ESTROFEM -

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Estrofem 2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje estradiolum 2 mg (jako estradiolum hemihydricum)

Pomocná látka se známým účinkem:
Estrofem 2 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 34,96 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Modré potahované tablety, kulaté, bikonvexní, na tabletách je vyraženo NOVO 280. Průměr 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HST) symptomů deficience estrogenu u žen v postmenopauzálním
věku.

Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur,
které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými léčivými přípravky určenými pro prevenci
osteoporózy.

Estrofem je určen zvláště ženám, jimž byla provedena hysterektomie, a tudíž u nich není potřebná
léčba kombinací estrogen/progestagen.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Estrofem je substituční hormonální přípravek obsahující samotný estrogen. Estrofem je určen
k perorálnímu podání, jedna tableta denně bez přerušení. Pro zahájení léčby postmenopauzálních
symptomů a během ní má být použita nejnižší možná účinná dávka po co možná nejkratší dobu (viz
také bod 4.4)

Přechod na vyšší či nižší dávku přípravku Estrofem lze indikovat, pokud je odpověď po třech měsících
nedostatečná, co se týče uspokojivého zmírnění symptomů, nebo pokud není uspokojivá snášenlivost.

K prevenci úbytku kostního minerálu běžně postačuje dávka 1–2 mg estradiolu denně, vyšší dávky se
tedy obvykle nepoužívají pro účely dlouhodobé profylaxe osteoporózy.

U žen po hysterektomii může být léčba přípravkem Estrofem zahájena v jakýkoliv vhodný den. U žen
s amenhoreou, jimž nebyla odňata děloha, a které přecházejí ze sekvenční HST, může léčba
přípravkem Estrofem započít v pátý den krvácení, avšak pouze v kombinaci s progestagenem a to po
dobu minimálně 12–14 dnů. Pokud jsou tyto ženy převáděny z kontinuální kombinované HST, může
léčba přípravkem Estrofem spolu s progestagenem započít v jakýkoliv vhodný den. Typ i dávka
progestagenu musejí zajistit dostatečnou inhibici proliferace endometria vlivem estrogenu (viz též bod
4.4).

Pokud pacientka zapomene užít jednu tabletu, má ji užít co nejdříve, jak je to možné a to v průběhu
12 hodin. Pokud uplynulo více než 12 hodin, nepoužitá tableta má být znehodnocena. Vynechání
dávky může u žen, jimž nebyla odňata děloha, zvýšit pravděpodobnost nepravidelného krvácení a
špinění.

Pokud nebyla u pacientky dříve diagnostikována endometrióza, nedoporučuje se u žen, které prodělaly
hysterektomii, přidávat progestagen.

4.3 Kontraindikace

– Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní rakovina prsu
– Známé, v anamnéze uváděné nebo suspektní, estrogenně podmíněné maligní tumory (např.
rakovina endometria)
– Nediagnostikované krvácení z genitálií
– Neléčená hyperplazie endometria
– Dřívější nebo současná venózní tromboembolie (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
– Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu (viz bod
4.4))
– Aktivní nebo nedávno proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,
infarkt myokardu)
– Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se testy jaterních
funkcí nevrátily k normálu
– Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.– Porfyrie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií má být zahájena pouze, pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno
pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos
převažuje nad riziky.

Vzhledem k tomu, že s léčbou žen s předčasnou menopauzou (v důsledku selhání vaječníků nebo
operace) jsou zkušenosti omezené, jsou důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné
menopauzy hormonální substituční terapií také omezené. V důsledku nízkého absolutního rizika u
mladších žen může být však poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných
údajů, kontraindikací použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky
během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno
seznámit s tím, jaké změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Rakovina
prsu“). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření jako například mamografie, mají být
prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních
klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, má být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Estrofem projevit
znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

– Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
– Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz dále)
– Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů např. dědičnost rakoviny prsu 1.
stupně
– Hypertenze
– Jaterní poruchy (např. adenom jater)
– Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
– Cholelitiáza
– Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
– Systémový lupus erythematosus
– V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)
– Epilepsie
– Astma
– Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

– Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
– Výrazné zvýšení krevního tlaku
– Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
– Těhotenství

Hyperplazie endometria a rakovina

U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie a rakoviny endometria zvyšuje, jsou-li po delší dobu
podávány samostatné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u pacientek užívajících
samotné estrogeny je 2 až 12krát vyšší ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to v závislosti na
délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko přetrvávat
nejméně 10 let.

Přidání progestagenu po dobu nejméně 12 dní cyklu u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňují
nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

U žen s intaktní dělohou může v prvních měsících léčby docházet ke krvácení a špinění. Pokud se
krvácení nebo špinění projeví po určitém období léčby nebo pokračuje i po vysazení léčby, je třeba
zjistit jeho důvod. Vyšetření může zahrnovat i endometriální biopsii, aby byla vyloučena
endometriální maligní neoplazie.

Stimulace samostatnými estrogeny by mohla vést k premaligní či maligní transformaci reziduálních
ložisek endometriózy. U žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvláště
v případech, kdy byla známa rezidua endometriózy, se tudíž doporučuje kombinovat substituční terapii
estrogenem s progestageny.

Rakovina prsu

Všeobecné důkazy prokazují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou
estrogen-progestagenovou HST nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko
je závislé na délce léčby HST.

Ve studii Women ́s Health Initiative (WHI) nebyl pozorován nárůst rizika rakoviny prsu u žen po
hysterektomii, užívajících samotnou estrogenovou HST. Observační studie většinou hlásily malý
nárůst rizika diagnostikování rakoviny prsu, které je nižší než riziko pozorované u žen užívajících
kombinovanou estrogen-progestagenovou HST (viz bod 4.8).

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie Women ́s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Toto riziko se projevuje po cca 3 (1-4)
letech léčby (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšují denzitu
mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u
žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se
projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolie

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózní
tromboembolie, tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových
případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózní
tromboembolie a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je
proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózní tromboembolie jsou užívání estrogenů, vyšší věk,
velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m2),
těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O možné úloze
křečových žil při venózní tromboembolii nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperační venózní tromboembolie. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje
dlouhodobá imobilizace, je doporučeno přechodné vysazení HST 4 až 6 týdnů před operací. Léčba by
neměla být obnovena, dokud žena není opět zcela pohyblivá.

Ženám, které v anamnéze venózní tromboembolii nemají, avšak trombóza se vyskytla v mladším věku
u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno pečlivě zvážit
omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty. Je-li
identifikován trobmofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolie po zahájení léčby, je třeba léčbu přípravkem Estrofem přerušit.
Pacientky je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou
možného příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou,
dýchavičnost).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen
s CAD či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu samotnými
estrogenovými přípravky. Data z randomizovaných kontrolovaných studií neuvádějí zvýšené riziko
CAD u žen po hysterektomii, které užívají léčbu samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až
1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem
či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové
příhody je silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST
zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí
mají být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla zaznamenána předchozí hypertriglyceridemie, mají být během estrogenové nebo
hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u
takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které vedly
k pankreatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek
zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na
bílkoviny (PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně)
nebo hladin T3 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr tyroidních
hormonů T3 je snížený a tak odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného Tjsou nezměněné. V séru může být zvýšený obsah i jiných vazebných bílkovin, tj. globulinu, který
váže kortikoidy (CBG) a globulinu, který váže pohlavní hormony (SHBG), což má za následek
zvýšení hladiny kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace
volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny
dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje určitý důkaz o zvyšujícím se riziku předpokládané
demence u žen, které začaly s léčbou kontinuální kombinovanou HST či HST samotným estrogenem po
65. roku života.

Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Přípravek Estrofem obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Estrofem obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při souběžném podávání látek, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky,
konkrétně enzymového cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin,
karbamazepin) a přípravky zabraňující vzniku infekce (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz),
může dojít ke zvýšení metabolismu estrogenů.

Ritonavir a nelfinavir, i když je o nich známo, že působí jako silné inhibitory, naopak vykazují
indukující vlastnosti, jsou-li užívány zároveň se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující
třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů vést ke sníženému účinku a změnám profilu
děložního krvácení.

Další interakce

Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly
zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k
omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a
také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Estrofem není během těhotenství indikován.

Dojde-li během užívání přípravku Estrofem k otěhotnění, má být léčba okamžitě přerušena.

Výsledky většiny stávajících epidemiologických studií, které jsou významné pro neúmyslnou expozici
plodu estrogenům, neukazují na žádné teratogenní či fetotoxické působení.

Kojení

Estrofem není indikován během kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Estrofem nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinické zkušenosti:

V klinických studiích méně než 10 % pacientek zaznamenalo nežádoucí účinky léku. Mezi nejčastěji
hlášené nežádoucí účinky patřily: citlivost/bolestivost prsů, bolesti břicha, otoky a bolesti hlavy.

Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly v klinických studiích během léčby přípravkem Estrofem.

Třídy
orgánových
systémů

Velmi časté
(> 1/10)
Časté
(> 1/100;
< 1/10)
Méně časté
(> 1/1 000;
< 1/100)
Vzácné
(> 1/10 000;
< 1/1 000)
Psychiatrické
poruchy

Deprese
Poruchy
nervového
systému

Bolesti hlavy
Poruchy oka Abnormální vidění


Cévní poruchy Venózní
tromboembolie


Gastrointestinální
poruchy
Bolesti břicha
nebo
nauzea
Dyspepsie,
zvracení,
nadýmání nebo
otoky


Poruchy jater a
žlučových cest

Cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Vyrážka nebo
kopřivka

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně

Křeče v dolních
končetinách

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Citlivost prsů,
zvětšení prsů
nebo bolesti prsů

Celkové poruchy
a reakce v místě
vpichu

Edém
Vyšetření Zvyšování
tělesné hmotnosti



Zkušenosti z postmarketingového sledování:

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků léku byly spontánně hlášeny i dále uvedené nežádoucí
účinky, o nichž panuje názor, že mohou s léčbou přípravkem Estrofem souviset. Uváděný výskyt
těchto spontánních nežádoucích účinků léku je velmi vzácný (< 1/10 000, není známo (z dostupných
údajů nelze určit)). Zkušenosti z postmarketingového sledování jsou ovlivněny nedostatečným hlášením
nežádoucích účinků léku, a to především nežádoucích účinků běžných a dobře známých. Uváděná četnost
proto musí být posuzována v tomto světle:

– Poruchy imunitního systému: generalizované reakce přecitlivělosti (např. anafylaktická
reakce/šok)
– Poruchy nervového systému: zhoršení migrény, cévní mozková příhoda, závratě, deprese
– Gastrointestinální poruchy: průjem
– Poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie
– Poruchy reprodukčního systému a prsu: nepravidelné vaginální krvácení*
– Vyšetření: zvýšení krevního tlaku.

Další nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s léčbou jiným typem estrogenu:

– Infarkt myokardu, městnavá choroba srdeční
– Venózní tromboembolické onemocnění, tj. venózní trombóza hlubokých žil či pánve a plicní
embolie
– Onemocnění žlučníku
– Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém, vaskulární
purpura, pruritus
– Vaginální kandidóza
– Estrogenně podmíněná neoplazie benigní a maligní, např. rakovina endometria (viz bod 4.4.),
hyperplazie endometria či zvětšení děložních fibroidů*
– Nespavost
– Epilepsie
– Nespecifikované poruchy libida
– Zhoršení astmatu
– Pravděpodobná demence (viz bod 4.4.)

* u žen, jimž nebyla odňata děloha

Riziko rakoviny prsu

Zvýšení rizika u uživatelek léčby samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u uživatelek
kombinace estrogen/progestagen.

Míra rizika je závislá na době užívání (viz bod 4.4).

Odhady absolutního rizika založené na výsledcích nejrozsáhlejší randomizované placebem
kontrolované studie (WHI) a nejrozsáhlejší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií jsou
prezentovány dále.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

Věk při zahájení
HST
(roky)
Incidence na 1 žen, které HST
nikdy neužívaly,
v pětiletém období
(50-54 let)*
Poměr rizik Další případy na 1 žen, které užívaly HST po
pětiletém období
HST obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinovaná estrogen-progestagenová terapie
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).
Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také
počet případů rakoviny prsu navíc proporcionálně měnit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m²)

Věk při zahájení
HST
(roky)
Incidence na 1 000 žen,
které HST nikdy
neužívaly,
v desetiletém období (59 let) *
Poměr rizik Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST po
desetiletém období
HST obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).
Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také
počet případů rakoviny prsu navíc proporcionálně měnit.

US WHI studie – dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let
na 1 000 žen ve
větvi užívající
placebo
Poměr rizika a
95% CI
Případy navíc za dobu
let na 1 000 žen
užívajících HST (95% CI)
CEE samotný estrogen
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*
CEE+MPA estrogen-progestagen**
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9)
* WHI studie u žen, jimž byla odňata děloha a které nevykazovaly zvýšené riziko rakoviny prsu.
** Pokud byla analýza omezena na ženy, které před započetím studie neužívaly HST, nebylo během
prvních 5 let léčby zjevné zvýšené riziko. Po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen neužívajících
HST.

Riziko rakoviny endometria

Postmenopauzální ženy s intaktní dělohou

U žen s intaktní dělohou neužívajících HST je riziko rakoviny endometria cca 5 případů na každých
000 žen.

U žen s intaktní dělohou není užívaní HST na bázi samotných estrogenů doporučeno, neboť to zvyšuje
riziko rakoviny endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotných estrogenů a na dávce estrogenů roste riziko rakoviny
endometria v epidemiologických studiích v rozsahu 5 až 55 diagnostikovaných případů navíc na
každých 1 000 žen ve věku 50 až 65 let.

Přidání progestagenu k terapii samotnými estrogeny po dobu minimálně 12 dní v cyklu může zabránit
tomuto zvýšenému riziku. V MWS nezvýšilo užívání kombinované (sekvenční nebo kontinuální) HST
po dobu 5 let riziko rakoviny endometria (RR =1,0 (0,8-1,2)).

Riziko rakoviny vaječníků

Užívání HST obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy rakoviny vaječníků (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HST,
zvýšené riziko rakoviny vaječníků oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na
000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období
diagnostikována rakovina vaječníků přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko venózní tromboembolie

HST je spojena s 1,3 až 3násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózní tromboembolie, tj.
trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie. Vznik těchto případů je více pravděpodobný během
prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou prezentovány níže.

WHI Studie – dodatečné riziko venózního tromboembolického onemocnění po pěti letech
užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let
na 1 000 žen ve větvi
užívající placebo
Poměr rizika a
95% CI
Případy navíc za dobu
let na 1 000 žen
užívajících HST
(95% CI)
Samotný estrogen podávaný perorálně*
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Kombinace estrogen-progestagen podávaná perorálně
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
* Studie u žen, jimž byla odňata děloha

Riziko ischemické choroby srdeční

Riziko ischemické choroby srdeční je u žen nad 60 let užívajících kombinovanou estrogen-
progestagenovou HST lehce zvýšeno (viz bod 4.4)

Riziko ischemické cévní mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem či estrogen/progestagenem je spojena s až 1,5násobným zvýšením
relativního rizika ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se
užíváním HST nezvyšuje.

Relativní riziko není závislé na věku nebo době trvání léčby, ale výchozí riziko je silně závislé na
věku. Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz
bod 4.4).

WHI Studies Kombinované – dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody* po 5 letech
užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let
na 1 000 žen ve větvi
užívající placebo
Poměr rizika a
95% CI
Případy navíc za dobu
let na 1 000 žen
užívajících HST
(95% CI)
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
* Nebyl činěn rozdíl mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování se může projevit nevolností a zvracením. Specifická protilátka neexistuje a léčba je
symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přirozené a semisyntetické estrogeny, samotné, ATC kód: G03CA03

Léčivá látka, syntetický 17ß-estradiol je chemicky a biologicky identický s endogenním lidským
estradiolem. Nahrazuje úbytek produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje symptomy
menopauzy.

Úlevy od postmenopauzálních symptomů je dosaženo během několika prvních týdnů léčby.

Estrogen brání úbytku kostní tkáně v důsledku menopauzy nebo ovariektomie.

Nedostatek estrogenu v menopauze souvisí se zvýšením kostního metabolismu a úbytkem kostní
hmoty. Účinek estrogenů na denzitu kostního minerálu je závislý na výši dávky. Ochrana je účinná,
dokud léčba pokračuje. Po ukončení HST je rychlost úbytku kostní hmoty podobná jako u žen, které
HST neužívaly.

Důkazy ze studie WHI a meta-analytických studií dokládají, že HST podávaná převážně
zdravým ženám, ať již samotného estrogenu nebo kombinovaného s progestagenem,
redukuje riziko zlomenin kyčle, páteře a jiných osteoporotických zlomenin. HST také
může zabránit zlomeninám u žen s nízkou hustotou kostní hmoty a/nebo zjištěnou
osteoporózou, avšak údaje o tom jsou omezené.

Účinek přípravku Estrofem na denzitu kostního minerálu byl sledován ve dvouleté, randomizované,
dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studii na ženách krátce po menopauze (n = 166, včetně
41 pacientek užívajících Estrofem 1 mg a 42 užívajících Estrofem 2 mg). Preventivní působení
přípravku Estrofem 1 mg a 2 mg proti úbytku kostní hmoty v bederní páteři a v celé kyčli bylo ve
srovnání s ženami užívajícími placebo významné. Celkový rozdíl v průměrném podílu změn v denzitu
kostního minerálu, oproti placebu, činil u 1 mg 4,3 % a u 2 mg 5,3 % v případě bederní páteře, a
v případě krčku femuru pak 4,0 % u 1 mg a 3,9 % u 2 mg. Odpovídající hodnoty u trochantéru činily
po dvouleté léčbě 3,3 % a 3,2 %.

Podíl žen, u nichž denzita kostního minerálu v bederní oblasti během léčby zůstala zachována nebo se
zvýšila, představoval 61 % u žen léčených přípravkem Estrofem 1 mg a 68 % u žen léčených
přípravkem Estrofem 2 mg.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání mikronizovaného 17ß-estradiolu obsaženého v přípravku Estrofem společnosti
Novo Nordisk dochází k rychlému a účinnému vstřebání z gastrointestinálního traktu. Maximální
plazmatické koncentrace přibližně 44 pg/ml (rozmezí 30–53 pg/ml) je dosaženo během 4–6 hodin po
příjmu 2 mg. Poločas 17ß-estradiolu je cca 14–16 hodin. Více než 90 % 17ß-estradiolu je vázáno na
proteiny v plazmě.

17ß-estradiol je oxidován na estron, který je dále přeměněn na estron-sulfát. K oběma přeměnám
dochází hlavně v játrech. Estrogeny jsou vylučovány do žluče, a poté zpětně vstřebávány ze střeva.
Během tohoto enterohepatického oběhu dochází k odbourávání. 17ß-estradiol a jeho metabolity jsou
vylučovány močí (90–95 %) jako biologicky inaktivní glukuronid a síranové konjugáty nebo stolicí
(5–10 %), většinou v nekonjugované formě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Akutní toxicita estrogenů je nízká. Z důvodu výrazných rozdílů mezi různými živočišnými druhy a
mezi zvířaty a člověkem mají předklinické výsledky z hlediska aplikace estrogenů u člověka jen
omezenou predikční hodnotu.

U pokusných zvířat byl zjištěn embryoletální účinek estradiolu a estradiol-valerátu již při relativně
nízkých dávkách; byly zjištěny malformace urogenitálního traktu a feminizace plodů mužského
pohlaví.

Předklinické údaje vycházející z klasických studií toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a
kancerogenity nedokládají zvláštní riziko pro člověka kromě rizik uvedených v dalších částech
souhrnu údajů o přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety obsahuje:
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Mastek
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa, indigokarmín (E132), mastek, oxid titaničitý (E171) a makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25C.
Chraňte před chladem.
Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


6.5 Druh obalu a obsah balení

1x 28 tablet nebo 3 x 28 tablet v kalendářním otočném balení.

Kalendářní otočné balení s 28 tabletami se skládá ze tří částí:

• podklad vyrobený z barevného neprůhledného polypropylenu
• prstencové víčko z průhledného polystyrenu
• centrální číselník z barevného neprůhledného polystyrenu

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S
DK-2880 Bagsvaerd
Dánsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/303/91-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11.9. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 4.