DIMTRUZIC -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dimtruzic 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Dimtruzic 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dimtruzic 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 120 mg dimethyl-fumarátu.

Dimtruzic 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 240 mg dimethyl-fumarátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka.

Dimtruzic 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Tvrdé želatinové tobolky s bílým tělem a světle zeleným víčkem, velikost 1, o délce přibližně 19,4 mm a
šířce 8,53 mm, s potiskem „120 mg“ na těle tobolky.

Dimtruzic 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Tvrdé želatinové světle zelené tobolky, velikost 00, o délce přibližně 23,3 mm a šířce 8,53 mm, s
potiskem „240 mg“ na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Dimtruzic je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 13 let a
starších s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RR RS).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy.

Dávkování
Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou udržovací dávku
240 mg dvakrát denně (viz bod 4.4).

V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou dávku
užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí pacient
počkat a užít až následující plánovanou dávku.

Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí (návaly horka)
a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít ke zvýšení udržovací dávky na
doporučených 240 mg dvakrát denně.

Dimethyl-fumarát se doporučuje podávat s jídlem (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých dochází ke


gastrointestinálním nežádoucím účinkům či zrudnutí (návalům horka), může podávání dimethylfumarátu s
jídlem zlepšit snášenlivost (viz bod 4.4, 4.5 a 4.8).

Zvláštní populace
Starší pacienti
Klinické studie dimethyl-fumarátu zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku 55 let a starších,
přičemž nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné stanovit, zda
reagují odlišně než mladší pacienti (viz bod 5.2). Vzhledem k charakteru působení léčivé látky neexistují
žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater. Na základě výsledků
farmakologických klinických studií není nutno upravovat dávkování (viz bod 5.2). Při léčbě pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin či jater je nicméně nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku 13 let a starších je stejné.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje.
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Způsob podání
Perorální podání.
Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani
žvýkat, protože enterosolventní potah granulí zabraňuje dráždivým účinkům na střeva.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot laboratorních
vyšetření ledvin (viz bod 4.8). Klinický význam těchto změn není znám. Doporučuje se provést kontrolu
funkce ledvin (např. kreatinin, močovinový dusík v krvi a urinalýza) před zahájením léčby, po třech a šesti
měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku, zahrnující
zvýšení hladin jaterních enzymů (≥ 3násobek horní hranice normálních hodnot (Upper Limit of Normal,
ULN)) a zvýšení hladin celkového bilirubinu (≥ 2násobek ULN). K nástupu může dojít okamžitě, za
několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích účinků. Před
zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové hladiny
aminotransferáz (např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)) a celkového
bilirubinu.

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální kompletní krevní obraz včetně
lymfocytů.
Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby dimethyl-
fumarátem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří již
před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat s
opatrností. Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií (počet
lymfocytů


< 0,5 × 109/l).

Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden kompletní krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML):
• U pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií (počet lymfocytů < 0,5 × 109/l), jež
přetrvává více než 6 měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.
• U pacientů se setrvalým středně závažným poklesem absolutního počtu lymfocytů na
≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr
přínosů a rizik léčby dimethyl-fumarátem.
• U pacientů, u nichž počet lymfocytů nedosahuje dolní hranice normálních hodnot (LLN),
definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně
kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě
zvyšovat individuální riziko PML (viz podbod o PML níže).

Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty (viz
bod 5.1). Po návratu lymfocytů na normální hladiny je v případě, že nejsou k dispozici alternativní
terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu
dimethylfumarátem či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance (MR)
Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR (obvykle ne
starší než 3 měsíce). V souladu s národními a místními doporučeními je třeba zvážit, zda by nebylo vhodné
zařadit další MR vyšetření.
U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MR vyšetření zvážit jako součást vigilančního programu. V
případě klinického podezření na PML je pro diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MR.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML (viz bod 4.8). PML je oportunní
infekce způsobená virem Johna Cunninghama (JCV), která může být fatální nebo vést k závažnému
zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií (počet lymfocytů nižší než LLN), kteří byli léčeni
dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká až
těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně toto riziko
nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.

Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
- délka léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s délkou léčby není znám.
- výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost (viz bod 4.8), a
- předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba (viz níže).

Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.

Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu a
provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
(cerebrospinal fluid, CSF) metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR). Příznaky PML
mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé,
rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost
končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám
osobnosti. Zvláštní pozornost má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML,
kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali svého


partnera/partnerku či pečovatele, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient nebude vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na
přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-fumarátem.
Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV (při normálním počtu
lymfocytů) možnost následné infekce JCV nevylučuje.

Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu
u pacientů přecházejících z jiných léčbu modifikujících terapií na dimethyl-fumarát. Je možné, že
k rozvoji PML u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné léčbu modifikující terapie na dimethyl-fumarát musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém
a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně
během léčby je doporučeno provádět kompletní krevní obraz (viz Krevní/laboratorní testy výše).

Těžké poruchy funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je
při léčbě těchto pacientů nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Těžké aktivní gastrointestinální onemocnění
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkým aktivním gastrointestinálním
onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat s opatrností.

Zrudnutí
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly zrudnutí.
Většina pacientů, kteří zrudnutí pociťovali, uváděla, že návaly jsou mírného nebo středně závažného
charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí v souvislosti s dimethyl-
fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí
může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu (viz
bod 4.5). Ve dvou studiích se zdravými dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí v průběhu léčebného
období snížily.

V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že
pociťují závažné příznaky zrudnutí, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či anafylaktoidní
reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři i pacienti si mají být
v případně závažných reakcí zrudnutí této možnosti vědomi (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).

Anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl-
fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo kopřivku.
Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla objevují po první
dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a život ohrožující. Pacienti
musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u
nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nesmí být znovu zahájena (viz bod 4.8).




Infekce
V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí (60 % vs. 58 %) a těžkých infekcí (2 % vs.
%) ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem podobný jako v placebové skupině. Pokud však u
pacienta dojde k výskytu těžké infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům dimethyl-fumarátu (viz
bod 5.1) nutné zvážit přerušení léčby dimethyl-fumarátem a před obnovením léčby opětovně zvážit možné
přínosy i rizika. Pacienti léčení dimethyl-fumarátem musí být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit
lékaři. U pacientů s těžkou infekcí nesmí být léčba dimethyl-fumarátem zahájena, dokud se infekce nevyléčí.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt těžkých infekcí u pacientů s počtem lymfocytů < 0,8 × 109/l nebo
< 0,5 × 109/l (viz bod 4.8). Pokud terapie pokračuje při středně těžké až těžké, prolongované
lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML (viz bod 4.4, podbod PML).

Infekce virem varicella zoster
Při léčbě dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina těchto případů nebyla závažná,
byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce virem varicella zoster, herpes zoster
ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené virem varicella zoster, meningoencefalitidy
způsobené virem varicella zoster a meningomyelitidy způsobené virem varicella zoster. K těmto příhodám
může dojít kdykoli během léčby. U pacientů užívajících dimethyl-fumarát sledujte případné známky a
příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena souběžná lymfocytopenie. V případě výskytu
pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů s těžkými infekcemi zvažte pozastavení léčby
dimethyl-fumarátem až do odeznění infekce (viz bod 4.8).

Zahájení léčby
Léčbu dimethyl-fumarátem je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí (návalů horka)
a gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.2).

Fanconiho syndrom
U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové byly
hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá reverzibilní, časná
diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými kroky k zabránění následné
poruchy funkce ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou proteinurie, glukosurie
(s normálními hladinami glykemie), hyperaminoacidurie a fosfaturie (může se vyskytovat souběžně s
hypofosfatemií). Při progresi se mohou objevit příznaky jako polyurie, polydipsie a slabost proximálních
svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie s nelokalizovanou kostní
bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké
glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a provést
příslušná vyšetření.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je ve srovnání s dospělými kvalitativně podobný, a proto platí
upozornění a opatření i pro pediatrické pacienty. Kvantitativní rozdíly v bezpečnostním profilu jsou popsány
v bodě 4.8.

Dlouhodobá bezpečnost dimethyl-fumarátu u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.

Sodík
Přípravek Dimtruzic obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné enterosolventní tvrdé tobolce, to
znamená, že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou, a proto je
při souběžném podávání nutno postupovat s opatrností. V klinických studiích roztroušené sklerózy
nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými nitrožilními kortikosteroidy spojená s klinicky


relevantním zvýšením výskytu infekce.

Během léčby dimethyl-fumarátem je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu s
národními vakcinačními programy. V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s relabující-
remitující formou roztroušené sklerózy vedla léčba dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg podávané
dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců (n = 38) nebo nepegylovaným interferonem nejméně po dobu
měsíců (n = 33) ke srovnatelné imunitní odpovědi (definované jako ≥ 2násobné zvýšení
postvakcinačního titru oproti titru před vakcinací) na podání tetanového toxoidu (tzv. „recall antigenu“)
a konjugované polysacharidové vakcíny proti meningokokovým nákazám skupiny C
(tzv.„neoantigenu“), zatímco imunitní odpověď na různé sérotypy nekonjugované 23valentní
pneumokokové polysacharidové vakcíny (na T-buňkách nezávislého antigenu) se u obou léčebných
skupin lišila. Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako ≥ 4násobné zvýšení titru protilátek na tři
vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných skupinách. Malé numerické rozdíly
v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány ve
prospěch skupiny léčené nepegylovaným interferonem.

Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících
dimethyl-fumarát nejsou dostupné. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům
léčeným dimethyl-fumarátem mají být podávány pouze ve výjimečných případech, kdy je toto
potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování daného jednotlivce.

Během léčby dimethyl-fumarátem se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty (topické či
systémové) kyseliny fumarové.

Než se dimethyl-fumarát v lidském těle dostane do krevního oběhu, dochází k jeho rozsáhlé
metabolizaci esterázami. K další metabolizaci dochází v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez
zapojení systému cytochromu P450 (CYP). Studie CYP inhibice in vitro, indukční studie, studie P-
glykoproteinu ani studie proteinové vazby dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu (primárního
metabolitu dimethyl-fumarátu) nezjistily potenciální rizika vzájemného působení jednotlivých léčivých
přípravků.

Léčivé přípravky běžně podávané pacientům s roztroušenou sklerózou, intramuskulární interferon beta-
1a a glatiramer-acetát, byly klinicky zkoušeny pro zjištění potenciální interakce s dimethyl-fumarátem.
Změna farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu zjištěna nebyla.

Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti
s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích se zdravými
dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg (nebo ekvivalentu) kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního
potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu 4 dní nebo 4 týdnů, ke změně
farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relabující-remitující roztroušenou
sklerózou je nutné před souběžným podáním dimethyl-fumarátu s acetylsalicylovou kyselinou zvážit
potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé (> 4 týdny) nepřetržité užívání kyseliny
acetylsalicylové nebylo hodnoceno (viz body 4.4 a 4.8).

Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky (jako jsou aminoglykosidy, diuterika, nesteroidní
antiflogistika či lithium) může u pacientů užívajících dimethyl-fumarát vést ke zvýšení výskytu
renálních nežádoucích učinků (např. proteinurie, viz bod 4.8) (viz bod 4.4 Krevní/laboratorní testy).

Při konzumaci středně velkého množství alkoholu nebyly účinky dimethyl-fumarátu změněny a nebyl
zjištěn zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Během jedné hodiny po užití dimethyl-fumarátu je nutné se
vyhnout konzumaci velkého množství neředěných alkoholických nápojů s vysokým obsahem alkoholu
(více než 30 objemových % alkoholu), protože požití alkoholu může vést ke zvýšené frekvenci
gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné působení dimethyl-fumarátu a perorální
antikoncepe. Souběžné podávání dimethyl-fumarátu s kombinovanou perorální antikoncepcí


(norgestimát a ethinylestradiol) v in vivo studii nevyvolalo žádné významné změny v expozici perorální
antikoncepce. Studie interakcí s perorální antikoncepcí obsahujícími jiné gestageny nebyly provedeny,
avšak nepředpokládá se, že by dimethyl-fumarát měl vliv na jejich expozici.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání dimethyl-fumarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání dimethyl-fumarátu se v těhotenství
a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.5).
Dimethyl-fumarát lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li
potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.

Kojení
Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko
pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání
dimethyl-fumarátu. Je nutno posoudit prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby pro matku.

Fertilita
Údaje o účincích dimethyl-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje z předklinických studií
nenaznačují, že by dimethyl-fumarát snižoval fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dimethyl-fumarát má nulový nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Studie účinků dimethyl-fumarátu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny, ale
v klinických studiích nebyly ve vztahu k dimethyl-fumarátu zjištěny žádné účinky, které by mohly tuto
schopnost potenciálně ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 10 %) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly
zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příhody (tzn. průjem, nauzea, bolest břicha, bolest v horní části
břicha). Zrudnutí a gastrointestinální příznaky se většinou objevují na počátku léčby (především během
prvního měsíce) a u pacientů, kteří zrudnutí a gastrointestinální příznaky pociťují, tyto příznaky mohou
vyskytovat intermitentně během celého průběhu léčby dimethyl-fumarátem. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby (incidence >1 %) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem
byly zrudnutí (3 %) a gastrointestinální příhody (4 %).

V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích byl dimethyl-fumarát
podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba expozice byla ekvivalentní
délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu nejméně 5 let a
426 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu nejméně 10 let. Výsledky nekontrolovaných
klinických studií odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních
hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle následujících
kategorií:


- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)



Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Frekvenční kategorie
Infekce a infestace Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie (PML) Není známo
Herpes zoster Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie Časté
Leukopenie Časté
Trombocytopenie Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersensitivita Méně časté
Anafylaxe Není známo
Dyspnoe Není známo
Hypoxie Není známo
Hypotenze Není známo
Angioedém Není známo
Poruchy nervového systému Pocit pálení Časté
Cévní poruchy Zrudnutí Velmi časté
Návaly horka Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy Rinorea Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté
Poškození jater indukované
lékem
Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Pocit horka
Časté
Vyšetření Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté





Popis vybraných nežádoucích účinků

Zrudnutí
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí (34 % vs. 4 %) a návalů horka
(7 % vs. 2 %) ve skupině pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát, oproti pacientům, kterým
bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může
zahrnovat další příhody (např. pocit tepla, zarudnutí, svědění a pocit pálení). Příhody se zrudnutím se
častěji vyskytují v první fázi léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, u kterých byly
zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat intermitentně v průběhu celé léčby
dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z
celkového počtu sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí
ukončilo. Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným zarudnutím kůže (erytém),
vyrážkou či pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2,
4.4 a 4.5).

Gastrointestinální příhody
Incidence gastrointestinálních příhod (např. průjem [14 % vs. 10 %], nauzea [12 % vs. 9 %], bolest
v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %] a dyspesie [5 %
vs. 3 %]) byla ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem vyšší ve srovnání s placebovou
skupinou. Gastrointestinální příhody se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby (typicky během
prvního měsíce) a u pacientů vykazujících gastrointestinální příhody se tyto příhody mohou vyskytovat
intermitentně v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů byly gastrointestinální
příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta (4 %) pacientů léčbu z důvodů
gastrointestinálních příhod přerušilo. Incidence závažných gastrointestinálních příhod včetně
gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2).

Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice
normálních hodnot (ULN). Nárůst incidence zvýšení jaterních aminotransferáz u pacientů při léčbě
dimethyl-fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních
šesti měsíců léčby. Zvýšení alanin-aminotransferázy (ALT) a aspartát-aminotransferázy (AST) ≥
3násobek ULN byla zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů
léčených dimethyl-fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšených jaterních aminotransferáz
došlo v < 1 % případů bez rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-fumarátem nebo
placebem. Ve studiích kontrolovaných placebem nebyla pozorována zvýšení hladin aminotransferáz
≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení
hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem (zvýšení hladin aminotranferáz ≥
3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN), které ustoupily po
přerušení léčby.

Lymfopenie
V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů (> 98 %) před zahájením léčby normální
hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního roku a
následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně 30 % oproti
výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí. Počty lymfocytů <
0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. U
jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů < 0,2 × 109/l, kdežto u pacientů
léčených placebem se tato hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních (kontrolovaných i nekontrolovaných) se lymfopenie (definovaná v těchto
klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/l) vyskytla u 41 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem.
Lehká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,8 × 109/l a < 0,91 × 109/l) byla pozorována u 28 % pacientů;


středně těžká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l a < 0,8 × 109/l) přetrvávající po dobu
minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie (počet lymfocytů
< 0,5 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u 2 % pacientů. Ve
skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni
< 0,5 × 109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem (n = 185) zaznamenáno středně závažné snížení počtu CD4+ T-lymfocytů
(počty ≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/l) až u 37 % pacientů a závažné snížení (< 0,2 × 109/l) až u 6 %
pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami
< 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných
klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (lower limit
of normal, LLN), kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem, sledováni z hlediska obnovení počtu
lymfocytů na LLN (viz bod 5.1).

Infekce včetně PML a oportunních infekcí
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JCV) způsobujícím
progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) (viz bod 4.4). PML může být fatální nebo vést
k vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho
pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval prolongovanou těžkou lymfopenii (počet
lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně < 0,5 × 109/l); případ byl fatální. Po uvedení přípravku na trh se
PML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké a lehké lymfopenie (> 0,5 × 109/l až < LLN, jak je
definováno referenčním rozmezím místní laboratoře).

U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl
proměnlivý (v rozsahu od < 0,05 do 0,5 × 109/l) a více souvisel s celkovou závažností lymfopenie
(< 0,5 x 109/l až < LLN). V důsledku toho se poměr CD4+ / CD8+ u těchto pacientů zvýšil.

Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-
fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů
z období po uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce virem varicella zoster. V probíhající
dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo
přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce virem varicella zoster, přičemž většina těchto
případů byla lehká až středně těžká. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla těžká infekce virem
varicella zoster, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot. U většiny subjektů, jejichž
počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako středně těžká nebo
těžká. Po uvedení přípravku na trh byla většina případů infekce virem varicella zoster nezávažná a infekce
odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů (ALC) u pacientů s
infekcí virem varicella zoster po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla
středně těžkou lymfopenii (≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l) nebo těžkou lymfopenii (< 0,5 × 109/l až 0,2 ×
109/l) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči (1+ nebo výše)
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem (45 %) ve srovnání s placebovou skupinou (10 %).
Nepříznivé klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.
Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
s placebovou skupinou (hodnota mediánu v procentech se u první skupiny snížila od výchozí úrovně po
letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %) a hodnoty parathyroidního hormonu (PTH) se relativně
zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu (hodnota mediánu v procentech se zvýšila proti
výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %). Průměrné hodnoty obou parametrů
zůstaly ve fyziologickém rozmezí.



Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace

V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR RS ve
věku od 10 let do méně než 18 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dní a následně 240 mg dvakrát denně
po zbytek léčby; studijní populace, n = 78), s délkou trvání 96 týdnů, byl bezpečnostní profil
u pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.

Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji (≥ 10 %) u pediatrické populace než u dospělé
populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem
oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku od
13 let do 17 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a následně 240 mg dvakrát denně po zbytek
léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22) s následnou rozšířenou studií trvající 96 týdnů
(240 mg dvakrát denně; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 20) byl bezpečnostní profil podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.
U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu
u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování dimethyl-fumarátem. Příznaky popisované u těchto případů
odpovídaly známému profilu nežádoucích účinků pro dimethyl-fumarát. Nejsou známy žádné
terapeutické zásahy napomáhající eliminaci dimethyl-fumarátu a není známé ani žádné antidotum.
V případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX07


Mechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně


objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 (Nuclear factor (erythroid- derived
2)-like 2). Dimethyl-fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2-dependentních
antioxidačních genů (např. NAD(P)H dehydrogenáza, chinon 1; [NQO1]).

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační
účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu, významně
potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování proinflamatorních cytokinů při odpovědi na
zánětlivé podněty v předklinických modelech. V klinických studiích s pacienty s psoriázou ovlivňoval
dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů (TH1,
TH17) a modulaci směrem k antiinflamatorním cytokinům (TH2). Dimethyl-fumarát má prokazatelně
terapeutický účinek v mnohočetných modelech inflamatorního a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích
fáze III (studie DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě
dimethyl-fumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během
prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří
ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN, buněk/mm3), sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN.

Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení (recovery baseline,
RBL) byla definována jako poslední ALC při léčbě před ukončením léčby dimethyl-fumarátem.
Odhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na
úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) ve 12. týdnu a v 24. týdnu, jsou znázorněny v tabulkách 1, 2 a 3 s 95%
bodovými intervaly spolehlivosti (IS). Směrodatná odchylka odhadu funkce přežití dle
Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení (RBL)







Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při


výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou
těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s lehkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95% IS)
0,(0,71; 0,89)
0,(0,81; 0,96)
a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty
s prolongovanou těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku se středně
těžkou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95 % IS)
0,(0,46; 0.67)
0,(0,60; 0,80)
a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou
těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s těžkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95% IS)
0,(0,20; 0,75)
0,(0,35; 0,88)
a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy (RR RS) byly provedeny dvě, 2leté,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie (studie DEFINE se 1 234 pacienty
a studie CONFIRM se 1 417 pacienty). Do studií nebyli zařazeni pacienti s progresivními formami RS.

Účinnost (viz níže uvedená tabulka) a bezpečnost byly prokázány u pacientů se skóre v rozsahu od 0 do
na rozšířené škále míry postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS), u kterých došlo alespoň
k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu 6 týdnů
před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MR) potvrzující nejméně jednu
gadolinium enhancující lézi (Gd+). Ve studii CONFIRM se zaslepeným hodnotitelem (tzn.
lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použita) byl použit jako
referenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+ lézí
byl 1,4).

U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+ lézí
2,4).


Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné


zlepšení primárního cílového parametru (endpoint) ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů
s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru (endpoint) studie
CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů (annualised relapse rate, ARR) po dvou
letech léčby.

ARR při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve studii CONFIRM,
což odpovídá snížení o 29 % (p=0,013). Tento údaj je ve shodě s registrační dokumentací přípravku
glatiramer-acetátu.

Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer
-acetát
Klinické cílové
parametry (endpointy)a
Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
(95% IS)
0,(0,37; 0,61)
0,(0,42; 0,74)
0,(0,55; 0,93)
Počet relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik (HR)
(95% IS)
0,(0,40; 0,66)
0,(0,51; 0,86)
0,(0,55; 0,92)
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu týdnů
0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
Poměr rizik (HR)
(95% IS)
0,(0,44; 0,87)
0,(0,52; 1,19)
0,(0,63; 1,37)
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu týdnů
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
Poměr rizik (HR)
(95% IS)
0,(0,52; 1,14)
0,(0,37; 1,03)
0,(0,55; 1,38)
MR cílové parametry
(endpointy)b

Počet pacientů 165 152 144 147 Průměrný (medián) počet
nově se zvětšujících Tlézí v průběhu 2 let
16,(7,0)
3,(1,0)***
19,(11,0)
5,(2,0)***
9,(3,0)***
Průměrný poměr
lézí
(95% IS)
0,(0,10; 0,23)
0,(0,21; 0,41)
0,(0,33; 0,63)
Průměrný (medián) počet
Gd lézí po 2 letech
1,(0)
0,(0)***
2,(0,0)
0,(0,0)***
0,(0,0)**
Poměr šancí (OR)
(95% IS)
0,(0,05; 0,22)
0,(0,15; 0,46)
0,(0,24; 0,65)
Průměrný (medián) počet
nových Thypointenzních lézí
v průběhu 2 let
5,(2,0)
2,(1,0)***
8,(4,0)
3,(1,0)***
4,(2,0)**
Průměrný poměr
lézí
(95% IS)
0,(0,20; 0,39)
0,(0,30; 0,61)
0,(0,42; 0,82)


aVšechny analýzy klinických cílových parametrů (endpointů) byly intent-to-treat (analýza podle původního
léčebného záměru); bMR analýza použila MR kohortu
*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie (ENDORSE) trvající 8 let bylo zařazeno 1 736 vhodných
pacientů s RR RS z pivotních studií (DEFINE a CONFIRM). Primárním cílem studie bylo posoudit
dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RR RS. Z 1 736 pacientů byla přibližně polovina
(909, 52 %) léčena po dobu 6 let nebo déle. 501 pacientů bylo nepřetržitě léčeno dimethyl-fumarátem
240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem ve studiích
DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii ENDORSE. Pacienti, kterým
byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až 12 let.

Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem
v dávce 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 (95% IS: 0,156; 0,224) ve studiích DEFINE a CONFIRM a
0,(95% IS: 0,119; 0,167) ve studii ENDORSE. U pacientů, kteří byli předtím léčeni placebem, se
upravená hodnota ARR snížila z 0,330 (95% IS: 0,266; 0,408) ve studiích DEFINE a CONFIRM na
0,149 (95% IS: 0,116; 0,190) ve studii ENDORSE.

Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů (> 75 %) nepotvrdila progrese postižení (měřeno jako
6měsíční trvalá progrese postižení). Souhrnné výsledky ze tří studií prokázaly, že pacienti léčení
dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením
průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MR (až do 6. roku, včetně 752 pacientů,
kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRM), ukázala, že většina pacientů
(přibližně 90 %) neměla žádné Gd-enhancující léze. Během 6 let zůstal roční upravený průměrný počet
nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení
progrese postižení nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita
onemocnění definována následovně:
- Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR
mozku (n=42 v DEFINE; n=51 v CONFIRM) nebo
- Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu (po dobu alespoň jednoho roku) interferonem beta
a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí
na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety (n=177 v
DEFINE; n=141 v CONFIRM).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny
v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované (interferon beta-1a) studii s paralelními skupinami
u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do
skupiny užívající dimethyl-fumarát (240 mg perorálně dvakrát denně) nebo interferon beta-1a (30 μg
i.m. jednou týdně) po dobu 96 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů bez nových nebo
nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním cílovým
parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu.
Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované potvrzující hypotézy pro
primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem (intent-to-treat population, ITT) bez nových nebo nově
se zvětšujících lézí T2 na MR v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových
nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle


výchozího počtu lézí T2 a věku (ITT populace bez pacientů, kteří nepodstoupili vyšetření pomocí MR)
byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.

Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů (ve věku od 13 let do méně než 18 let), kterým byl
podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve
pozorovaným u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je
přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jež je také aktivní. Množství dimethyl-fumarátu
v plazmě po perorálním podání dimethyl-fumarátu nelze stanovit. Proto se všechny farmakokinetické
analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s plazmatickými koncentracemi monomethyl-
fumarátu.
Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých dobrovolníků.

Absorpce
Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky dimethyl-
fumarátu obsahují gastroresistentní granule, absorpce přípravku začíná až ve chvíli, kdy opouští žaludek
(obvykle méně než 1 hodina po podání). Po užití 240 mg dvakrát denně spolu s potravou byl medián
nejvyšší koncentrace (Cmax) 1,72 mg/l a celková expozice vyjádřená jako plocha pod křivkou (AUC) u
pacientů s roztroušenou sklerózou byla 8,02 h.mg/l. Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly
přibližně proporčně podle dávkování přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou (120 mg až mg). Pacientům s roztroušenou sklerózou se aplikovaly dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu 4 hodin
jako součást dávkování třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice způsobující zvýšenou
hodnotu mediánu Cmax o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně (1,72 mg/l dvakrát denně ve
srovnání s 1,93 mg/l třikrát denně) bez jakýchkoli bezpečnostních rizik.
Potrava nemá žádný signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát se však
doporučuje užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí nebo nežádoucích
účinků na gastrointestinální systém (viz bod 4.2).

Distribuce
Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l a 90 l.
Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až 40 %.

Biotransformace
U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného množství
se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování esterázami, které se
hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka dostává do krevního oběhu.
Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez zapojení systému cytochromu
P450 (CYP). Studie s jednou dávkou 14C-dimethyl-fumarátu v množství 240 mg pomohla určit glukózu jako
hlavní metabolit v lidské plazmě. Mezi další cirkulující metabolity patřila kyselina fumarová, kyselina
citronová a monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny fumarové postupuje přes cyklus kyseliny
trikarboxylové a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje vydechování CO2.

Eliminace
Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je exhalace
CO2. Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %, respektive 0,9 %
aplikované dávky.
Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký (přibližně 1 hodina) a u většiny pacientů 24 hodin
po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci základní látky přípravku

nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek podle terapeutického


plánu.

Linearita
Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové i
opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě výsledků analýzy rozptylu (ANOVA) lze uvést, že tělesná hmotnost je základní proměnná
ve vztahu k expozici (zjištěné podle Cmax a AUC) u pacientů s RR RS, avšak neovlivňuje parametry
bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.
Pohlaví a věk neměly žádný klinický vliv na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu. Farmakokinetika
nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé, otevřené,
nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS (n = 21).
Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti
jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC12hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l).
Poruchy funkce ledvin
Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se zpracovává
méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku
přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Poruchy funkce jater
Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů
s poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky popsané v částech Toxikologie a Reprodukční toxicita v následujícím textu nebyly
zjištěny v klinických studiích, avšak objevily se u zvířat při stejných hladinách expozice, která odpovídá
klinické expozici.

Mutageneze
V Amesově testu a testu chromozomálních aberací u savčích buněk in vitro nebyl prokázán negativní účinek
dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát nevykazoval žádný účinek v in vivo
mikronukleus testu u potkanů.

Kancerogeneze
Studie kancerogenity byly prováděny u myší a potkanů při podávání dimethyl-fumarátu po dobu 2 let.
Dimethyl-fumarát byl aplikován perorálně v dávkách 25, 75, 200 a 400 mg/kg/den u myší a v dávkách
25, 50, 100 a 150 mg/kg/den u potkanů.

U myší se zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu při dávce 75 mg/kg/den, což odpovídá
expozici (AUC) při doporučené dávce u člověka. U potkanů se zvýšil výskyt renálního tubulárního
karcinomu a testikulárního adenomu z Leydigových buněk při dávce 100 mg/kg/den, což odpovídá
přibližně 2krát vyšší expozici než v případě doporučené dávky u člověka. Není známo, jaký význam
mají tato zjištění z hlediska rizika přípravku pro člověka.

Výskyt papilomu skvamózních buněk a karcinomu neglandulárního žaludku (předžaludku) se u myší
zvýšil při expozici ekvivalentní doporučené dávce u člověka. U potkanů se výskyt těchto nádorů zvýšil
při expozici nižší, než odpovídá doporučené dávce pro člověka (na základě AUC). Předžaludky u
hlodavců nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.



Toxikologie
U hlodavců, králíků a opic byly prováděny předklinické studie se suspenzí dimethyl-fumarátu (dimethyl-
fumarát v 0,8 % hydroxypropyl-methyl-celulóze) podávané perorální sondou. Studie s dlouhodobým
podáváním u psů byla založena na perorální aplikaci kapslí obsahujících dimethyl- fumarát.

Po opakovaném perorálním podávání dimethyl-fumarátu u myší, potkanů, psů a opic byly zjištěny změny na
ledvinách. U všech druhů zvířat byla zjištěna epiteliální regenerace v oblasti ledvinných tubulů, což
naznačuje přítomnost poranění. V průběhu celoživotního podávání přípravku u potkanů (2letá studie) byla
pozorována renální tubulární hyperplazie. U psů, kterým byly podávány denní perorální dávky dimethyl-
fumarátu po dobu 11 měsíců, se vypočtená hladina dávky, při které byla pozorována kortikální atrofie,
rovnala trojnásobku doporučené dávky na základě AUC. U opic, kterým byly podávány denní perorální
dávky dimethyl-fumarátu po dobu 12 měsíců, byla pozorována nekróza jednotlivých buněk při dávce
rovnající se dvojnásobku doporučené dávky na základě AUC. Intersticiální fibróza a kortikální atrofie byly
pozorovány při dávce odpovídající šestinásobku doporučené dávky na základě AUC. Klinický význam
těchto pozorování není znám.

U potkanů a psů byla sledována degenerace semenného epitelu ve varlatech. Poruchy se objevily
u potkanů při podání přibližné doporučené dávky, u psů se pak jednalo o dávku trojnásobnou oproti
doporučené (na základě AUC). Klinický význam těchto pozorování není znám.

Při studiích trvajících 3 měsíce nebo déle se v předžaludku myší a potkanů objevily hyperplazie
a hyperkeratóza skvamózního epitelu, zánětlivé změny a papilom či karcinom skvamózních buněk.
Předžaludky u hlodavců nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Reprodukční toxicita
Perorální aplikace dimethyl-fumarátu samcům potkanů v dávkách 75, 250 a 375 mg/kg/den před
a v průběhu páření neměla žádný dopad na fertilitu ani u nejvyšší testované dávky (nejméně dvojnásobná
dávka oproti doporučené na základě AUC). Při perorálním podávání dimethyl-fumarátu samicím potkanů v
dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den před a v průběhu páření a pak dále až do 7. dne březosti došlo k snížení
počtu estrů na 14denní období a zvýšení počtu samic s prodlouženým diestrem u nejvyšší podávané dávky
(11násobně vyšší dávka oproti doporučené na základě AUC). Tyto změny však neovlivnily fertilitu potkanů
ani počet životaschopných plodů.

Dimethyl-fumarát dokáže prokazatelně prostoupit placentární membránu a dostat se do fetální krve
u potkanů a králíků. Poměr koncentrace ve fetální a mateřské plazmě je pak 0,48 až 0,64 resp. 0,1.
Při podávání dimethyl-fumarátu v jakékoli dávce nebyly u potkanů ani králíků pozorovány žádné
malformace. Perorální aplikace dimethyl-fumarátu březím potkanům v dávkách
25, 100 a 250 mg/kg/den v období organogeneze způsobila maternální nežádoucí účinky při 4násobné
dávce oproti doporučené na základě AUC a nízkou hmotnost plodů a opožděnou osifikaci (metatarzy a
články prstů zadních končetin) u 11násobné dávky oproti doporučené dávce na základě AUC. Nízká
hmotnost plodů a opožděná osifikace byly považovány za sekundární změny vyvolané maternální
toxicitou (snížená tělesná hmotnost a nižší příjem krmiva).

Při perorální aplikaci dimethyl-fumarátu březím ramlicím (králičím samicím) během organogeneze
v dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den nedošlo k žádným nežádoucím účinkům na vývoj embryí a plodů. Při
7násobné dávce oproti doporučené na základě AUC došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic a při 16-
násobné dávce oproti doporučené podle AUC se objevil zvýšený počet abortů.

Pokud byl dimethyl-fumarát podáván perorálně březím a laktujícím potkanům v dávkách 25, a 250 mg/kg/den, došlo ke snížení tělesné hmotnosti F1 potomstva a opožděnému pohlavnímu
dozrávání F1 samců při 11násobné dávce oproti doporučené podle AUC. Nebyl prokázán žádný vliv na
fertilitu F1 potomstva. Nižší tělesná hmotnost potomstva vznikla sekundárně následkem maternální
toxicity.

Dvě studie toxicity u juvenilních potkanů s denním perorálním podáváním dimethyl-fumarátu od


28. postnatálního dne (postanatal day, PND) do 90.-93. PND (odpovídající přibližně věku 3 roky a
více u člověka) odhalily podobnou toxicitu pro cílové orgány v ledvinách a předžaludku jako
u dospělých zvířat. V první studii neovlivnil dimethyl-fumarát vývoj, neurobehaviorální příznaky nebo
fertilitu samců a samic až do nejvyšší dávky 140 mg/kg/den (přibližně 4,6násobek doporučené dávky
pro člověka na základě omezených údajů AUC u pediatrických pacientů). Podobně nebyly pozorovány
žádné účinky na samčí reprodukční orgány a přídatné pohlavní žlázy až do nejvyšší dávky dimethyl-
fumarátu 375 mg/kg/den ve druhé studii u samců juvenilních potkanů (přibližně 15násobek domnělé
AUC při doporučené pediatrické dávce). U samců juvenilních potkanů však byly evidentní snížený
obsah minerálů v kostech a snížená hustota ve stehenní kosti a bederních obratlech. Změny v hustotě
kostí byly též zaznamenány u juvenilních potkanů po perorálním podání diroximel-fumarátu, dalšího
esteru kyseliny fumarové, který je v podmínkách in vivo metabolizován na stejný aktivní metabolit
monomethyl fumarát. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (no observable adverse
effectlevel, NOAEL) denzitometrických změn u juvenilních potkanů odpovídá přibližně 1,5násobku
předpokládané AUC při doporučené pediatrické dávce. Souvislost účinků na kosti s nižší tělesnou
hmotností je možná, ale nelze vyloučit zapojení přímého účinku. Nálezy v kostech mají pro dospělé
pacienty omezený význam. Význam pro pediatrické pacienty není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Sodná sůl kroskarmelózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-stearyl-fumarát
Kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu 1: Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu 1:1disperze 30%

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Brilantní modř FCF (E 133)

Potisk (černý inkoust)
Šelak 45 % (20% esterifikovaný)
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol (E 1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Dimtruzic je balen v Al/PVC/PVDC blistrech, nebo kalendářních blistrech nebo jednodávkových


blistrech.

Dimtruzic 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Velikosti balní:
- blistry se 14 enterosolventními tvrdými tobolkami
- kalendářní blistry se 14 enterosolventními tvrdými tobolkami
- perforované jednodávkové blistry s 14 x 1 enterosolventní tvrdou tobolkou

Dimtruzic 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Velikosti balení:
- blistry s 56 enterosolventními tvrdými tobolkami
- kalendářní blistry se 56 enterosolventními tvrdými tobolkami
- perforované jednodávkové blistry se 56 x 1 a 168 x1 enterosolventními tvrdými tobolkami

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Dimtruzic 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 87/313/21-C
Dimtruzic 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 87/314/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 1.