Intelence

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AGMechanismus účinku
Etravirin je NNRTI viru lidské imunodeficience typu 1 transkriptázu tím, že naruší katalytické místo enzymu.
Antivirová aktivita in vitro
Etravirin působí proti divokému typu HIV-1 vT-buňkách a primárních buňkách smediánemhodnoty
EC50vrozpětí od 0,9 do 5,5nM. Etravirin vykazuje účinnost proti HIV-1 skupiny M C, D, E, F a Ghodnot EC50od 11,5to 21,7nM. Ačkoli etravirin vykazuje in vitroúčinnost proti divokým typům
HIV-2 se středními hodnotami EC50vrozmezí od 5,7 do 7,2μM, léčba HIV-2 infekcí etravirinem se
vzhledem kchybění klinických údajů nedoporučuje. Etravirin si zachovává účinnost proti kmenům
HIV-1 rezistentním knukleosidovým inhibitorům reverzní traskriptázy a/nebo inhibitorům proteázy.
Navíc etravirin vykazuje násobnou změnu rezistentních kNNRTI.
Rezistence
Účinnost etravirinu ve vztahu krezistenci kNNRTI na počátku léčby byla analyzována hlavně
uetravirinu podávaného vkombinaci sdarunavirem/ritonavirem inhibitory proteázy jako jsou ritonavir/darunavir vykazují ve srovnání sostatními antiretrovirovými
skupinami vyšší odolnost krezistenci.Hraniční hodnotyuetravirinu objevují při podání etravirinu vkombinaci spotencovanými inhibitory proteázy.Tyto hranice
citlivosti mohou být nižší ukombinované antiretrovirové léčby, která nezahrnuje potencované
inhibitory proteázy.
Vklinických hodnoceních III.fáze DUET-1 a DUET-2 nejčastěji vyvinuté mutace upacientů
svirologickým selháním v režimu obsahujícímetravirinbyly typu V108I, V179F, V179I, Y181C a
Y181I. Tyto mutace se obvykle objevily na pozadí mnohočetných mutací spojených srezistencí na
jiná NNRTI Y181C a H221Y.
Zkřížená rezistence
Po virologickém selhání léčebných režimů obsahujících etravirin se nedoporučuje léčit pacienty
efavirenzem a/nebo nevirapinem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Již dříve léčení dospělí pacienti
Pivotnístudie
Průkaz účinnosti etravirinuje založen na 48týdenních údajích ze 2klinických hodnocení fázeIII
DUET-1 a DUET-2. Tatoklinickáhodnocení měla identické uspořádání a vobou byla pozorována
podobná účinnost etravirinu. Následně uváděné výsledky jsou získány ze sloučených dat obou
uvedených hodnocení.
Charakteristiky hodnocení
-Uspořádání: randomizovaná-Léčba:etravirinve srovnání splacebem přidávaný kzákladní terapii darunavir/ritonavir -Hlavní kriteria pro zařazení:
HIV-1 plazmatická virová nálož >5000HIV-1RNA kopií/ml při zařazování
1nebo více mutací spojených srezistencí na NNRTI základě předchozí genotypické analýzy 3nebo více primárních PI mutací při zařazování
stabilní antiretrovirová léčba nejméně po dobu 8týdnů.
-Stratifikace: Randomizace byla provedena na základě předpokládaného použití ENF vBR,
předchozího používání darunaviru a stanovení virové nálože.
-Virologická odpověď byla definována jako dosažení a potvrzení nedetekovatelné virové nálože
Souhrn výsledků účinnosti
Tabulka4:DUET-1 a DUET-2 -sloučená48týdenní data
Etravirin+ BR
n=Placebo + BR
n=Rozdíly vléčbě
Základní charakteristiky
Medián plazmatické HIV-1RNA4,8log10kopií/ml4,8log10kopií/ml
Medián počtu CD4buněk99x106buněk/l109x106buněk/l
Výsledky
Potvrzená nedetekovatelná
virová nálož kopií/mlnCelkem363de novoENF109Nikoli de novoENF254<400HIV-1RNA kopií/mla
n24,HIV-1RNA log10průměrná
změna od výchozí hodnoty -2,25-1,49-0,6Průměrná změna vpočtu
CD4buněk od výchozí hodnoty
+98,2+72,924,4Jakékoli potvrzené projevy
choroby AIDS a/nebo úmrtí
n35aZařazování podle TLOVR algoritmu bNedokončení je považováno za selhání cRozdíly vléčbě jsou vypočítány metodou nejmenších čtverců zmodelu ANCOVA se zahrnutím stratifikačních
faktorů. Hodnota P<0,0001 pro průměrný pokles HIV-1RNA; hodnota P = 0,0006 pro průměrnou změnu počtu
CD4buněk.
dInterval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P <0,0001 zlogistického regresního modelu
zahrnujícího stratifikační faktory.
eInterval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P = 0,fInterval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P zCMH testu pro kontrolu stratifikačních
faktorů=0,0199 pro de novo0 a Gu0uuuá Rvé mSyérS de novoš
Vzhledem ktomu, že se vyskytly významné interakce mezi léčbou a ENF, byla primární analýza
udělána pro 2ENF ramena užívajícím ENF de novovýsledky ve skupině setravirinemjsou příznivější než uskupiny splacebem bez ohledu na to, zda byl
ENF použit de novopro obě ramena ENF jsou shrnuty vtabulceKlinického výstupu skupině setravirinemve srovnání splacebem Vtabulce5je uvedena analýza podskupin virologických odpovědí <50HIV-1RNA kopií/mlTabulka 5:DUET 1 a DUET 2 -sloučená dat
Podskupiny
Procento pacientů sHIV-1RNA <50kopií/ml
vtýdnuEtravirin+ BR
n=Placebo + BR
n=Výchozí hodnota HIV-1 RNA
<30000kopií/ml
≥30000 a <100000kopií/ml
≥100000kopií/ml
75,61,49,55,38,28,Výchozí hodnota počtu CD4 <≥50 a <≥200 a <≥45,65,73,72,21,47,52,50,Poznámka: Zařazování podle TLOVR algoritmu Výchozí genotyp nebo fenotyp a výsledky virologických analýz
Vhodnoceních DUET-1 a DUET-2 byla na začátku přítomnost 3nebo více následujících mutací:
V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A a
G190S jiná NNRTI. Mutace V179F nebyla nikdy přítomna bez mutace Y181C.
Závěry týkající se relevance jednotlivých mutací nebo mutačních profilů jsou předmětem změny
související sdalšími údaji a doporučuje se vždy konzultovat současný systém interpretace analýzy
výsledků testů rezistence.
Tabulka6:Procento pacientů s<50HIV-1RNA kopií/ml vtýdnu48 ve srovnání svýchozím
počtem mutací spojených srezistencí naetravirinsvyloučenímpopulace
nevirového selhání sloučených dat studií DUET-1 a DUET-Výchozí počet mutací
spojených srezistencí
na etravirin *
Skupinyléčené entravirinem
n=Znovu užívající/neužívající ENFde novoENF
Celkový počet63,3% aODCelkový počet37,1% Poznámka: všichni pacienti vhodnoceních DUET byli léčeni základním režimem sestávajícím zdarunaviru/rtv a
zkoušejícím vybraným NRTI a smožností přidat enfuvirtid.
Přítomnost samostatné K103N, což byla počáteční nejvíce převládající mutace spojená srezistencí
naNNRTI vklinickýchhodnoceních DUET-1 a DUET-2, nebyla identifikována jako mutace, která je
spojena srezistencí ketravirinu. Navíc přítomnost této samostatné mutace neovlivnila výsledek ve
skupině dostávající etravirin. Pro vyhodnocení vlivu K103N ve spojení sdalšími mutacemi spojenými
srezistencí kNNRTI jsou potřebné další údaje.
Údaje zhodnocení DUET ukazují, že násobnézměny začátku léčby byly prediktivním faktorem virologické odpovědi spostupně se snižujícími odpověďmi
pozorovanými nad FC3 a FCPodskupiny FC jsou založeny na výběru populace pacientů vDUET-1 a DUET-2 a nereprezentují
definitivní klinické hranice citlivosti na etravirin.
Předběžné přímé srovnání sinhibitorem proteázy upacientů dříve neléčených inhibitory proteázy
hodnocením, které sledovalo účinnost a bezpečnost etravirinuvléčebném režimu, který není schválen
pro současnou indikaci. Vklinickém hodnocení TMC125-C227 byl etravirin2NRTI, které byly vybrány zkoušejícím zkoušejícím vybranou kombinací PI s2NRTI dříve neléčené Ve 12.týdnu byla virologická odpověď větší vkontrolní skupiněléčené PIvýchozí hodnoty; n=53výchozí hodnoty; n=40Na základě výsledků tohoto hodnocení se etravirinnedoporučuje používat vkombinaci sNjen upacientů svirologickým selháním při použití léčebných režimů sNNRTI a NPediatrická populace
Již dříve léčenípediatričtí pacienti PIANO je klinické hodnocení fázeII sjedním ramenem hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost,
snášenlivost a účinnost etravirinuu101pediatrickýchpacientůinfikovanýchHIV-1,již dříve léčených
antiretrovirotiky ve věku 6 až méně než 18let a stělesnou hmotností alespoň 16kg. Klinické
hodnocení zahrnovalo pacienty na stabilním, ale virologicky selhávajícím antiretrovirovém léčebném
režimu spotvrzenou HIV-1 RNA virovou náloží ≥500kopií/ml. Při screeningu byla požadována
citlivostviru na etravirin.
Medián výchozí HIV-1 RNA vplazmě byl 3.9log10kopií/ml a medián výchozího počtu CD4 buněk
byl 385x 106buněk/l.
Tabulka7:Virologické odpovědi nálože Hodnocení
Věk při screeningu
Skupina léčby
TMC125-C6 až <12let
ETR
n=TMC125-C12 až <18let
ETR
n=TMCC6 až <18let
ETR
n=Souhrn
hodnocení
DUET
≥18let
ETR
n=Virologické parametry
Virová nálož<50kopií/ml
ve 24.týdnu, nve 24.týdnu, nvýchozího stavu ve
24.týdnu, n26 vlog10virové nálože
průměr-1,62 Změna od výchozího stavu
vpočtu CD4 buněk medián 125 vprocentu CD4 buněk,
medián Ve 48.týdnu mělo 53,5%všech pediatrických pacientů potvrzenu nedetekovatelnou virovou nálož
50HIV-1 RNA kopií/mlpodle algoritmu TLOVR. Podíl pediatrických pacientů s<400HIV-1RNA
kopií/ml byl 63,4%. Průměrná změna HIV-1 RNA vplazmě od výchozí hodnoty byla do 48.týdne
-1,53log10kopií/ml a průměrný vzestup počtu CD4 buněk od výchozí hodnoty byl 156x 106buněk/l.
Již léčení pediatričtípacientiStudie TMC125-C234/IMPAACT P1090 je studie fázeI/IIhodnotící farmakokinetiku, bezpečnost,
snášenlivost a účinnost přípravku INTELENCE u20 antiretrovirotiky již léčených pediatrických
pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až méně než 6 let pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 1 rok až méně než 2 roky III antiretrovirovou léčbou virologicky selhávající po dobu nejméně 8 týdnů nebo s léčbou přerušenou na
nejméně 4 týdny s virologickým selháním retrovirového režimu v anamnéze, u nichž byla potvrzena
plasmatická virová nálož RNA HIV-1 vyšší než 1000kopií/ml au nichž při screeningu nebyla
prokázána fenotypová rezistence na etravirin.
Tabulka8shrnuje výsledkyvirologické odpovědi ve studii TMC125-C234/IMPAACT PTabulka8:Virologické odpovědi ≥2 roky až<6let
≥1 až<2roky
Plasmatická RNAHIV-1 4,4 log10 kopií/ml4,4 log10 kopií/ml
Mediánpočtubuněk CDMedián výchozích hodnot
CD4+ v procentech
817,5 ×106buněk/l
1491,5 ×106buněk/l
48. týden
Virologická odpověď
<400kopií RNA HIV-1/mlMediánzměnyod výchozích
hodnot plasmatické RNA
HIV-1 do 48. týdne
-2,31log10kopií/ml-0,665log10kopií/ml
Medián změny od výchozích
hodnot počtu CD298,5106buněk/l
0106buněk/l
N=počet subjektů vléčebné skupině.
*Přístup spočívající vhodnocení všech zařazených pacientů metodou Snapshot dle FDA SnapshotAnalýzy podskupin ukázaly, že u subjektů ve věku2roky až méně než 6let bylavirologickáodpověď
[RNAHIV<400kopií/ml] 100,0% [6/6] u subjektů, které polykaly tabletu setravirinem
celou,100% [4/4] u subjektů, které užívaly kombinaci jak etravirinu dispergovaného vtekutině, tak
celých tablet setravirinem,a60% [6/10]u subjektů, které užívaly etravirin dispergovaný v tekutině.
Ze 4subjektů, které virologickou odpověď nevykázaly a které užívaly etravirin dispergovaný v
tekutině, 3 vykázaly virologické selhání a měly problémy sadherencí, a jeden léčbu vysadil před
48.týdnem zbezpečnostních důvodů.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odkladpovinnosti předložit výsledky klinických
hodnoceníspřípravkem INTELENCEujedné nebo více podskupin pediatrické populace uinfekcí
virem lidské imunodeficience vsouladu splánem pediatrického výzkumu Těhotenství a období po porodu
Etravirinpřípravky v klinickém hodnoceníu 15 těhotných žen vdruhém a třetím trimestru těhotenstvínebo po
porodu ukázala, že expozice celkového etravirinu byla obecně vyšší vtěhotenství než po porodu a
nižší vpřípadě expozice nevázanéhoetravirinu knovým klinicky relevantním bezpečnostním nálezůmpro matkunebo novorozence.