FINGOLIMOD MSN -

sp. zn. suklsa k sp. zn. Sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fingolimod MSN 0,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 0,5mg tobolka obsahuje fingolimodum 0,5 mg (ve formě fingolimodi hydrochloridum).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Tvrdé tobolky, velikosti 3, s bílým víčkem s potiskem "0,5 mg" a bílým tělem s potiskem "MF"
černým inkoustem. Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Fingolimod MSN je indikován v monoterapii jako léčba modifikující průběh
onemocnění u vysoce aktivní relabující-remitentní formy roztroušené sklerózy u následujících
skupin dospělých:
- U pacientů, kteří mají vysoce aktivní formu onemocnění i přes úplnou a odpovídající
terapii nejméně jedním chorobu modifikujícím lékem (výjimky a informace o washout
periodě viz body 4.4 a 5.1).
nebo
- Pacienti s rychle progredující závažnou relabující-remitentní formou roztroušené
sklerózy definovanou 2 nebo více těžkými relapsy během jednoho roku a s 1 nebo více
gadolinium enhancující lézí na MRI mozku nebo s významně zvýšeným výskytem Tlézí ve srovnání s předchozím vyšetřením MRI.

U pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších je v Evropské unii registrován léčivý přípravek
obsahující fingolimod od jiné společnosti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy.

Dávkování

U dospělých je doporučená dávka přípravku Fingolimod MSN jedna 0,5 mg tobolka podávaná
perorálně jednou denně.

Je doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je
léčba přerušena:
• na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby.
• na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby.
• na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou
podle plánu (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Fingolimod má být u pacientů ve věku 65 let a starších používán s opatrností vzhledem k nedostatku
dat týkajících se bezpečnosti a účinnosti léku v této skupině pacientů (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Fingolimod nebyl v hlavních studiích léčby roztroušené sklerózy hodnocen u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Na základě klinicko-farmakologických studií není třeba u pacientů s lehkou až
těžkou poruchou funkce ledvin upravovat dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nesmí být fingolimod používán (viz
bod 4.3). Přestože u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba úprava
dávky, je třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fingolimodu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Fingolimod je také povolen pro použití u pediatrických pacientů ve věku od 10 let. U pediatrických
pacientů jsou v Evropské unii registrovány další léčivé přípravky obsahující fingolimod a měly by
být používány. Pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností <40 kg jsou v Evropské unii k dispozici
tobolky obsahující 0,25 mg fingolimodu od jiných farmaceutických společností.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.

Přípravek Fingolimod MSN může být užíván s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).
Tobolky je nutné polykat neporušené, bez otevírání.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Známý syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s
imunitou oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Známé aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované
srdeční selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New
York Heart Association (NYHA) (viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III
(viz bod 4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem
třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥ 500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci
(viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také
spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o
přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během hodin. Tento efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a
obvykle odezní během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční
frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se
srdeční frekvence nemusí do konce prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality
převodního systému byly typicky přechodné a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a
upravily se během prvních 24 hodin léčby. Pokud je to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence
indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem nebo isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po
podání první dávky fingolimodu. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu 6 hodin s ohledem
na známky a příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku každou hodinu.
Během těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient převádí z
denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle
potřeby a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během
monitorování po první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit
monitorování přes noc ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky fingolimodu
opakovat monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné
prodloužit nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je
po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů
za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého
nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥ 500 ms, je nutné prodloužené monitorování
(nejméně monitoring přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring
přes noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení
léčby fingolimodemv závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby fingolimodem. Je
doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je léčba
přerušena (viz. Bod 4.2.).

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T.
V případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky
nebo příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se
konzultace s kardiologem.
S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí přípravek
fingolimod užívat pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií,
rekurentní synkopou nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením
QT intervalu (QTc > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži), dekompenzovanou hypertenzí nebo
závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem
fingolimodem pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika a je před
zahájením léčby vyžádána konzultace s kardiologem kvůli určení nejvhodnějšího způsobu
monitorování. Při zahájení léčby se doporučuje přinejmenším prodloužené monitorování přes noc
(viz též bod 4.5).

Přípravek fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky
třídy Ia (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd
Ia a III jsou spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů současně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby přípravkem fingolimod též spojováno
se zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), současné podání těchto látek při
zahájení léčby fingolimodem může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli
možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba fingolimodem zahájena u
pacientů, kteří jsou již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o
léčbě fingolimodem pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se
uvažuje o léčbě fingolimodem, je před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně
převedení na přípravky nezpomalující srdeční akci. Pokud léky zpomalující srdeční akci nelze
vysadit, je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu monitorování po
podání první dávky, doporučuje se přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz také bod
4.5).

QT interval
V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg
v rovnovážném stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla
léčba fingolimodem k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90 % CI ≤13,0 ms. Neexistuje
žádný vztah mezi dávkou či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen
konzistentní signál zvýšené incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už
absolutně nebo jako změna od výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly
pozorovány klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem
prodloužení QT intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení
QT intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou
prodlužovat QTc interval.

Imunosupresivní účinky
Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí,
včetně oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných
malignit, zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy
nebo známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. V případech očekávaného rizika
musí lékař individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata”
a bod 4.8 “Lymfomy”).
Infekce
Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu
periferních lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní
sekvestrací lymfocytů v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Před zahájením léčby fingolimodem má být k dispozici současný kompletní krevní obraz
(provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je
doporučeno pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jedenkrát
ročně, a provést kontrolu krevního obrazu v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet
lymfocytů < 0,2x109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla
léčba fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů < 0,2x109/l přerušena.

Zahájení léčby fingolimodem je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího
vyřešení.

Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních (viz bod
4.8). U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné
postupy. Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné
zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti léčení přípravkem
Fingolimod mají být poučeni, aby během léčby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby fingolimodem a
před jejím opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další
léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných
příznaků infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení
příznaků infekce až 2 měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce
Během léčby přípravkem fingolimodu se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné
případy encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a
varicella zoster. Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida,
je třeba léčbu přípravkem fingolimodu přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.

Před zahájením léčby přípravkem fingolimodu je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči
varicelle (plané neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo
zdokumentované úplné vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením
terapie přípravkem fingolimodu na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U
pacientů bez protilátek je doporučena
před zahájením léčby přípravkem fingolimodu úplná vakcinace varicellovou vakcínou (viz bod
4.8). Zahájení léčby přípravkem fingolimodu má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout
plný účinek vakcinace.

Kryptokoková meningitída
Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (houbová infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa
(viz bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest
hlavy doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají
být neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy,
fingolimod má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení
léčby fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po
uvedení na trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená John-Cunningham virem (JCV),
která může být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-letech léčby v monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se
odhadované riziko zvyšuje s kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není
známa. Další případy PML byly pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u
něhož byla souvislost s PML prokázána. PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce.
Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování
anti-JCV protilátek nebyl u pacientů léčených fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že
negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje možnost následné infekce JCV. Před zahájením
léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI sken (ne starší 3 měsíců) jako referenci. MRI
nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami nebo příznaky. Během rutinního MRI (v
souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař věnovat pozornost lézím svědčícím o
možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření zvýšeného dohledu u pacientů
s uvažovaným zvýšeným rizikem PML. U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny případy
asymptomatického PML založené na nálezech MRI a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním moku.
Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno neprodleně k diagnostickým účelům a
léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Infekce humánním papilomavirem
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním
papilomavirem (HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího
s HPV. Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích
doporučení vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní
opatření se doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3 - 4 měsících léčby (viz bod 4.8).
Po 3 - 4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává
zrakové potíže kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně
makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního
edému (viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a současným
diabetem mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem nebo
anamnézou uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní vyšetření
během léčby.

Pokračování léčby fingolimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se
u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu fingolimodem přerušit. Při rozhodnutí, zda
léčba fingolimodem má nebo nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba
vzít do úvahy možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po
první dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se zvýšení jaterních
aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců po
přerušení léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou těžkou poruchou funkce jater (třída Child-
Pugh C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů
s aktivní virovou hepatitidou až do jejího vyřešení.

Před zahájením léčby fingolimodem mají být k dispozici současné (tj. během posledních 6 měsíců)
hodnoty aminotransferáz a bilirubinu. Pokud neexistujíklinické příznaky, je doporučeno monitorovat
sérové hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie a pravidelně
poté až do uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby přípravkem fingolimodu. Pokud neexistují klinické
příznaky a pokud jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale méně než 5krát ULN bez zvýšení
sérového bilirubinu, má být zahájeno častější sledování včetně měření sérového bilirubinu a alkalické
fosfatázy (ALP), aby se zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za účelem zjištění, zda neexistuje
alternativní etiologie jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN
nebo alespoň 3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu
přípravkem fingolimodu přerušit. Monitorování jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí k
normálu (včetně případů, kdy se objeví alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba
přípravkem fingolimodu znovu zahájena na základě pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako například
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá
moč, mají být zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba vysazena, pokud se
potvrdí významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude stanovena věrohodná
alternativní etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
fingolimodu, je třeba dbát opatrnosti při užívání fingolimodu u pacientů s anamnézou významného
onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni fingolimodem, je
třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem 0,5 mg průměrné zvýšení systolického
tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé zjištěno
přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté
placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů
užívajících fingolimod 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak
během léčby fingolimodem pravidelně monitorován.

Respirační účinky
Po zahájení léčby fingolimodem bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé, snížení
hodnot usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý
(DLCO), a tyto hodnoty zůstaly dále stabilní. Fingolimod má být užíván s opatrností u pacientů se
závažným respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí (viz
také bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u
dávky 0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené
symptomy zahrnovaly náhlý nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alterovanou psychiku
poruchy zraku a křeče. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické
cévní mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a léčba
může vést k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné
přerušit léčbu fingolimodem.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky
Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimethyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiných
chorobu modifikujících léků na fingolimod je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus
působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné minimalizace
rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby fingolimodem se doporučuje kontrola krevního
obrazu kvůli ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu fingolimodem lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo glatiramer-
acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby fingolimodem nutná dostatečně dlouhá washout
perioda k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2 – 3 měsíce od ukončení
léčby. Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury
může eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená
eliminační procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo případná
washout perioda nemá být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je
při převádění pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na fingolimod nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání
těchto účinků není známa, zahájení léčby fingolimodem po převedení z alemtuzumabu se
nedoporučuje, pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYP
Při současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod
4.5).

Malignity

Kožní malignity
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny karcinom bazálních buněk (bazaliom, BCC) a jiná
kožní neoplazmata, včetně maligního melanomu, skvamózního buněčného karcinomu, Kaposiho
sarkomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela
namístě a při zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu
pokožky ošetřujícím lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze,
je nutné pacienta odeslat na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu pokožky je nutné varovat pacienty léčené
finglimodem před expozicí slunečnímu světlu bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být
současně léčení fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.
Lymfomy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8).
Hlášené případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a
T- buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis
fungoides). Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-
Barrové (EBV). V případě podezření na lymfom má být léčba přípravkem fingolimod přerušena.

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním
věku informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou
antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace
obsažené v balíčku informací pro lékaře).

Tumefaktivní léze
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS.
V případě těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí.
Lékař musí případ od případu zvážit přerušení léčby fingolimodem při zohlednění individuálního
prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem
Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení
léčby fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při
ukončování léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby
fingolimodem považováno za nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně
vysoké aktivity onemocnění a pacienti mají být sledováni kvůli odpovídajícím známkám
a příznakům a v případě potřeby má být zahájena vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby
Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu fingolimodem, je nutno dodržet 6týdenní interval bez terapie,
aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2). Počet
lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1 - 2 měsíců od vysazení terapie
(viz bod 5.1), ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení
jiné léčby během tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv
krátce po ukončení léčby fingolimodem může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto
je na místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud
je přerušení léčby fingolimodem považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této doby
sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními

Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených
přípravkem fingolimodu použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření
zahrnující použití cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému
počtu cirkulujících lymfocytů.
10

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antineoplastika, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky
Antineoplastické, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky nemají být podávány současně
s fingolimodem vzhledem k riziku aditivních účinků na imunitní systém (viz body 4.3 a 4.4).

Opatrnost je nutná i v případě, že pacient přechází z dlouhodobě působící léčby s účinky na
imunitní systém, jako je například natalizumab, teriflunomid nebo mitoxantron (viz bod 4.4).
V klinických studiích léčby roztroušené sklerózy nebyla současná léčba relapsů krátkým pulzem
kortikosteroidů spojena se zvýšenou incidencí infekcí.

Vakcinace
Během léčby fingolimodem a až dva měsíce po ní může být vakcinace méně účinná. Použití
živých oslabených vakcín může vést k riziku infekcí a je třeba se mu vyhnout (viz body 4.4 a
4.8).

Látky vyvolávající bradykardii
Fingolimod byl studován v kombinaci s atenololem a diltiazemem. Pokud byl fingolimod
v interaktivní studii na zdravých dobrovolnících užíván s atenololem, bylo přítomno přídatné 15%
snížení srdeční frekvence při zahájení léčby fingolimodem, tento účinek není pozorován u
diltiazemu. Léčba fingolimodem nesmí být zahájena u pacientů léčených betablokátory nebo jinými
látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci, jako například antiarytmika třídy Ia a III,
blokátory kalciových kanálů (jako verapamil nebo diltiazem), ivabradin, digoxin, inhibitory
cholinesterázy nebo pilokarpin kvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci (viz body 4.a 4.8). Pokud se u těchto pacientů uvažuje o léčbě fingolimodem, je nutná konzultace s kardiologem
ohledně převedení na přípravky nezpomalující srdeční akci nebo ohledně vhodného monitoringu
pacienta při zahájení léčby, pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, doporučuje se
přinejmenším monitorování přes noc.

Farmakokinetické interakce ostatních látek s fingolimodem
Fingolimod je metabolizován převážně CYP4F2. Ostatní enzymy jako CYP3A4 se mohou také
podílet na jeho metabolismu, zejména v případech silné indukce CYP3A4. Neočekává se, že by
silné inhibitory transportních proteinů ovlivňovaly dispozici fingolimodu. Současné podávání
fingolimodu a ketokonazolu vedlo k 1,7násobnému vzestupu expozice (AUC) fingolimodu a
fingolimod-fosfátu díky inhibici CYP4F2. Je třeba dbát opatrnosti u látek, které mohou inhibovat
CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, některé makrolidy jako například
klarithromycin nebo telithromycin).

Současné podání karbamazepinu 600 mg dvakrát denně v ustáleném stavu a jedné dávky
fingolimodu 2 mg snížilo AUC fingolimodu a jeho metabolitů přibližně o 40 %. Jiné silné
induktory CYP3A4, například rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz a třezalka tečkovaná,
mohou snižovat AUC fingolimodu a jeho metabolitů v nejméně stejném rozsahu. Protože by to
mohlo případně ovlivnit jejich účinnost, je při jejich současném podání nutná obezřetnost.
Současné podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se však nedoporučuje (viz bod
4.4).

Farmakokinetické interakce fingolimodu s ostatními látkami
Není pravděpodobné, že by fingolimod interagoval s látkami, které jsou eliminovány
především pomocí enzymů CYP450 nebo substráty hlavních transportních proteinů.

11
Současné podávání fingolimodu s cyklosporinem nevedlo ke změnám expozice cyklosporinu
nebo fingolimodu. Proto se neočekává, že by fingolimod měnil farmakokinetiku léčivých
přípravků, které jsou substráty CYP3A4.

Současné podávání fingolimodu s perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol a levonorgestrel)
nevedlo k žádným změnám expozice perorálním kontraceptivům. Nebyly provedeny žádné
studie interakce s perorálními kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny, avšak účinek
fingolimodu na jejich expozici se neočekává.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen
Fingolimod je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci
(viz bod 4.3). Proto musí být před zahájením léčby žen ve fertilním věku k dispozici negativní
výsledek těhotenského testu a pacientky mají být poučeny ohledně závažných rizik pro plod. Ženy
ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po
ukončení léčby fingolimodem, protože trvá přibližně 2 měsíce, než se fingolimod po ukončení
léčby vyloučí z těla (viz bod 4.4).

Zvláštní opatření jsou rovněž zahrnuta do balíčku informací pro lékaře. Tato opatření musí
být zavedena před předepsáním fingolimodu pacientkám a během léčby.

Při ukončování léčby fingolimodem z důvodu plánovaného těhotenství je nutné mít na paměti
možnost návratu aktivity onemocnění (viz bod 4.4).

Těhotenství
Na základě zkušeností u člověka naznačují postmarketingové údaje, že použití fingolimodu je
spojeno s 2násobně vyšším rizikem závažných vrozených malformací při podání v těhotenství ve
srovnání s podílem pozorovaným v běžné populaci (2-3 %; EUROCAT).

Nejčastěji byly hlášeny následující závažné malformace:
- Vrozené srdeční onemocnění, jako jsou defekty síňového a komorového septa, Fallotova
- tetralogie
- Renální abnormality
- Poruchy svalové a kosterní soustavy

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinků fingolimodu na porod.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu, včetně ztráty plodu a orgánových defektů,
zejména perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa (viz bod 5.3). O receptoru
ovlivněném fingolimodem (receptor pro sfingosin-1-fosfát) je také známo, že se účastní tvorby cév
během embryogeneze.

Tudíž je fingolimod kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Léčba fingolimodem má být
vysazena 2 měsíce před plánovaným těhotenstvím (viz bod 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby,
fingolimod musí být vysazen. Lékař má poradit ohledně rizika škodlivých účinků na plod
spojených s léčbou a mají být provedena následná lékařská vyšetření, např. ultrasonografické
vyšetření.

Kojení
Fingolimod je v období kojení vylučován do mléka léčených zvířat (viz bod 5.3). S ohledem na
možnost závažných nežádoucích účinků fingolimodu na kojené děti, nemají ženy léčené
fingolimodem kojit.
12

Fertilita
Údaje z předklinických studií neukazují, že fingolimod byl spojen se zvýšeným rizikem
snížené fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fingolimod nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Při zahájení léčby fingolimodem se však občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost. Při
zahajování léčby fingolimodem se doporučuje sledování pacientů po dobu 6 hodin (viz bod
4.4, Bradyarytmie).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥10 %) při dávce 0,5 mg byly bolesti hlavy (24,%), zvýšení jaterních enzymů (15,2 %), průjem (12,6 %), kašel (12,3 %), chřipka (11,4 %),
sinusitida (10,9 %) a bolesti zad (10,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a získané po uvedení na trh ze spontánních nebo
literárních hlášení jsou uvedeny níže. Frekvence jsou definovány dle následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥
1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Infekce herpetickým virem
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
Kryptokokové infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: Karcinom bazálních buněk (bazaliom)
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Skvamózní buněčný karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
13
Není známo: Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a angioedém po zahájení
léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Křeče
Vzácné: Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby fingolimodem***
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné: Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšená alaninaminotransferáza,
gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů
14
* Kategorie frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližne 10 000 pacientů ve všech
klinických hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po
uvedení na trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce
0,5 mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg
podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených fingolimodem byly nicméně častější
infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce a
pneumonie.
Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,mg. V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou
virové (např. varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající
progresivní multifokální leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), houbové (např.
kryptokoky včetně kryptokokové meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z
nichž některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním
papilomavirem (HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s
HPV. Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích
doporučení vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní
opatření se doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených
doporučenou dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se
objevila během prvních 3 - 4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo
zhoršení zrakové ostrosti, ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním
vyšetření. Makulární edém se obecně po vysazení fingolimodu spontánně zlepšil nebo vymizel.
Riziko rekurence po znovu-nasazení léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou
uveitidy (17 % s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Fingolimod nebyl
hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je
spojeno se zvýšeným rizikem vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích
transplantace ledvin, ve kterých byli zahrnuti pacienti s diabetem mellitem, vedla léčba
fingolimodem 2,5 mg a 5 mg k 2násobnému vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také
spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy
bylo maximum poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles
srdeční frekvence byl 12-13 tepů/minutu při léčbě fingolimodem 0,5 mg. Vzácně byla při léčbě
dávkou 0,5 mg pozorována srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za
minutu u pediatrických pacientů. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám
během 1 měsíce chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých
pacientů se objevily mírné až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo
palpitací, které se upravily během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).
15

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR
interval na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých pacientů. V klinických studiích u
dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg, u 2,8 % pacientů na
intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně byl
pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg. Během
postmarketingového sledování byly u fingolimodu v průběhu šestihodinového monitorování po
podání první dávky pozorovány izolované případy přechodného spontánně se upravujícího
kompletního AV bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality převodního systému
pozorované v klinických studiích i během postmarketingového sledování byly typicky přechodné,
asymptomatické a upravily se během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů
nevyžadovala lékařskou intervenci, jednomu pacientovi léčenému fingolimodem 0,5 mg byl podán
isoprenalin pro asymptomatický atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody
s opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech
nelze vyloučit vliv současně podávaných léčivých přípravků a/nebo stávající choroby. Příčinná
souvislost mezi těmito příhodami a fingolimodem je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba fingolimodem 0,5 mg spojena s průměrným
vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního tlaku přibližně
o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval při další
léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg a u 3,3 % pacientů
léčených placebem. Během post-marketingového sledování byly hlášeny během prvního měsíce po
zahájení léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání
antihypertenziv nebo vysazení fingolimodu (viz také bod 4.4, Účinky na krevní tlak).

Jaterní funkce
U dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené jaterní
ernzymy. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg
k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz na ≥ 3x ULN (horní limit
normy) a u 1,8 % na ≥ 5x ULN. U některých pacientů došlo po znovuzahájení léčby k opakování
elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku. V klinických studiích
se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo
během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily
k normálu přibližně 2 měsíce po ukončení léčby fingolimodem. U malého počtu pacientů (n=10 na
dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u kterých došlo k vzestupu hladin ALT ≥ 5x ULN a kteří
pokračovali v léčbě fingolimodem, se hladina ALT vrátila k normálu přibližně za 5 měsíců (viz také
bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických hodnoceních se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,mg), objevily vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní
mozkové příhody a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní
diseminované encefalomyelitidě (ADEM).

Po užití fingolimodu v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy křečí, včetně
status epilepticus.

Cévní příhody
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených
fingolimodem ve vyšších dávkách (1,25 nebo 5,0 mg).

Respirační systém
16
Při léčbě fingolimodem byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovně
vydechnutého objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto
změny začínaly v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot
v procentu predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento
rozdíl vymizel po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu 0,5 mg a
2,7 % u placeba (viz též bod 4.4, Respirační účinky)

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně
jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Výskyt
případů non-Hodgkinova lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než
očekávaná incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po
uvedení na trh, včetně případů kožního lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz též bod 4.4,
Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální
případy hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcí,
imunosupresí a řadou autoimunitních chorob.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jednotlivé dávky až do 80násobku doporučené dávky (0,5 mg) byly u zdravých dospělých
dobrovolníků dobře tolerovány. Při dávce 40 mg hlásilo 5 z 6 dobrovolníků mírné napětí na hrudi
a diskomfort odpovídající klinicky malé reaktivitě dýchacích cest.

Fingolimod může po zahájení léčby indukovat bradykardii. Pokles srdeční frekvence nastává
obvykle během hodiny od podání první dávky a je nejstrmější během 6 hodin. Negativní
chronotropní efekt fingolimodu přetrvává i po 6 hodinách a postupně slábne během následujících
dnů léčby (podrobnosti viz bod 4.4). Byly hlášeny případy zpomaleného atrioventrikulárního
převodu včetně výskytu izolovaných hlášení o přechodném spontánně se upravujícím kompletním
AV bloku (viz body 4.4 a 4.8).

Pokud je předávkování první expozicí fingolimodem, je důležité monitorovat pacienty pomocí
kontinuálního EKG (v reálném čase) a každou hodinu měřit srdeční frekvenci a krevní tlak,
nejméně během prvních 6 hodin (viz bod 4.4).

Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých, nižší než
55 tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za
minutu u pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG po 6 hodinách od podání první
dávky ukazuje na AV blok druhého nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥ 500 ms, je
nutné prodloužit monitorování na nejméně monitoring přes noc a do úpravy nálezu. Prodloužené
monitorování, včetně monitoringu přes noc, je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví
AV blok třetího stupně. Ani dialýza, ani výměna plazmy neodstraňují fingolimod z těla.


17
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku
Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován
sfingosin kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých
nanomolárních koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech,
a snadno přechází přes hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových
buňkách centrálního nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru
na lymfocytech blokuje fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což
vede k redistribuci lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato
redistribuce snižuje infiltraci patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS,
kde by byly zapojeny do zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro
experimenty ukazují, že fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na
nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky
Během 4 - 6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží
na přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu
lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 %
výchozích hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod buněk/mikrolitr při alespoň jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování
udržen. Většina T a B lymfocytů pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky
jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem.
Přibližně 15 - 20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro
periferní imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních
orgánů, není fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů po
vysazení fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou měsíců.
Chronická léčba fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 %
výchozích hodnot. Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a
atrioventrikulárního převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je
pozorován během 6 hodin po dávce, z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví
během prvního dne.
Při pokračujícím podávání se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce.
Pokles srdeční frekvence vyvolaný fingolimodem může být zrušen parenterálními dávkami
atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že inhalační salmeterol má také mírný pozitivně
chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je zvýšený výskyt předčasných atriálních
kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani ventrikulárních arytmií či ektopií.
Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje. Autonomní odpověď srdce, včetně
diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní
depleci. Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na
morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být
primárně mediována aktivací inward-rectifying draslíkového kanálu nebo inward-rectifying K+
kanálu aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK) a že vazokonstrikce se zdá být mediována Rho
kinázou a mechanizmem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny
není spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1
18
a usilovného expiračního průtoku (FEF) 25 - 75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥ 5 mg
(10násobek doporučené dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na
dávce. Léčba fingolimodem s více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se zhoršením
oxygenace nebo desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na
metacholin. Pacienti léčení fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na inhalační beta-
agonisty. Třetí klinické hodnocení zaměřené na stejnou populaci pacientů bylo dokončeno po
registraci fingolimodu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily denní užívání
fingolimodu 0,5 mg a 1,25 mg u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou
roztroušené sklerózy (RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥
relapsům v předchozích 2 letech nebo ≥ 1 relapsu během předchozího roku. Expanded
Disability Status Score (EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou populaci
dospělých pacientů byla dokončená po registraci fingolimodu.

Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná
studie III. fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu).
Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre
2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném parametru nebyly žádné
významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod
0,5 mg
Placebo
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů (primární cíl) 0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující
po dobu 3 měsíců†
17 % 24 %
Poměr rizik 95 % CI) 0,70 (0,52; 0,96)*
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí
ve 24. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 24 měsíců
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené
po 3 měsících
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy
používaly hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově-
zaslepeného prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů
(n=331 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z
placeba na 0,5 mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii
stále 856 pacientů (93%). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční nárůst počtu relapsů (ARR annualised
relapse rate) u pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,(0,21 v základní studii).
ARR u pacientů převedených z placeba na fingolimod 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).
19

Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s
relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg,
355 na placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,let, EDSS skóre 2,5.


Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky

Fingolimod
0,5 mg
Placebo
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů (primární cíl) 0,21** 0,Procento pacientů bez relapsů po 24 měsících 71,5%** 52,7%
Podíl s potvrzenou progresí disability po 3-
měsících†
25 % 29 %
Poměr rizik (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo zvětšených
T2 lézí po uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-zvětšených lézí v
měsíci 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) % změn v objemu mozku po
uplynutí 24 měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod potvrzený po 3 měsících
** p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly „intent-to-treat“. MRI analýza
používala
vyhodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí
studie III. fáze s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg,
420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou
týdně). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS
skóre 2,0. Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném parametru nebyly
žádné významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky

Fingolimod
0,5 mg
Interferon beta-
1a, 30 μg
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů (primární cíl) 0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83 %** 71 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující
po dobu 3 měsíců†
% 8 %
Poměr rizik (95 % CI) 0,71 (0,42, 1,21)
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 12-ti měsíců
0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí
ve 12. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
20
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 12-ti měsíců
-0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené
po 3 měsících
* p<0,01, ** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy
používaly hodnotitelný soubor dat.


Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů,
nicméně 3 z nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou
1,25 mg, 167 bylo převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1.mg). Po 12 měsících (měsíc 24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86%). Mezi měsíci 12 a činil ARR u pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,(0,19 v základní studii). ARR u pacientů převedených z interferon beta-1a na fingolimod 0,5 mg
činil 0,33 (0,48 v základní studii).

Poolované výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení
ročního počtu relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví,
věku, předchozí terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studijí ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s
vysoce aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická data byla získána od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů
po transplantaci ledvin a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou. Farmakologicky aktivní
metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce
Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12 - 16 hodin) a extenzivní (≥ 85 %). Zjevná absolutní
perorální biologická dostupnost je 93 % (95 % interval spolehlivosti: 79-111 %). Rovnovážný stav
krevních koncentrací je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny
v rovnovážném stavu jsou přibližně 10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu byla
mírně snížená o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být přípravek fingolimod užíván bez
ohledu na jídlo (viz bod 4.2).

Distribuce
Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %.
Fingolimod-fosfát má menší uptake do krevních buněk < 17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát
jsou z velké míry vázány na bílkoviny (> 99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200  260 litrů.
Studie na čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku
radioaktivně značeného analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku.
Ve studii s 13 pacienty mužského pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali dávku
fingolimodu 0,5 mg/den, bylo průměrné množství fingolimodu (a fingolimod-fosfátu) v ejakulátu
v ustáleném stavu přibližně 10 000krát nižší než po podání dávky per os (0,5 mg).

Biotransformace
21
Fingolimod je transformován u lidí reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky
aktivní (S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidativní biotransformací
katalyzovanou především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně
degradací podobnou degradaci mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována
tvorba farmakologicky neaktivních nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym
účastnící se metabolizmu fingolimodu je částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi
související s fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně
značených složek po 34 dnech po dávce, samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (10 %)
a neaktivní metabolity (M3 metabolit – karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový metabolit [%] a M30 ceramidový metabolit [7 %]).

Eliminace
Krevní clearance fingolimodu je 6,3 2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6 - dní.
Krevní hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně, což vede
k podobným poločasům u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity.
Fingolimod a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou
ve stolici, každý v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno % podané dávky.

Linearita
Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg
nebo 1,25 mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů

Pohlaví, etnicita a porucha funkce ledvin
Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého
etnického původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C)
nebyla pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %,
44 % a 103 %, podle uvedeného pořadí. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
třída C) byla snížena Cmax fingolimod fosfátu o 22 % a AUC nebyla podstatně změněna.
Farmakokinetika fingolimod-fosfátu nebyla hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater. Zdánlivý poločas eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou
poruchou funkce jater, ale je prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod
4.3). Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater (viz bod 4.2).

Starší osoby
Klinická zkušenost a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené.
Fingolimod má být u pacientů ve věku 65 let a více používán s opatrností (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen na myších, potkanech, psech a
22
opicích. Hlavní cílové orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní
atrofie), plíce (zvýšená hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchioalveolárním spojení) a
srdce (negativně chronotropní účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a
myokardiální degenerace); u potkanů pak krevní cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,mg/kg a vyšších v 2leté studii, představující přibližně 4násobnou hranici na základě systémové
expozice (AUC) u lidí při denní dávce 0,5 mg.

V 2leté biologické studii na potkanech nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity
při perorálních dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje
přibližně 50násobnou rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC) při 0,5 mg dávce.
Nicméně v 2leté studii na myších byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při
dávkách 0,25 mg/kg a více, což představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání s lidskou
systémovou expozicí (AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic
potkanů až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou
rezervu ve srovnání s lidskou systémovou expozicí (AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u
potkanů při této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg).
Nejčastější fetální viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt
komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená
embryo-fetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně
jako retardace fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách
byla podobná expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při
dávkách, které nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj,
chování ani plodnost nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v
koncentracích 2 - 3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho
metabolity přechází placentární bariéru u březích králíků.

Studie na mladých zvířatech
Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální
odpověď, opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci
keyhole limpet haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly
s léčbou související vlivy fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u
dospělých zvířat po podobných dávkách, s výjimkou změn kostní minerální denzity a
neurobehaviorálních poruch (snížená odezva na sluchové podněty) pozorované u mladých zvířat při
dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a nepřítomnost hypertrofie hladké svaloviny v plicích mladých
potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Kyselina fumarová
23
Kyselina stearová

Víčko tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Čištěná voda

Tělo tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Čištěná voda

Potiskový inkoust
Černý oxid železitý (E172)
Šelak (E904)
Propylenglykol (E1520)
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

OPA/Al/PVC-Al/papír/PET blistr: 4 roky

PCTFE/PVC-Aluminium blistr: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

[Pro blistr PCTFE / PVC-Aluminium]
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

[Pro OPA / Al / PVC-Al / papír / PET blistr]
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Fingolimod MSN je k dispozici v baleních po 7, 10, 14, 28, 30 nebo 98 tvrdých tobolkách v blistru
OPA/Al/PVC-Al/papír/PET nebo PCTFE/PVC-Al.

Fingolimod MSN je k dispozici v perforovaných jednodávkových blistrech po 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1,
28 x 1, 30 x 1 nebo 98 x 1 tvrdých tobolek v OPA/Al/PVC-Al/papír/PET nebo blistr PCTFE/PVC-
aluminium.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

24
MSN Labs Europe Limited,
KW20A, Corradino Park,
Paola PLA 3000,
Malta


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/104/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 9.