Bendras: filgrastim
Veiklioji medžiaga: ATC grupė: L03AA02 - filgrastim
Veikliosios medžiagos kiekis: 30MIU/0,5ML, 48MIU/0,8ML
Pakuotė: Pre-filled syringe
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml injekční/infuzní roztokRatiograstim 48 MIU/0,8 ml injekční/infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje filgrastimum 60 miliónů mezinárodních jednotek
[MIU]
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml injekční/infuzní roztokJedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum v množství 30 MIU 0,5 ml injekčního/infuzního roztoku.
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml injekční/infuzní roztokJedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum v množství 48 MIU v 0,8 ml injekčního/infuzního roztoku.
Filgrastim vyroben pomocí r-DNA technologie na Escherichia coli
Pomocná látka se známým účinkemJeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Injekční/infuzní roztok.
Čirý bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Ratiograstim je určen ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u
pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění výjimkou chronické myeloidní leukemie a myelodysplastických syndromůneutropenie u pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně, kteří
jsou považováni za zvýšeně ohrožené těžkou prolongovanou neutropenií. Bezpečnost a účinnost
filgrastimu jsou obdobné jak u dospělých, tak i u dětí, léčených cytotoxickou chemoterapií.
Ratiograstim je indikován k mobilizaci periferních kmenových blood progenitor cells - PBPC
Dlouhodobé podávání Ratiograstimu je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti
výskytu a délky trvání infekčních komplikací u dospělých pacientů nebo dětí s těžkou vrozenou
neutrofilů
Ratiograstim je určen k léčbě přetrvávající neutropenie s pokročilou formou HIV infekce, aby se omezilo riziko bakteriálních infekcí tam, kde nejsou vhodné
další možnosti léčby neutropenie.
4.2 Dávkování a způsob podání Léčba filgrastimem by měla probíhat pouze ve spolupráci s hematologickým a onkologickým
pracovištěm pouze na těch pracovištích, která mají k dispozici nezbytné diagnostické vybavení. Mobilizace a
aferéza by se měla provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickými pracovištěm, které má
dostatečnou zkušenost s touto léčbou a které je schopno správně monitorovat krvetvorné kmenové
Zavedená cytotoxická chemoterapie
Dávkování
Doporučené dávkování filgrastimu je 0,5 MIU nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii.
V randomizovaných klinických hodnoceních byl přípravek podáván subkutánně v dávce 23 MIU
Denní podávání filgrastimu by mělo pokračovat až do doby, než je překonána nejnižší očekávaná
hranice počtu se, že po zavedené chemoterapii solidních nádorů, lymfomů a lymfoidních leukemií, bude léčba podle
těchto kritérií trvat až 14 dní. Léčba po indukční a konsolidační terapii akutní myeloidní leukemie
může být podstatně delší, cytotoxické terapie.
U pacientů, kteří jsou léčeni cytotoxickou chemoterapií, bývá pozorován typický přechodný vzestup
počtu neutrofilů 1 až 2 dny po zahájení léčby filgrastimem. K dosažení trvalé odpovědi na léčbu však
nesmí být podávání filgrastimu ukončeno dříve, než je překonána očekávaná nejnižší hranice počtu
neutrofilů filgrastimem před očekávaným nejnižším poklesem počtu
Způsob podání
Filgrastim lze podávat denně subkutánní injekcí nebo naředěný v 5% infuzním roztoku glukózy ve
formě denní 30minutové intravenózní infuze subkutánní cesta podání. Studie jednorázového podání naznačuje, že intravenózní podání může zkrátit
dobu trvání účinku. Klinický význam tohoto zjištění pro opakované podávání není znám. Volba cesty
podání závisí na individuálních klinických okolnostech.
Pacienti léčení myeloablativní terapií a následnou transplantací kostní dřeně
Dávkování
Doporučená úvodní dávka filgrastimu je 1,0 MIU První dávka filgrastimu se smí podat nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a ne dříve než
24 hodin od infuze kostní dřeně.
Jakmile byla překročena nejnižší hranice počtu titrována podle počtu neutrofilů, jak je uvedeno v následující tabulce:
Počet neutrofilů Úprava dávky filgrastimu> 1,0 x 109/l 3 po sobě následující dny Snížit na 0,5 MIU Poté, jestliže ANC zůstane > 1,0 x 109/l po
dobu dalších 3 po sobě následujících dní
Ukončit léčbu filgrastimem Jestliže ANC poklesne pod < 1,0 x 109/l v průběhu léčby, dávkování filgrastimu by se mělo
zvyšovat podle výše uvedeného postupu
ANC = absolutní počet neutrofilů
Způsob podání
Filgrastim lze podávat ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze nebo jako
kontinuální 24hodinovou subkutánní infuzi. Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml 5% infuzního roztoku
glukózy
Mobilizace PBPC u pacientů léčených myelosupresivní nebo myeloablativní terapií s následnou
autologní transplantací PBPC
Dávkování
Doporučená dávka filgrastimu pro mobilizaci PBPC v monoterapii je 1,0 MIU až 7 po sobě následujících dní. Časový rozvrh leukaferézy: jedna nebo dvě leukaferézy provedené 5.
a 6. dne obvykle postačují. Za určitých okolností může být nezbytná ještě další leukaferéza.
Dávkování filgrastimu je třeba dodržovat až do poslední leukaferézy.
Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MIU
poklesu být provedena v době, kdy se ANC pohybuje v rozmezí od < 0,5 x 109/l do > 5,0 x 109/l. Pacientům,
kteří nebyli léčeni extenzívní chemoterapií, stačí často jediná leukaferéza. V ostatních případech je
doporučována další leukaferéza.
Způsob podání
Filgrastim k mobilizaci PBPC, pokud se používá samostatně:
Filgrastim lze podávat ve formě 24hodinové subkutánní kontinuální infuze nebo subkutánní injekce.
Na infuze je nutné filgrastim naředit ve 20 ml 5% infuzního roztoku glukózy
Filgrastim k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii:
Filgrastim má být podáván subkutánní injekcí.
Mobilizace PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC
Dávkování
Zdravým dárcům má být filgrastim podáván kvůli mobilizaci PBPC v dávce 1,0 MIU po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza má být zahájena 5. den a může pokračovat do
6. dne, aby bylo možné odebrat 4 x 106 buněk CD34+ /kg tělesné hmotnosti příjemce. Způsob podání
Filgrastim má být podáván subkutánní injekcí.
Pacienti s těžkou chronickou neutropenií
Dávkování
Vrozená Doporučená zahajovací dávka je 1,2 MIU Idiopatická nebo cyklická neutropenieDoporučená zahajovací dávka je 0,5 MIU
Úprava dávky Filgrastim se podává denně podkožní injekcí až do té doby, než je dosažen a udržen počet neutrofilů
vyšší než 1,5 x 109/l. Po dosažení odpovědi by měla být stanovena minimální účinná dávka, která by
tento počet udržovala. K udržení přiměřeného počtu neutrofilů je zapotřebí dlouhodobé podávání
přípravku. Po jednom až dvou týdnech léčby lze úvodní dávku zdvojnásobit nebo snížit na polovinu
v závislosti na odpovědi pacienta. V dalším období může být dávka individuálně upravena každé 1-týdny, aby byl průměrný počet neutrofilů v rozmezí 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Při léčbě pacientů
s těžkými infekcemi lze uvažovat i o rychlejším zvyšování dávky. 97 % pacientů, u kterých byla v
klinických hodnoceních zaznamenána odpověď, vykazovalo kompletní odpověď při dávkách
≤2,4 MIU
Způsob podání
Vrozená, idiopatická nebo cyklická neutropenie:
Filgrastim má být podáván subkutánní injekcí.
Pacienti s HIV infekcí
Dávkování
Dosažení reverze neutropenie Doporučená úvodní dávka filgrastimu je 0,1 MIU dávky 0,4 MIU > 2,0 x 109/ldosáhli reverze neutropenie v mediánu 2 dní.
U malého počtu pacientů reverze neutropenie.
Udržení normálního počtu neutrofilů Po dosažení reverze by měla být nastavena minimální účinná dávka přípravku nezbytná k udržení
normálního počtu neutrofilů. Dávka 30 MIU dávkování. Může být zapotřebí dávku dále upravit podle pacientova ANC tak, aby byl počet neutrofilů
> 2,0 x 109/l. Dávky 30 MIU byly nezbytné k udržení ANC > 2,0 x 109/l při mediánu frekvence 3 dávky za týden. Pro udržení ANC
> 2,0 x 109/l může být zapotřebí dlouhodobé podávání přípravku.
Způsob podání
Reverze neutropenie nebo udržení normálního počtu neutrofilů:
Filgrastim má být podáván subkutánní injekcí.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Klinických hodnocení s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale pro
tuto skupinu pacientů nebylo provedeno žádné zvláštní klinické hodnocení a nelze tedy stanovit
specifické doporučené dávkování.
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jaterFarmakokinetický a farmakodynamický profil filgrastimu u pacientů s těžkým postižením funkce
ledvin nebo jater byl v klinických hodnoceních podobný jako u normálních pacientů. V těchto
případech není zapotřebí upravovat dávku přípravku.
Použití u dětí se SCN a nádorovým onemocněním65 % pacientů hodnocených v programu SCN bylo mladších 18 let. Účinnost léčby pro tuto věkovou
skupinu, do které patřila většina pacientů s vrozenou zjištěny žádné rozdíly v profilech bezpečnosti u dětských pacientů, kteří byli léčeni pro SCN.
Údaje získané z klinických hodnocení dětských pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu
jsou obdobné jak u dětí, tak i dospělých léčených cytotoxickou chemoterapií.
Doporučené dávkování u dětí je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou
chemoterapií.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi
Hypersenzitivita
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita zahrnující anafylaktické reakce
vyskytující se v úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou léčbu
Ratiograstimem trvale ukončete. Nepodávejte filgrastim pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim
nebo na pegfilgrastim v anamnéze.
Plicní nežádoucí účinky
Po podávání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, především pak intersticiální plicní
onemocnění. Zvýšenému riziku mohou být vystaveni pacienti s plicními infiltráty nebo pneumonií
v nedávné anamnéze. Nástup známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, ve
spojení s radiologickými známkami plicních infiltrátů a zhoršením plicní funkce může být předběžnou
známkou syndromu akutní dechové tísně přerušit a podat vhodnou léčbu.
Glomerulonefritida
U pacientů léčených filgrastimem a pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Příhody
glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo ukončení podávání filgrastimu nebo
pegfilgrastimu. Doporučuje se sledovat rozbor moči.
Syndrom kapilárního úniku
Po podání G-CSF byl hlášen syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby
život ohrožující a který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací.
Pacienty, u kterých se rozvinou příznaky syndromu kapilárního úniku, je třeba pečlivě sledovat a léčit
standardní symptomatickou léčbou, která může zahrnovat nutnost intenzivní péče
Splenomegalie a ruptura sleziny
U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomatické případy
splenomegalie a případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné
velikost sleziny důkladně sledovat sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo
v horní části ramene. Bylo zjištěno, že snížení dávky filgrastimu zpomalilo nebo zastavilo progresi
zvětšování sleziny u pacientů s těžkou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést
splenektomii.
Růst maligních buněk
Faktor stimulující kolonie granulocytů může v podmínkách in vitro podporovat růst myeloidních
buněk a podobný efekt lze in vitro pozorovat také u některých nemyeloidních buněk.
Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie
Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo
chronickou myeloidní leukemií nebyly stanoveny. Filgrastim není pro použití v těchto případech
indikován. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí k rozlišení diagnózy blastické transformace chronické
myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.
Akutní myeloidní leukemie
Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární AML je nutné
filgrastim podávat s opatrností. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo AML
ve věku < 55 let s dobrými cytogenetickými parametry
Trombocytopenie
U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty
trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát
možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou
chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie
Leukocytóza
Počet leukocytů 100 x 109/l nebo vyšší byl pozorován u méně než 5 % pacientů s nádorovým
onemocněním, kterým byl podáván filgrastim v dávkách přesahujících 0,3 MIU/kg/den Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo spojovat s tímto stupněm
leukocytózy. Vzhledem k potenciálním rizikům souvisejícím se závažnou leukocytózou je nicméně
nutné v pravidelných intervalech během léčby filgrastimem počet leukocytů sledovat. Pokud počet
leukocytů po předpokládaném nejhlubším poklesu přesáhne hodnotu 50 x 109/l, je nutné léčbu
filgrastimem ihned přerušit. V období podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však nutné léčbu
filgrastimem přerušit, případně snížit jeho dávkování, pokud počty leukocytů vystoupí na
hodnotu > 70 x 109/l.
Imunogenita
Podobně jako u všech terapeutických proteinů může i v tomto případě dojít k imunogenitě. Míra
tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Stejně jako u všech biologických přípravků se
objevují vazebné protilátky, nicméně v současnosti nejsou spojeny s neutralizační aktivitou.
Aortitida
Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům trpícím nádorovým
onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad
a zvýšené zánětlivé markery aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také
bod 4.8.
Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami
Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anemie a u pacientů se srpkovitou anemií
U přenašečů srpkovité anemie a u pacientů se srpkovitou anemií používajících filgrastim byly hlášeny
krize srpkovité anemie, které byly v některých případech fatální. Lékaři mají při předepisování
filgrastimu u přenašečů srpkovité anemie a u pacientů se srpkovitou anemií postupovat s opatrností.
Osteoporóza
U pacientů se základním osteoporotickým onemocněním kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni
filgrastimem po dobu delší než 6 měsíců, může být indikováno sledování kostní denzity.
Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním
Filgrastim se nemá používat k navýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad stanovené režimy
dávkování.
Riziko spojené se zvýšenými dávkami chemoterapie
Zvláštní opatrnost je zapotřebí při léčbě pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, neboť nebylo
prokázáno zlepšení výsledků léčby nádoru a intenzivnější dávky chemoterapeutik mohou vést ke
zvýšení toxicity včetně srdečních, plicních, neurologických a dermatologických účinků informace o konkrétních použitých chemoterapeutikách naleznete v příslušném souhrnu údajů
o přípravku
Účinek chemoterapie na erytrocyty a trombocyty
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje rozvoj trombocytopenie a anemie v důsledku
myelosupresivní chemoterapie. Jelikož existuje možnost vyšších dávek chemoterapeutik dávkami podle předepsaného harmonogramutrombocytopenie a anemie. Doporučuje se pravidelné sledování počtu trombocytů a hematokritu.
Zvláštní opatrnost je nutná při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik,
u kterých je známo, že způsobují závažnou trombocytopenii.
Ukázalo se, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje závažnost a dobu trvání
trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.
Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemie u pacientů s nádorovým onemocněním prsu
a plic
V podmínkách observační studie provedené po uvedení přípravku na trh u pacientů s nádorovým
onemocněním prsu a plic bylo onemocnění myelodysplastickým syndromem myeloidní leukemií s G-CSF, pegfilgrastimu, současně s chemoterapií a/nebo radioterapií. Podobná souvislost nebyla mezi
filgrastimem a MDS/AML pozorována. U pacientů s nádorovým onemocněním prsu a pacientů
s nádorovým onemocněním plic je však přesto třeba výskyt případných známek a symptomů
MDS/AML sledovat.
Další zvláštní upozornění
Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženým počtem myeloidních kmenových progenitorových
buněk nebyly dosud hodnoceny. Filgrastim působí v první řadě na prekurzory neutrofilů s cílem zvýšit
počet neutrofilů. Odpověď u pacientů se sníženým počtem prekurzorů neutrofilů může být proto
oslabená těch, kteří trpí nádorovou infiltrací kostní dřeně
Cévní poruchy, včetně venookluzivní choroby a poruch bilance tekutin, byly příležitostně hlášeny
u pacientů podstupujících chemoterapii ve vysokých dávkách následovanou transplantací.
U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly zaznamenány
případy reakce štěpu proti hostiteli
Zvýšená hematopoetická aktivita kostní dřeně v reakci na léčbu růstovým faktorem způsobovala
přechodné abnormality kostních skenů. Tuto skutečnost je třeba zohlednit při interpretaci výsledků
zobrazovacích vyšetření kostí.
Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC
Mobilizace
Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace
pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními analýzami buněk CD34+
znamená, že přímé srovnání mezi různými studiemi je složité. Je tedy obtížné doporučit optimální
metodu. Při volbě metody mobilizace je nutné vzít v úvahu celkové cíle léčby u konkrétního pacienta.
Předchozí expozice cytotoxickým látkám
U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní léčbu, nemusí být mobilizace
PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku k urychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň.
Některé cytotoxické látky vykazují toxicitu především vůči krvetvorným progenitorovým buňkám
a mohou negativně ovlivnit jejich mobilizaci. Pokud se látky jako melfalan, karmustin a karboplatina podávají dlouhodobě před mobilizací progenitorových buněk, mohou snížit výtěžek
mobilizace. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU společně
s filgrastimem působí na mobilizaci progenitorových buněk pozitivně. Pokud se předpokládá
transplantace PBPC, doporučuje se naplánovat proceduru mobilizace kmenových buněk do počáteční
fáze léčby pacienta. Zvláštní pozornost je nutné věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných
u takových pacientů před podáním vysokých dávek chemoterapeutik. Pokud je výtěžek měřený podle
výše uvedených kritérií neadekvátní, je třeba zvážit alternativní formy léčby nevyžadující podporu
progenitorových buněk.
Hodnocení výtěžku progenitorových buněkPři hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je nutné
věnovat zvláštní pozornost metodě jejich kvantifikace. Výsledky analýzy počtu buněk CD34+
průtokovou cytometrií se liší v závislosti na přesnosti použité metodiky a doporučeních týkající se
hodnot založených na studiích v jiných laboratořích je tedy nutné interpretovat s opatrností.
Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy trombocytů
po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.
Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg je založeno na zveřejněných
zkušenostech s odpovídající hematologickou obnovou. Zdá se, že výtěžek přesahující tuto minimální
hodnotu koreluje s rychlejší obnovou, výtěžek pod touto hranicí koreluje s pomalejší obnovou.
Zvláštní opatření u zdravých dárců podstupujících mobilizaci PBPC
Mobilizace PBPC neposkytuje zdravým dárcům přímý klinický přínos a má se o ní uvažovat pouze
pro případy alogenní transplantace kmenových buněk.
O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kritéria
způsobilosti k dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je třeba věnovat
hematologickým hodnotám a infekčním onemocněním.
Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyly hodnoceny u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let.
U 35 % hodnocených subjektů byla po podání filgrastimu a leukaferéze pozorována přechodná
trombocytopenie počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl připisován leukaferéze.
Pokud je nutná více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem
trombocytů < 100 x 109/l před leukaferézou. Obecně platí, že se leukaferéza nemá provádět, pokud je
počet trombocytů < 75 x 109/l.
Leukaferéza se nemá provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia nebo mají zjištěné poruchy
hemostázy.
Dárce, kterým byl G-CSF podáván za účelem mobilizace PBPC, je nutné sledovat, dokud se jejich
hematologické hodnoty nevrátí do normálu.
Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem
Z aktuálně dostupných údajů vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC
a příjemcem mohou v porovnání s transplantací kostní dřeně souviset se zvýšeným rizikem akutní
a chronické GvHD.
Zvláštní opatření u pacientů s SCN
Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine
leukemie nebo u kterých je vývoj leukemie prokázán.
Hodnoty krevního obrazu
Vyskytly se i další změny v počtu krvinek, včetně anemie a přechodného nárůstu počtu myeloidních
progenitorových buněk, které vyžadují důkladné sledování počtu buněk.
Transformace na leukemii nebo myelodysplastický syndrom
Zvláštní péči je při diagnostice SCN nutné věnovat jejímu odlišení od jiných poruch krvetvorby, jako
je aplastická anemie, myelodysplazie a myeloidní leukemie. Před zahájením léčby je nutné provést
kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a vyšetřením počtu trombocytů, zhodnotit
morfologii kostní dřeně a stanovit karyotyp.
V klinickém hodnocení u pacientů s SCN léčených filgrastimem byl zaznamenán malý počet případů
pouze u pacientů s vrozenou neutropenií. MDS a leukemie představují přirozené komplikace tohoto
onemocnění a jejich souvislost s léčbou filgrastimem je nejasná. U podskupiny přibližně 12 %
pacientů s normálními cytogenetickými parametry na počátku léčby byly následně při běžných
opakovaných vyšetřeních zjištěny abnormality, včetně monosomie 7. chromozomu. V současnosti
není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů s SCN tyto pacienty predisponuje ke vzniku
cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické transformace. U těchto pacientů se doporučuje
pravidelně dřeně.
Další zvláštní opatření
Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou virové infekce.
Často se objevovala hematurie a u malého počtu pacientů byla zaznamenána proteinurie. Ke sledování
těchto stavů je třeba pravidelně provádět rozbory moči.
Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly
stanoveny.
Zvláštní opatření u pacientů s HIV infekcí
Hodnoty krevního obrazu
Je nutné důkladně sledovat hodnoty ANC, především během prvních několika týdnů léčby
filgrastimem. U některých pacientů může být odpověď na úvodní dávku filgrastimu velmi rychlá
a může vykazovat výrazný nárůst počtu neutrofilů. Během prvních 2–3 dnů podávání filgrastimu se
doporučuje měřit hodnoty ANC denně. Poté se doporučuje ANC měřit alespoň dvakrát týdně po dobu
prvních dvou týdnů a následně jednou týdně nebo jednou za 2 týdny během udržovací léčby. Během
intermitentního podávání filgrastimu v dávce 30 MIU k výrazným fluktuacím hodnoty ANC. Aby bylo možné u pacienta určit nejnižší hranici hodnoty ANC,
doporučuje se odebírat vzorky krve k měření ANC bezprostředně před podáním jakékoli naplánované
dávky filgrastimu.
Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků
Léčba samotným filgrastimem předem nevylučuje trombocytopenii nebo anemii vyvolanou
podáváním myelosupresivních léčivých přípravků. Důsledkem potenciálního podávání vyšších dávek
nebo většího počtu těchto léčivých přípravků při léčbě filgrastimem může být větší riziko rozvoje
trombocytopenie a anemie u pacienta. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu
Infekce a malignity způsobující myelosupresi
Neutropenie může být způsobena oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je komplex
Mycobacterium avium, nebo malignitami, jako je lymfom. U pacientů, u nichž byla zjištěna infiltrace
kostní dřeně infekcí nebo malignita, je nutné vedle podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit
také vhodnou terapii k léčbě základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii způsobenou
infekční infiltrací kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně zhodnoceny.
Všichni pacienti
Sorbitol
Ratiograstim obsahuje sorbitol. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků
s obsahem sorbitolu Pro intravenózní podání
Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně
nutné. U malých dětí diagnostikována. Léčivé přípravky život ohrožující a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání
z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.
U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
SledovatelnostAby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného ve stejný den s myelosupresivní cytotoxickou
chemoterapií nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních
buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii není podání filgrastimu doporučováno
v časovém období od 24 hodin před chemoterapií až 24 hodin po chemoterapii. Předběžné výsledky
získané od malého počtu pacientů léčených filgrastimem současně s 5-fluorouracilem ukazují na
možnost zhoršení neutropenie.
Případné interakce s jinými hematopoetickýni růstovými faktory a cytokiny nebyly dosud v rámci
klinických hodnocení studovány.
Vzhledem k tomu, že lithium podporuje uvolňování neutrofilů, může při jeho podávání dojít k zesílení
účinku filgrastimu. Přestože tato interakce nebyla formálně hodnocena, není k dispozici důkaz o její
škodlivosti.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení TěhotenstvíÚdaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Zvýšený výskyt potratů byl pozorován u králíků při
vysokých násobcích klinické expozice a za přítomnosti mateřské toxicity jsou popsány případy prokázaného transplacentárního průniku filgrastimu u těhotných žen.
Podávání filgrastimu se v těhotenství nedoporučuje.
KojeníNení známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti
léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu filgrastimem.
FertilitaFilgrastim neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu u samců nebo samic potkanů
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Filgrastim může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání filgrastimu se
může objevit závrať
4.8 Nežádoucí účinky a. Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnější nežádoucí účinky, které se mohou během léčby filgrastimem vyskytnout, zahrnují:
anafylaktickou reakci, závažné plicní nežádoucí příhody syndrom kapilárního úniku, těžkou splenomegalii/rupturu sleziny, transformaci na myelodysplastický
syndrom nebo leukemii u pacientů s SCN, GvHD u pacientů podstupujících alogenní přenos kostní
dřeně nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krize srpkovité anemie u pacientů
se srpkovitou anemií.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou pyrexie, muskuloskeletální bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, muskuloskeletální bolest
hrudníku, bolest šíjeonemocněním byla u 10 % pacientů muskuloskeletální bolest mírná nebo středně silná a u 3 %
pacientů silná.
b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Údaje v níže uvedené tabulce popisují nežádoucí účinky hlášené z klinických hodnocení a ze
spontánních hlášení. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí
s klesající závažností.
Třída
orgánových
systémů
MedDRANežádoucí účinky
Velmi časté
Časté
Méně časté
< 1/100Vzácné< 1/1 000Infekce
a infestace
Sepse
Bronchitida
Infekce horních
cest dýchacích
Infekcemočových cest
Poruchy krve
a lymfatického
systému
TrombocytopenieAnemiee
Splenomegaliea
Pokles hladiny
hemoglobinueLeukocytózaa Ruptura slezinya
Srpkovitá anemie
s krizíPoruchy
imunitního
systému
HypersenzitivitaHypersenzitivita na
léka
Reakce štěpu proti
hostitelibAnafylaktická
reakce
Poruchy
metabolismu
a výživy Snížená chuť k jídlue
Zvýšení hladiny
laktátdehydrogenázy
v krviHyperurikemie
Zvýšení hladiny
kyseliny močové
v krviSnížení hladiny
glukózy v krvi
Pseudodnaa
artropatie,chondrokalcinózaPoruchy bilance
tekutin
Psychiatrické
poruchy
Insomnie
Poruchy
nervovéhosystému
Bolest hlavya Závrať
Hypestezie
Parestezie
Cévní poruchy Hypertenze
Hypotenze
Venookluzivníchorobad
Syndrom
kapilárního únikua
Aortitida
Respirační,hrudní
a mediastinální
poruchy
Hemoptýza
Dyspnoe
Kašela
Orofaryngeální
bolesta,e
EpistaxeSyndrom akutní
dechové tísněa
Respirační selháníaPlicní edéma
Plicní krvácení
Intersticiální plicníonemocněnía
Plicní infiltrátya
Hypoxie
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjema,e
Zvracenía,eNauzeaa
Bolest v ústech
Zácpae
Poruchy jater Hepatomegalie Zvýšení hladiny a žlučových cest Zvýšení hladiny
alkalické fosfatázy
v krvi
aspartátaminotransfer
ázy
Zvýšení hladiny
gama-
glutamyltransferázy
Poruchy kůžea podkožní
tkáně
Alopeciea Vyrážkaa
Erytém
Makulopapulózní
vyrážkaKožní vaskulitidaa
Sweetův syndrom
neutrofilickádermatózaPoruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolestcSvalové spazmy Osteoporóza Snížení kostní
denzityExacerbace
revmatoidní
artritidy
Poruchy ledvina močových cest
Dysurie
Hematurie
Proteinurie GlomerulonefritidaAbnormalita moči
Celkové poruchy
a reakce v místěaplikace
Únavaa
Zánět sliznicea
Pyrexie
Bolest na hrudia
BolestaAsteniea
Malátnoste
Periferní edéme
Reakce v místě Poranění, otravy
a procedurální
komplikace Reakce na transfuzie
a Viz bod c b U pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny GvHD a případy úmrtí c Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest,
muskuloskeletální bolest na hrudi, bolest šíje
d Případy byly pozorovány po uvedení přípravku na trh u pacientů podstupujících transplantaci kostní
dřeně nebo mobilizaci PBPC
e Nežádoucí účinky s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem v porovnání s placebem
a spojené s důsledky základního maligního onemocnění nebo cytotoxické chemoterapie
c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivita
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu
hlášeny reakce hypersenzitivního typu, například anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dyspnoe
a hypotenze. Celkově byla hlášení častější po intravenózním podání. V některých případech se
příznaky znovu vyskytly po opětovném zahájení léčby, což naznačuje příčinnou souvislost.
U pacientů, kteří zaznamenají závažnou alergickou reakci, je nutné podávání přípravku Ratiograstim
trvale ukončit.
Plicní nežádoucí příhody
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny plicní nežádoucí příhody, včetně
intersticiálního plicního onemocnění, plicního edému a plicních infiltrátů, v některých případech
s následným rozvojem respiračního selhání nebo syndromu akutní dechové tísně mohou být fatální
Splenomegalie a ruptura sleziny
Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury
sleziny byly fatální
Syndrom kapilárního úniku
Při použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byly hlášeny případy syndromu kapilárního
úniku. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí,
pacientů, jimž je podávána vícesložková chemoterapie, nebo pacientů podstupujících aferézu bod 4.4
Kožní vaskulitida
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vaskulitidy
u pacientů, kterým je podáván filgrastim, není znám. Při dlouhodobé léčbě byla kožní vaskulitida
hlášena u 2 % pacientů s SCN.
Leukocytóza
Leukocytóza trombocytopenie zaznamenána u 35 % dárců Sweetův syndrom
U pacientů léčených filgrastimem byly hlášeny případy Sweetova syndromu neutrofilní dermatózy
Pseudodna U pacientů s nádorovým onemocněním léčeným filgrastimem byla hlášena pseudodna artropatie, chondrokalcinóza
GvHD
U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny případy
GvHD a úmrtí d. Pediatrická populace
Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost
filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což
nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jediným shodně
hlášeným nežádoucím účinkem byla muskuloskeletální bolest, která se neliší od zkušeností u dospělé
populace.
Údaje pro další hodnocení filgrastimu u pediatrických pacientů nejsou dostatečné.
e. Další zvláštní skupiny populací
Starší pacienti
U pacientů nad 65 let věku nebyly ve srovnání s mladšími dospělými podávána cytotoxická chemoterapie, pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti
a na základě klinické zkušenosti nebyly identifikovány žádné rozdíly v odpovědi mezi staršími
a mladšími pacienty.
Údaje pro hodnocení filgrastimu u starších pacientů u dalších schválených indikací filgrastimu nejsou
dostatečné.
Pediatričtí pacienti s SCN
U pediatrických pacientů s SCN, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem, byly hlášeny
případy snížené kostní denzity a osteoporózy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování Účinky předávkování filgrastimem nebyly stanoveny.
Ukončení léčby filgrastimem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až
dnů, jejich návrat do normy trvá 1 až 7 dnů.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA
Ratiograstim je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.
Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně.
Ratiograstim, obsahující rekombinantní methionyl humánní G-CSF 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi spolu s lehkým zvýšením monocytů. U
některých pacientů s SCN může filgrastim také vyvolávat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů
a bazofilů, vzhledem k jejich počátečním hodnotám; někteří tito pacienti mohou mít eosinofilii nebo
bazofilii již před zahájením léčby. Zvýšení počtu neutrofilů je v rozsahu doporučovaného dávkování
závislé na dávce. Neutrofily tvořené v lidském těle po podání filgrastimu mají normální nebo
zesílenou funkci, jak bylo prokázáno testy chemotaktických a fagocytárních funkcí. Ukončení léčby
filgrastimem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, jejich návrat do
normy trvá 1 až 7 dní.
Podávání filgrastimu pacientům léčených cytotoxickou chemoterapií vede k signifikantnímu poklesu
incidence, závažnosti a doby trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Léčba filgrastimem významně
zkracuje dobu trvání febrilní neutropenie, užívání antibiotik a hospitalizace po chemoterapii pro akutní
myelogenní leukemii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence
horečky a průkazných infekcí snížena nebyla. Doba horečky se nezkrátila u pacientů podstupujících
myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně.
Používání filgrastimu, ať už samotného nebo po chemoterapii, mobilizuje hematopoetické kmenové
PBPC mohou být odebrány a podávány zpět infuzí po léčbě vysokými dávkami cytotoxických
přípravků, buď místo transplantace kostní dřeně nebo jako její doplněk. Infuze PBPC urychluje
obnovu krvetvorby, zkracuje tím dobu, po kterou trvá riziko krvácivých komplikací a snižuje spotřebu
transfúzí krevních destiček.
U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem došlo podstatně rychleji k obnově
hematologických parametrů, což vedlo k významnému zkrácení doby neléčené obnovy počtu krevních
destiček v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně.
Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící použití G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně u
pacientů s akutními leukemiemi ukazovala na zvýšené riziko GvHD, mortality související s léčbou
mezinárodní studii s pacienty s akutní a chronickou myelogenní leukemií nebyl pozorován žádný
účinek ohledně rizika GvHD, TRM a mortality. Metaanalýza výsledků studií alogenních transplantátů,
včetně výsledků devíti prospektivních randomizovaných studií, 8 retrospektivních studií a 1 studie
případů a kontrol, neodhalila účinek na riziko vzniku akutní GvHD, chronické GvHD nebo na
předčasnou mortalitu v souvislosti s léčbou.
Relativní riziko Publikace Období
provádění
studie