Rikalpa

Absorpce
Parikalcitol je velmi dobře vstřebáván. Průměrná absolutní biologická dostupnost parikalcitolu
po perorálním podání v dávce 0,24 mikrogramu/kg byla u zdravých dospělých subjektů
přibližně 72 %; maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla za tři hodiny po podání 0,ng/ml (1,512 pmol/ml) a plocha pod křivkou koncentrace/čas (AUC0-∞) byla 5,25 ng•h/ml
(12,60 pmol•h/ml). Průměrná absolutní biologická dostupnost byla u pacientů na hemodialýze
79 % a u pacientů na peritoneální dialýze 86 % s horní hranicí 93 % u hemodialýzy a 112 % u
peritoneální dialýzy při 95% intervalu spolehlivosti. Studie hodnotící interakci s potravou
provedená u zdravých subjektů ukázala, že Cmax a AUC0-∞ zůstávaly beze změn při podání
parikalcitolu spolu s vysoce tučným jídlem v porovnání se stavem nalačno. Z tohoto důvodu
mohou být tobolky parikalcitolu užívány nezávisle na jídle.


Cmax a AUC0-∞ parikalcitolu se u zdravých subjektů proporcionálně zvyšovaly v dávkovacím
rozmezí od 0,06 do 0,48 mikrogramu/kg. Po vícečetném dávkování u zdravých subjektů, ať při
podávání denně nebo třikrát týdně, byla expozice v ustáleném stavu dosažena během sedmi
dnů.

Distribuce
Parikalcitol se rozsáhle váže na plazmatické proteiny (> 99 %). Poměr mezi hladinou
parikalcitolu v krvi a jeho koncentrací v plazmě byl v průměru 0,54 v rozmezí koncentrací od
0,01 do 10 ng/ml (0,024 do 24 pmol/ml), což ukazuje, že velmi malé množství léčiva přechází
do krevních buněk. Průměrný zdánlivý distribuční objem po podání parikalcitolu v dávce
0,24 mikrogramu/kg byl u zdravých dospělých subjektů 34 litrů.

Biotransformace
Po perorálním podání dávky 0,48 mikrogramu/kg 3H-parikalcitolu byla výchozí léčivá látka
rozsáhle metabolizována a pouze asi 2 % dávky se vyloučilo v nezměněné formě stolicí,
přičemž v moči nebyla detekována žádná výchozí látka. Přibližně 70 % radioaktivity bylo
vyloučeno stolicí a 18 % se objevilo v moči. Největší podíl systémové expozice pochází z
výchozí léčivé látky. V plazmě byly detekovány dva metabolity související s parikalcitolem.
Jeden byl identifikován jako 24(R)-hydroxy parikalcitol, zatímco další identifikován nebyl.
24(R)-hydroxy parikalcitol je méně účinný než parikalcitol v in vivo modelu suprese PTH
(parathyroidního hormonu) u potkana.

Údaje in vitro naznačují, že parikalcitol je metabolizován několika hepatálními a non-
hepatálními enzymy včetně mitochondriálního CYP24 a rovněž CYP3A4 a UGT1A4. Mezi
identifikované metabolity patří produkt 24(R)-hydroxylace a rovněž 24, 26- a 24, dihydroxylace a přímé glukuronidace.

Eliminace
Parikalcitol je primárně vylučován hepatobiliárně.
U zdravých subjektů je průměrný biologický poločas parikalcitolu v hodnoceném dávkovacím
rozmezí 0,06 až 0,48 mikrogramu/kg pět až sedm hodin. Stupeň akumulace odpovídal
biologickému poločasu a frekvenci dávkování. Provedení hemodialýzy nemělo na eliminaci
parikalcitolu v podstatě žádný vliv.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetika parikalcitolu nebyla u pacientů ve věku nad 65 let studována.

Pediatrická populace
Farmakokinetika jednotlivé dávky 3 mikrogramy parikalcitolu byla charakterizována
u pediatrických pacientů s CKD stadia 3 (n = 6) a stadia 4 (n = 6) ve věku od 10 do 16 let.
U pediatrických pacientů s CKD stadia 3 bylo Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml a AUC0-∞ bylo
2,63 ± 0,76 ng•h/ml. U pediatrických pacientů s CKD stadia 4 bylo Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml a
AUC0-∞ bylo 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. t1/2 parikalcitolu u pediatrických pacientů s CKD stadia 3 a bylo 13,3 ± 4,3 hod, resp. 15,2 ± 4,4 hod.
Hodnoty Cmax, AUC, a t1/2 parikalcitolu byly podobné mezi pediatrickými pacienty s CKD
stadia 3 a stadia 4 ve věku 10-16 let.

Pohlaví
Farmakokinetika parikalcitolu byla po jednorázovém podání dávek v dávkovacím rozmezí 0,až 0,48 mikrogramu/kg nezávislá na pohlaví.



Porucha funkce jater
Ve studii prováděné s intravenózní formou parikalcitolu bylo užití parikalcitolu (v dávce
0,24 mikrogramu/kg) porovnáváno u pacientů s lehkou (n = 5) a středně těžkou (n = 5)
poruchou funkce jater (v souladu s klasifikací Child-Pugh) a u subjektů s normálními jaterními
funkcemi (n = 10). Farmakokinetika nevázaného parikalcitolu byla podobná u celého rozsahu
jaterních funkcí hodnocených v této studii. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Vliv závažné poruchy funkce jater na
farmakokinetiku parikalcitolu nebyl hodnocen.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika parikalcitolu po jeho jednorázovém podání byla charakterizována u pacientů
s CKD stadia 3 nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin n = 15, GFR (rychlost
glomerulární filtrace) = 36,9 až 59,1 ml/min/1,73 m2, pacientů s CKD stadia 4 nebo závažnou
poruchou funkce ledvin (n = 14, GFR = 13,1 až 29,4 ml/min/1,73 m2) a u CKD stadia 5 či v
konečných stadiích onemocnění ledvin n = 14 u hemodialyzovaných (HD) a n = 8 u pacientů s
peritoneální dialýzou (PD). Obdobně jako u endogenního 1,25(OH)2D3 je farmakokinetika
parikalcitolu po perorálním podání signifikantně ovlivněna poruchou funkce ledvin, jak je vidět
v tabulce 5. Ve srovnání se zdravými subjekty pacienti s CKD stadia 3, 4 a 5 vykazují snížení
CL (clearance)/F (filtrace) a zvýšení poločasu.

Tabulka 4. Srovnání průměrných  SD parametrů farmakokinetiky v různých stadiích
postižení ledvin versus zdravé subjekty

Parametr
farmakokinetiky
Zdravé
subjekty
Chronické
onemocnění
ledvin
stadium Chronické
onemocnění
ledvin
stadium Chronické onemocnění
ledvin stadium HD PD
n 25 15 14 14 Dávka (g/kg) 0,240 0,047 0,036 0,240 0,CL/F (L/h) 3,6 ± 1,0 1,8 ± 0,5 1,5  0,4 1,8  0,8 1,8  0,t½(h) 5,9  2,8 16,8 ± 2,6 19,7  7,2 13,9  5,1 17,7  9,fu* (%) 0,06  0,01 0,06 ± 0,01 0,07  0,02 0,09  0,04 0,13  0,* Měřeno při koncentraci parikalcitolu 15 nmol.

Farmakokinetický profil tobolek parikalcitolu po perorálním podání u chronického onemocnění
ledvin ve stadiích 3 až 5 byl srovnatelný. Z tohoto důvodu není nutné žádné zvláštní dávkování
kromě toho, které je doporučováno (viz bod 4.2).