fumarové.

Než se dimethyl-fumarát v lidském těle dostane do krevního oběhu, dochází k jeho rozsáhlé
metabolizaci esterázami a k další metabolizaci dochází v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez
zapojení systému cytochromu P450 (CYP). Studie CYP inhibice in vitro, indukční studie, studie
glykoproteinu-P ani studie proteinové vazby dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu (primárního
metabolitu dimethyl-fumarátu) nezjistily potenciální rizika vzájemného působení jednotlivých léčivých
přípravků.

Léčivé přípravky běžně podávané pacientům s roztroušenou sklerózou, intramuskulární interferon beta-
1a a glatiramer-acetát, byly klinicky testovány pro zjištění potenciální interakce s dimethyl-fumarátem.
Změna farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu zjištěna nebyla.

Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti s dimethyl-
fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích se zdravými
dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg (nebo ekvivalentu) kyseliny acetylsalicylové bez
enterosolventního potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu 4 dní nebo 4 týdnů, ke
změně farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relabující-remitující roztroušenou
sklerózou je nutné před souběžným podáním dimethyl-fumarátu s kyselinou acetylsalicylovou zvážit
potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé (> 4 týdny) nepřetržité užívání kyseliny
acetylsalicylové nebylo hodnoceno (viz body 4.4 a 4.8).

Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky (jako jsou aminoglykosidy, diuretika, nesteroidní
antiflogistika či lithium) může u pacientů užívajících dimethyl-fumarát vést ke zvýšení výskytu
renálních nežádoucích účinků (např. proteinurie, viz bod 4.8) (viz bod 4.4 Krevní/laboratorní testy).

Při konzumaci středně velkého množství alkoholu nebyly účinky dimethyl-fumarátu změněny a nebyl
zjištěn zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Během jedné hodiny po užití přípravku Balfumon je nutné se
vyhnout konzumaci velkého množství silných alkoholických nápojů (více než 30 objemových % alkoholu),
protože požití alkoholu může vést ke zvýšené frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné působení dimethyl-fumarátu a perorální
antikoncepce. Souběžné podávání dimethyl-fumarátu s kombinovanou perorální antikoncepcí
(norgestimát a ethinylestradiol) v in vivo studii nevyvolalo žádné významné změny v expozici perorální
antikoncepce.
Studie interakcí s perorální antikoncepcí obsahující jiné gestageny nebyly provedeny, avšak
nepředpokládá se, že by dimethyl-fumarát měl vliv na jejich expozici.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání dimethyl-fumarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Balfumon se v těhotenství a
u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.5). Dimethyl-
fumarát lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li potenciální
přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.

Kojení
Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
přerušit podávání dimethyl-fumarátu. Je nutno posoudit prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost
léčby pro matku.

Fertilita
Údaje o účincích dimethyl-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje z předklinických
studií nenaznačují, že by dimethyl-fumarát snižoval fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dimethyl-fumarát má nulový nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Studie
účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny, ale v klinických studiích nebyly ve vztahu
k dimethyl-fumarátu zjištěny žádné účinky, které by mohly tuto schopnost potenciálně ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥10 %) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly
zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální nežádoucí účinky (tzn. průjem, nauzea, bolest břicha, bolest
v horní části břicha). Zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou objevují
na počátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, kteří zrudnutí a gastrointestinální
nežádoucí účinky pociťují, tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby
dimethyl-fumarátem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem (incidence >1 %) byly zrudnutí (návaly horka) (3 %) a gastrointestinální
nežádoucí účinky (4 %).
V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích bylo sledováno
celkem 2 513 pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát. Doba sledování činila až 12 let, přičemž
souhrnná doba expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl
dimethyl-fumarát podáván po dobu delší než 10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií
odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních
hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících
kategorií:
- Velmi časté (≥1/10)
- Časté (≥1/100 až <1/10)
- Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
- Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
- Velmi vzácné (<1/10 000)
- Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)
Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních
hlášení

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie (PML) Není známo
Herpes zoster Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie Časté
Leukopenie Časté
Trombocytopenie Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersensitivita Méně časté
Anafylaxe Není známo
Dyspnoe Není známo
Hypoxie Není známo
Hypotenze Není známo
Angioedém Není známo
Poruchy nervového systému Pocit pálení Časté
Cévní poruchy Zrudnutí (návaly horka) Velmi časté
Návaly horka Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy Rinorea Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté
Poškození jater indukované lékem Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových
cest Proteinurie
Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Pocit horka
Časté
Vyšetření Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků
Zrudnutí (návaly horka)
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí (34 % vs. 4 %) a návalů horka
(7 % vs. 2 %) ve skupině pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát, oproti pacientům, kterým
bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může
zahrnovat další příhody (např. pocit tepla, zarudnutí, svědění a pocit pálení). Zrudnutí se častěji
vyskytují v první fázi léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, u kterých byly
zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-
fumarátem.
U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z celkového počtu
sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí ukončilo.
Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným erytémem, vyrážkou a/nebo pruritem
se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2, 4.4 a 4.5).

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků (např. průjem [14 % vs. 10 %], nauzea [12 % vs.
%], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %]
a dyspesie [5 % vs. 3 %]) byla ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem vyšší ve srovnání
s placebovou skupinou.
Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby (především
během prvního měsíce) a u pacientů vykazujících gastrointestinální nežádoucí účinky se tyto příhody
mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem.
U většiny pacientů byly gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru.
Čtyři procenta (4 %) pacientů léčených dimethyl-fumarátem léčbu z důvodů gastrointestinálních
nežádoucích účinků přerušilo.
Incidence závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy a gastritidy byla
prokázána u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2).

Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice normálních
hodnot (ULN). Nárůst incidence zvýšení jaterních aminotransferáz u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních 6 měsíců léčby.
Zvýšení alanin-aminotransferázy (ALT) a aspartát-aminotransferázy (AST) ≥3násobek ULN byla
zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšení jaterních aminotranferáz došlo v <1 % případů bez
rozdílu v obou skupinách. Ve studiích kontrolovaných placebem nebylo pozorováno zvýšení hladin
aminotransferáz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.
10

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení hladin
jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem (zvýšení hladin transamináz ≥ 3násobek ULN
se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN), které ustoupily po přerušení léčby.

Lymfopenie
V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů (>98 %) před zahájením léčby normální
hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního
roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně
30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí.
Počty lymfocytů <0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl počet lymfocytů <0,2 ×
109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních (kontrolovaných i nekontrolovaných) se lymfopenie (definovaná v těchto
klinických hodnoceních jako <0,91 × 109/l) vyskytla u 41 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem.
Lehká lymfopenie (počty ≥0,8 × 109/l a <0,91 × 109/l) byla pozorována u 28 % pacientů; středně těžká
lymfopenie (počty ≥0,5 × 109/l a <0,8 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla
pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie (počty <0,5 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně
šesti měsíců byla pozorována u 2 % pacientů. Ve skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době
pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni <0,5 × 109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem (n = 185) zaznamenáno středně závažné snížení počtu CD4+ T-lymfocytů
(počty ≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/l) až u 37 % pacientů a závažné snížení (< 0,2 × 109/l) až u 6 %
pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to u 59 % pacientů s hodnotami <
0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných
klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (lower
limit of normal, LLN), kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem, sledováni z hlediska obnovení
počtu lymfocytů na LLN (viz bod 5.1).

Infekce včetně PML a oportunních infekcí
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JCV) způsobujícím
progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) (viz bod 4.4). PML může být fatální nebo může vést
k vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho
pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval prolongovanou těžkou lymfopenii (počet
lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně <0,5 × 109/l); případ byl fatální. Po uvedení přípravku na trh se
PML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké a lehké lymfopenie (>0,5 × 109/l až definováno referenčním rozmezím místní laboratoře).

U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl
proměnlivý (v rozsahu od < 0,05 do 0,5×109/l) a více souvisel s celkovou závažností lymfopenie (< 0,x 109/l až < LLN). V důsledku toho se poměr CD4+ / CD8+ u těchto pacientů zvýšil.

Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-
fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů z období po
uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku >50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce virem varicella zoster. V probíhající
dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo
přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce virem varicella zoster, přičemž většina
těchto případů byla lehká až středně těžká. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla těžká
infekce virem varicella zoster, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot. U většiny
subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako
středně těžká nebo těžká.
Po uvedení přípravku na trh byla většina případů infekce virem varicella zoster nezávažná a infekce
11
odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů (ALC) u pacientů
s infekcí virem varicella zoster po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů
měla středně těžkou lymfopenii (≥0,5 × 109/l až <0,8 × 109/l) nebo těžkou lymfopenii (<0,5 × 109/l až
0,2 × 109/l) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči (1+ nebo výše) u
pacientů léčených dimethyl-fumarátem (45 %) ve srovnání s placebovou skupinou (10 %). Nepříznivé
klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.

Hladina 1,25-dihydroxyvitaminu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
s placebovou skupinou (hodnota mediánu v procentech se u první skupiny snížila od výchozí úrovně po
letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %) a hodnoty parathyroidního hormonu (PTH) se relativně
zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu (hodnota mediánu v procentech se zvýšila proti
výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %). Průměrné hodnoty obou parametrů
zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.
Pediatrická populace
V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR RS ve
věku od 10 let do méně než 18 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dní a následně 240 mg dvakrát
denně po zbytek léčby; studijní populace, n = 78), s délkou trvání 96 týdnů, byl bezpečnostní profil u
pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.

Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji (≥ 10 %) u pediatrické populace než u dospělé
populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 31 %
pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem
nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.

V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku od
13 let do 17 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a následně 240 mg dvakrát denně po zbytek
léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22) s následnou rozšířenou studií trvající 96 týdnů (mg dvakrát denně; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 20) byl bezpečnostní profil podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost dimethyl-
fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
12
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování dimethyl-fumarátem. Příznaky popisované u těchto případů
odpovídaly známému profilu nežádoucích účinků pro dimethyl-fumarát.
Nejsou známy žádné terapeutické zásahy napomáhající eliminaci dimethyl-fumarátu a není známé ani
žádné antidotum. V případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle
klinické indikace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AXMechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-
derived 2)-like 2). Dimethyl-fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2-dependentních
antioxidačních genů (např. NAD(P)H dehydrogenáza, chinon 1; [NQO1]).

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační
účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu,
významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování proinflamatorních cytokinů při
odpovědi na zánětlivé podněty u předklinických modelů.
V rámci klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů
pomocí down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů (TH1, TH17) a modulaci směrem k
antiinflamatorním cytokinům (TH2). Dimethyl- fumarát má prokazatelně terapeutický účinek v
mnohočetných modelech inflamatorního a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze III (studie
DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě dimethyl-
fumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během
prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří
ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN, buněk/mm3), sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN.

Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení (recovery baseline,
RBL) byla definována jako poslední ALC při léčbě před ukončením léčby dimethyl-fumarátem.
Odhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na
úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) ve 12. týdnu a v 24. týdnu, jsou znázorněny v tabulkách 2, 3 a 4 s 95%
bodovými intervaly spolehlivosti (IS). Směrodatná odchylka odhadu funkce přežití dle Kaplanovy-
Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN ≥ 910 buněk/mm3 z
výchozí hodnoty zotavení (RBL)
13



Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou
těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s lehkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95% IS)
0,(0,71; 0,89)
0,(0,81; 0,96)
a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s
prolongovanou těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se středně
těžkou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95 % IS)
0,(0,46; 0.67)
0,(0,60; 0,80)
a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 4: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou
těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s těžkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95% IS)
0,(0,20; 0,75)
0,(0,35; 0,88)
a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy (RR RS) byly provedeny dvě, 2 roky
trvající, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie [Studie 1 (DEFINE) s 1 pacienty a Studie 2 (CONFIRM) s 1 417 pacienty]. Do studií nebyli zařazeni pacienti s progresivními
formami onemocnění.

Účinnost (viz tabulka 5 níže) a bezpečnost byly prokázány u pacientů se skóre v rozsahu od 0 do 5 na
Kurtzkeho Rozšířené škále míry postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS), kde došlo alespoň
k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu 6 týdnů
před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) potvrzující nejméně jednu
14
gadolinium enhancující lézi (Gd+). Ve studii CONFIRM se zaslepeným hodnotitelem (tzn.
lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použita) byl použit jako
referenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS >3,5, 28 % mělo ≥relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MRI kohortě
mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+ lézí byl 1,4).

U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6,0 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS >3,5, 32 % mělo ≥2 relapsy
v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MRI kohortě mělo 45 %
pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+ lézí 2,4).

Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů s relapsem po dvou
letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým byla
hodnota roční frekvence relapsů (annualised relapse rate, ARR) po dvou letech léčby.

Roční frekvence relapsů při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve
studii CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % (p=0,013). Tento údaj je ve shodě s registrační
dokumentací glatiramer-acetátu.

Tabulka 5 Účinnost a bezpečnost v kontrolovaných studiích


Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer
-acetát
Klinické cílové parametrya
Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
(95% IS)
0,(0,37; 0,61)
0,(0,42; 0,74)
0,(0,55; 0,93)
Počet relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik (HR)
(95% IS)
0,(0,40; 0,66)
0,(0,51; 0,86)
0,(0,55; 0,92)
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
12 týdnů
0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
Poměr rizik (HR) (95%
IS)
0,(0,44; 0,87)
0,(0,52; 1,19)
0,(0,63; 1,37)
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
24 týdnů
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
Poměr rizik (HR) (95%
IS)
0,(0,52; 1,14)
0,(0,37; 1,03)
0,(0,55; 1,38)
MRI cílové parametryb
Počet pacientů 165 152 144 147 15
Střední (medián) počet
nových nebo nově se
zvětšujících T2 lézí
v průběhu 2 let
16,(7,0)
3,(1,0)***
19,(11,0)
5,(2,0)***
9,(3,0)***
Průměrný poměr lézí
(95% IS)
0,(0,10; 0,23)
0,(0,21; 0,41)
0,(0,33; 0,63)
Střední (medián) počet
Gd lézí po 2 letech
1,(0)
0,(0)***
2,(0,0)
0,(0,0)***
0,(0,0)**
Poměr šancí (OR)
(95% IS)
0,(0,05; 0,22)
0,(0,15; 0,46)
0,(0,24; 0,65)
Střední (medián) počet
nových Thypointenzních lézí
v průběhu 2 let
5,(2,0)
2,(1,0)***
8,(4,0)
3,(1,0)***
4,(2,0)**
Průměrný poměr lézí
(95% IS)
0,(0,20; 0,39)
0,(0,30; 0,61)
0,(0,42; 0,82)

aVšechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat (analýza podle původního
léčebného záměru);
bMRI analýza použila MRI kohortu *p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #
statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie (ENDORSE) trvající 8 let bylo zařazeno 1 736 vhodných
pacientů s RR RS z pivotních studií (DEFINE a CONFIRM). Primárním cílem studie bylo posoudit
dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RR RS. Z 1 736 pacientů byla přibližně polovina
(909, 52 %) léčena po dobu 6 let nebo déle. 501 pacientů bylo nepřetržitě léčeno dimethyl-fumarátem v
dávce 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem ve
studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii ENDORSE. Pacienti,
kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až 12 let.

Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem v
dávce 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech 3 studiích
byla upravená hodnota ARR 0,187 (95% IS: 0,156; 0,224) ve studiích DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95%
IS: 0,119; 0,167) ve studii ENDORSE. U pacientů, kteří byli předtím léčeni placebem, se upravená
hodnota ARR snížila z 0,330 (95% IS: 0,266; 0,408) ve studiích DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95% IS:
0,116; 0,190) ve studii ENDORSE.

Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů (> 75 %) nepotvrdila progrese postižení (měřeno jako
6měsíční trvalá progrese postižení). Souhrnné výsledky ze tří studií prokázaly, že pacienti léčení
dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením
průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MRI (až do 6. roku, včetně 752 pacientů,
kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MRI studií DEFINE a CONFIRM), ukázala, že většina pacientů
(přibližně 90 %) neměla žádné Gd-enhancující léze. Během 6 let zůstal roční upravený průměrný počet
nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese
onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita onemocnění
definována následovně:
- Pacienti se dvěma nebo více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MRI
mozku (n = 42 ve studii DEFINE; n = 51 ve studii CONFIRM) nebo,
- Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu (po dobu alespoň jednoho roku) interferonem beta
a měli alespoň 1 relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí na
MRI mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před 2 lety (n = 177 ve
16
studii DEFINE; n = 141 ve studii CONFIRM).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny v
randomizované, otevřené, aktivně kontrolované (interferon beta-1a) studii s paralelními skupinami u
pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do
skupiny užívající dimethyl-fumarát (240 mg perorálně dvakrát denně) nebo interferon beta-1a (30 μg i.m.
jednou týdně) po dobu 96 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů bez nových nebo nově
se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním cílovým
parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI mozku v 96.
týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované potvrzující hypotézy
pro primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem (intent-to-treat population, ITT) bez nových nebo nově
se zvětšujících lézí T2 na MRI v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových
nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle
výchozího počtu lézí T2 a věku (ITT populace bez pacientů, kteří nepodstoupili vyšetření pomocí MRI)
byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.

Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů (ve věku od 13 let do méně než 18 let), kterým byl
podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve
pozorovaným u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je
přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jež je také aktivní.
Množství dimethyl-fumarátu po perorálním užití dimethyl-fumarátu v plazmě nelze stanovit. Proto se
všechny farmakokinetické analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s plazmatickými
koncentracemi monomethyl-fumarátu.
Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých dobrovolníků.

Absorpce

Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarátu obsahují minitablety, které jsou chráněny enterosolventním obalem, absorpce
přípravku začíná až ve chvíli, kdy opouští žaludek (obvykle méně než 1 hodina po podání).
Po užití 240 mg dvakrát denně spolu s potravou byl medián nejvyšší koncentrace (Cmax) 1,72 mg/l a
celková expozice vyjádřená jako plocha pod křivkou (AUC) u pacientů s roztroušenou sklerózou byla
8,02 h.mg/l. Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly přibližně proporčně podle
dávkování přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou (120 mg až 360 mg).
Pacientům s roztroušenou sklerózou byly podány dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu 4 hodin
jako součást dávkování třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice způsobující
zvýšenou hodnotu mediánu Cmax o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně (1,72 mg/l dvakrát
denně ve srovnání s 1,93 mg/l třikrát denně) bez jakýchkoli bezpečnostních rizik.

Potrava nemá žádný klinicky signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Doporučuje se však tento
přípravek užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí (návalů horka) nebo
nežádoucích účinků na gastrointestinální systém (viz bod 4.2).

Distribuce
17
Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l a
90 l. Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až 40 %.

Biotransformace
U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného
množství se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování
esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka
dostává do krevního oběhu. Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové
bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP).
Studie s jednou dávkou 240 mg 14C-dimethyl-fumarátu pomohla určit glukózu jako hlavní metabolit v
lidské plazmě. Mezi další cirkulující metabolity patřila kyselina fumarová, kyselina citronová a
monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny fumarové postupuje přes cyklus kyseliny trikarboxylové
a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje vydechování CO2.

Eliminace
Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je
exhalace CO2.
Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %, respektive 0,% aplikované dávky.

Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký (přibližně 1 hodina) a u většiny pacientů 24 hodin
po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci základní látky přípravku
nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek podle terapeutického
plánu.

Linearita
Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové i
opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě výsledků analýzy rozptylu (ANOVA) lze uvést, že tělesná hmotnost je základní proměnná
ve vztahu k expozici (zjištěné podle Cmax a AUC) u pacientů s RR RS, avšak neovlivňuje parametry
bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.

Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu. Farmakokinetika
nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé,
otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS (n = 21).
Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné
vlastnosti jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů (Cmax: 2,00 ±
1,29 mg/l; AUC0-12hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l).

Poruchy funkce ledvin
Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se zpracovává
méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku
přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Poruchy funkce jater
Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů
s poruchou funkce jater.

18
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky popsané v částech Toxikologie a Reprodukční toxicita v následujícím textu nebyly
zjištěny v klinických studiích, avšak objevily se u zvířat při stejných hladinách expozice, která odpovídá
klinické expozici.

Mutageneze
V testech in vitro (Amesův test, test chromozomálních aberací u savčích buněk) nebyl prokázán
negativní účinek dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát nevykazoval žádný
účinek v in vivo mikronukleus testu u potkanů.

Kancerogeneze
Studie kancerogenity byly prováděny u myší a potkanů při podávání dimethyl-fumarátu po dobu 2 let.
Dimethyl-fumarát byl aplikován perorálně v dávkách 25, 75, 200 a 400 mg/kg/den u myší a v dávkách
25, 50, 100 a 150 mg/kg/den u potkanů. U myší se zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu při
dávce 75 mg/kg/den, což odpovídá expozici (AUC) při doporučené dávce u člověka. U potkanů se
zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu a testikulárního adenomu z Leydigových buněk při
dávce 100 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 2krát vyšší expozici než v případě doporučené dávky u
člověka. Není známo, jaký význam mají tato zjištění z hlediska rizika přípravku pro člověka.

Výskyt papilomu skvamózních buněk a karcinomu nežlaznatého žaludku (předžaludku) se u myší zvýšil
při expozici ekvivalentní doporučené dávce u člověka. U potkanů se výskyt těchto nádorů zvýšil při
expozici nižší, než odpovídá doporučené dávce pro člověka (na základě AUC). Předžaludky u hlodavců
nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Toxikologie
U hlodavců, králíků a opic byly prováděny předklinické studie se suspenzí dimethyl-fumarátu
(dimethyl-fumarát v 0,8 % hydroxypropyl-methyl-celulóze) podávané perorální sondou. Studie
s dlouhodobým podáváním u psů byla založena na perorální aplikaci kapslí obsahujících
dimethyl- fumarát.

Po opakovaném perorálním podávání dimethyl-fumarátu u myší, potkanů, psů a opic byly zjištěny
změny na ledvinách. U všech druhů zvířat byla zjištěna epiteliální regenerace v oblasti ledvinných
tubulů, což naznačuje přítomnost poranění. V průběhu celoživotního podávání přípravku u potkanů
(2letá studie) byla pozorována renální tubulární hyperplazie. U psů, kterým byly podávány denní
perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 11 měsíců, se vypočtená hladina dávky, při které byla
pozorována kortikální atrofie, rovnala trojnásobku doporučené dávky na základě AUC. U opic, kterým
byly podávány denní perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 12 měsíců, byla pozorována nekróza
jednotlivých buněk při dávce rovnající se dvojnásobku doporučené dávky na základě AUC.
Intersticiální fibróza a kortikální atrofie byly pozorovány při dávce odpovídající šestinásobku
doporučené dávky na základě AUC. Klinický význam těchto pozorování není znám.

U potkanů a psů byla sledována degenerace semenného epitelu ve varlatech. Poruchy se objevily u potkanů
při podání přibližné doporučené dávky, u psů se pak jednalo o dávku trojnásobnou oproti doporučené (na
základě AUC). Klinický význam těchto pozorování není znám.

Při studiích trvajících 3 měsíce nebo déle se v předžaludku myší a potkanů objevily hyperplazie a
hyperkeratóza skvamózního epitelu, zánětlivé změny a papilom či karcinom skvamózních buněk.
Předžaludky u myší a potkanů nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Reprodukční toxicita
Perorální aplikace dimethyl-fumarátu samcům potkanů v dávkách 75, 250 a 375 mg/kg/den před
a v průběhu páření neměla žádný dopad na fertilitu ani u nejvyšší testované dávky (nejméně
dvojnásobná dávka oproti doporučené na základě AUC). Při perorálním podávání dimethyl-
fumarátu samicím potkanů v dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den před a v průběhu páření a pak
dále až do 7. dne březosti došlo k snížení počtu estrů na 14denní období a zvýšení počtu samic s
19
prodlouženým diestrem u nejvyšší podávané dávky (11násobně vyšší dávka oproti doporučené
na základě AUC). Tyto změny však neovlivnily fertilitu potkanů ani počet životaschopných
plodů.

Dimethyl-fumarát dokáže prokazatelně prostoupit placentární membránu a dostat se do fetální krve u
potkanů a králíků. Poměr koncentrace ve fetální a mateřské plazmě je pak 0,48 až 0,64 resp. 0,1. Při
podávání dimethyl-fumarátu v jakékoli dávce nebyly u potkanů ani králíků pozorovány žádné malformace.
Perorální aplikace dimethyl-fumarátu březím potkanům v dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den v období
organogeneze způsobila maternální nežádoucí účinky při 4násobné dávce oproti doporučené na základě
AUC a nízkou hmotnost plodů a opožděnou osifikaci (metatarzy a články prstů zadních končetin) u
11násobné dávky oproti doporučené dávce na základě AUC. Nízká hmotnost plodů a opožděná osifikace
byly považovány za sekundární změny vyvolané maternální toxicitou (snížená tělesná hmotnost a nižší
příjem krmiva).

Při perorální aplikaci dimethyl-fumarátu březím ramlicím (králičím samicím) během organogeneze v
dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den nedošlo k žádným nežádoucím účinkům na embryofetální vývoj. Při
7násobné dávce oproti doporučené na základě AUC došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic a při
16násobné dávce oproti doporučené podle AUC se objevil zvýšený počet abortů.

Pokud byl dimethyl-fumarát podáván perorálně březím a laktujícím potkanům v dávkách 25, a 250 mg/kg/den, došlo ke snížení tělesné hmotnosti F1 potomstva a opožděnému pohlavnímu
dozrávání F1 samců při 11násobné dávce oproti doporučené podle AUC. Nebyl prokázán žádný
vliv na fertilitu F1 potomstva. Nižší tělesná hmotnost potomstva vznikla sekundárně následkem
maternální toxicity.

Dvě studie toxicity u juvenilních potkanů s denním perorálním podáváním dimethyl-fumarátu od 28.
postnatálního dne (postanatal day, PND) do 90-93. PND (odpovídající přibližně věku 3 roky a více u
člověka) odhalily podobnou toxicitu pro cílové orgány v ledvinách a předžaludku jako u dospělých zvířat.
V první studii neovlivnil dimethyl-fumarát vývoj, neurobehaviorální příznaky nebo fertilitu samců a samic
až do nejvyšší dávky 140 mg/kg/den (přibližně 4,6násobek doporučené dávky pro člověka na základě
omezených údajů AUC u pediatrických pacientů). Podobně nebyly pozorovány žádné účinky na samčí
reprodukční orgány a přídatné pohlavní žlázy až do nejvyšší dávky dimethyl- fumarátu 375 mg/kg/den ve
druhé studii u samců juvenilních potkanů (přibližně 15násobek domnělé AUC při doporučené pediatrické
dávce). U samců juvenilních potkanů však byly evidentní snížený obsah minerálů v kostech a snížená
hustota ve stehenní kosti a bederních obratlech. Změny v hustotě kostí byly též zaznamenány u juvenilních
potkanů po perorálním podání diroximel-fumarátu, dalšího esteru kyseliny fumarové, který je v
podmínkách in vivo metabolizován na stejný aktivní metabolit monomethyl-fumarát. Hladina bez
pozorovaného nežádoucího účinku (no observable adverse effect level, NOAEL) denzitometrických změn
u juvenilních potkanů odpovídá přibližně 1,5násobku předpokládané AUC při doporučené pediatrické
dávce. Souvislost účinků na kosti s nižší tělesnou hmotností je možná, ale nelze vyloučit zapojení přímého
účinku. Nálezy v kostech mají pro dospělé pacienty omezený význam. Význam pro pediatrické pacienty
není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky (enterosolventní minitablety)
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Mastek
Povidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Triethyl-citrát
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu 1:Hypromelóza
20
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Brilantní modř FCF (E 133)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Potisk tobolky (černý inkoust)
Šelak
Hydroxid draselný
Propylenglykol (E 1520)
Černý oxid železitý (E 172)
Koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s PP/HDPE víčkem s těsnící vložkou a nádobkou se silikagelovým vysoušedlem
obsahující 100 enterosolventních tvrdých tobolek.

OPA/Al/PVC/AL blistr nebo OPA/Al/PVC/Al jednodávkový blistr

Balfumon 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Velikost balení:
14 enterosolventních tobolek (blistry)
14x1 enterosolventní tobolka (jednodávkové perforované blistry)
100 enterosolventních tobolek (lahvička)

Balfumon 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Velikost balení:
56 enterosolventních tobolek (blistry)
56x1 enterosolventní tobolka (jednodávkové perforované blistry)
168 enterosolventních tobolek (blistry)
168x1 enterosolventní tobolka (jednodávkové perforované blistry)
100 enterosolventních tobolek (lahvička)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

21
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Balfumon 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 87/580/21-C
Balfumon 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 87/581/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 3.