Asacol 800

Absorpce:
Tablety přípravku Asacol jsou pokryty enterosolventní potahovou vrstvou, která umožní
uvolnění mesalazinu pouze při pH vyšším než 7, k čemuž intraluminálně dochází v průběhu
terminálního ilea a v tlustém střevě, tedy v místech zánětlivých projevů indikovaných
onemocnění. Po prvotním porušení potahové vrstvy dochází k uvolňování mesalazinu
bez závislosti na pH. Tablety přípravku Asacol jsou komponovány s ohledem na minimalizaci
absorpce mesalazinu v zažívacím traktu.

Po podání jednotlivé dávky 2,4 g mesalazinu (3 tablety přípravku Asacol 800 mg) zdravým
dobrovolníkům na lačno byly za 4,5 hodiny (medián tlag) pozorovány v plazmě měřitelné
hladiny mesalazinu (> 2,00 ng/ml). Geometrický průměr Cmax pro mesalazin byl 387,86 ng/ml
s mediánem tmax 14,0 h, zatímco stejné charakteristiky pro N-acetylmesalazin byly 971,ng/ml s identickým mediánem tmax 14,0 hodin.

Zhruba 23% dávky mesalazinu bylo po perorálním podání na lačno vyloučeno v nezměněné
formě a ve formě hlavního metabolitu N-acetylmesalazinu ledvinami v moči během 60 h
(z toho více než 95% ve formě metabolitu).

Po podání stejné jednotlivé dávky 2,4 g mesalazinu ve stejné studii spolu s potravou byly
měřitelné hladiny mesalazinu pozorovány v plazmě za 14,5 hodiny (medián tlag). Geometrický
průměr Cmax pro mesalazin byl 653,56 ng/ml s mediánem tmax zhruba 30,0 h, zatímco stejné
charakteristiky pro N-acetylmesalazin byly 1245,46 ng/ml s mediánem tmax 30,0 hodin.

Zhruba 23% dávky mesalazinu bylo po perorálním podání s potravou vyloučeno v nezměněné
formě a ve formě hlavního metabolitu N-acetylmesalazinu ledvinami v moči během 60 h
(z toho více než 95% ve formě metabolitu).

Při podání s potravou došlo ke zvýšení hladin Cmax mesalazinu 1,69krát a míra vystavení
účinkům léčiva (AUC0-tlast) se zvýšila 1,23krát. U N-acetylmesalazinu se hodnota Cmax zvýšila
při podání s potravou 1,28krát, zatímco míra vystavení účinkům léčiva zůstala prakticky
stejná.

Distribuce:
Asi 43% absorbovaného mesalazinu a 78% N-acetylmesalazinu je vázáno na plazmatické
bílkoviny. Zhruba 77% podané dávky zůstává ve střevním lumen a ve střevní sliznici.
Průměrný zdánlivý distribuční objem na kg tělesné hmotnosti (Vdw) po podání 2,4 g
mesalazinu (3 tablety přípravku Asacol 800 mg) zdravým dobrovolníkům na lačno byl 147,l/kg (geometrický průměr: 76,06 l/kg). Jelikož je absorbováno 23,2% podané dávky, odpovídá
tento parametr 34,27 l/kg (geometrický průměr: 17,65 l/kg).

Nízké koncentrace mesalazinu a N-acetylmesalazinu byly detekovány v mateřském mléce.
Klinický význam tohoto nálezu nebyl stanoven.

Biotransformace
Mesalazin je metabolizován jak v intestinální mukóze, tak v játrech na neaktivní metabolit,
kyselinu N-acetyl-5-aminosalicylovou. Zhruba 96% léčiva vyloučeného po perorálním podání
močí je nalezeno ve formě hlavního metabolitu N-acetylmesalazinu.

Eliminace:
Mesalazin je vylučován převážně močí a stolicí v nezměněné formě a ve formě svého N-
acetylovaného metabolitu. Geometrický průměr clearance mesalazinu po podání 2,40 g
mesalazinu (3 tablety přípravku Asacol 800 mg) zdravým dobrovolníkům na lačno byla
zhruba 318 l/h (geometrický průměr: CV% = 137,67%, interindividuální). Medián
eliminačního poločasu byl 17 h a pohyboval se od 10 do 50 h.
Zhruba 23% dávky mesalazinu bylo po perorálním podání na lačno vyloučeno ledvinami
v moči během 60 h zejména ve formě N-acetylmesalazinu a v nezměněné formě (zhruba jen
1%).

Linearita/nelinearita
Ve studii se zkříženým uspořádáním se 3 periodami, která hodnotila 3 vzestupné dávky
přípravku Asacol 400 mg tablety podané 4x za sebou v šestihodinových intervalech (celková
denní dávka mesalazinu: 3200, 4800, 6400 mg) bylo prokázáno, že kinetika absorpce a
eliminace mesalazinu jsou nezávislé na dávce u všech 3 hodnocených dávek. U každé dávky
byly zhruba ¾ dostupné pro léčbu v tlustém střevě. Pouze asi ¼ každé dávky byla
absorbována a vyloučena močí, převážně ve formě metabolitu. Na základě exkrece močí,
plazmatické Cmax a kombinované plazmatické AUC byla pro 3 podané dávky přípravku
Asacol 400 mg zjištěna lineární závislost. Klinické výsledky pro přípravek Asacol 400 mg by
měly být obdobné jako pro dávky hodnocené ve studii.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Specifické studie nebyly provedeny.