Icatibant fresenius

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému
ATC kód: B06AC
Mechanismus účinku

Hereditární angioedém (HAE) (autosomálně dominantní onemocnění) je způsoben chybějícím nebo
dysfunkčním inhibitorem C1-esterázy. Ataky hereditárního angioedému jsou provázeny zvýšeným
uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků.

HAE se projevuje jako intermitentní ataky subkutánního a/nebo submukózního edému, který postihuje horní
dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 (B2). Je to syntetický
dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních aminokyselin. U
6/11
hereditárního angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem rozvoje klinických
příznaků.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin a 1,mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze, vasodilatace a
reflexní tachykardie. Při čtyřnásobném zvýšení provokační dávky bylo prokázáno, že ikatibant je
kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie,
které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou
tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo
randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo komparátor
(kyselina tranexamová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody hereditárního
angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky laryngeálního angioedému
byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku
úlevy od příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály (VAS). Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti v
těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo
placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky hereditárního
angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo C1-inhibitorů. Primárním cílovým parametrem
byla doba do počátku úlevy od příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre třípoložkové vizuální
analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí
výsledky účinnosti ve studii FAST-3.

V těchto studiích byl u pacientů používajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do počátku úlevy
od příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s kyselinou
tranexamovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). Léčebný efekt ikatibantu byl potvrzen
sekundárními cílovými parametry účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků a doba
do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu, tělesnou
hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze III.
Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1278 atak akutního hereditárního angioedému podáním 1386 dávek mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených ikatibantem (1114 dávek pro 1030 atak) byla střední
doba do počátku úlevy od příznaků podobná pro všechny ataky (2,0 až 2,5 hodin). 92,4 % těchto atak
hereditárního angioedému bylo léčeno jedinou dávkou ikatibantu.











7/11
Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-
Kontrolovaná klinická studie srovnávající ikatibant s kyselinou tranexamovou nebo placebem: výsledky
týkající se účinnosti léčby
FAST-2 FAST- Ikatibant Kyselina tranexamová Ikatibant Placebo
Počet jedinců v ITT
populaci* 36 Počet jedinců v ITT
populaci 27 Základní hodnoty na
vizuální analogové škále
(mm)
63,7 61,Základní hodnoty na
vizuální analogové škále
(mm)
69,3 67,Změna od výchozích
hodnot do 4 hodin -41,6 -14,Změna od výchozích
hodnot do 4 hodin -44,8 -23,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-hodnota)
-27,8 (-39,4; -16,2)
p < 0,Rozdíl mezi způsoby léčby
(95% interval spolehlivosti,
p-hodnota)
-23,3 (-37,1; -9,4)
p = 0,Změna od výchozích
hodnot do 12 hodin -54,0 -30,Změna od výchozích
hodnot do 12 hodin -54,2 -42,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-hodnota)
-24,1 (-33,6; -14,6)
p < 0,Rozdíl mezi způsoby léčby
(95% interval spolehlivosti,
p-hodnota)
-15,2 (-28,6; -1,7)
p = 0,Medián doby do začátku
odeznívání příznaků
(hodiny)

Medián doby do začátku
odeznívání příznaků
(hodiny)

Všechny epizody (n = 74) 2,0 12,0 Všechny epizody (n = 56) 2,5 4,Výskyt odpovědi (%,
interval spolehlivosti) po hodinách od zahájení
léčby

Výskyt odpovědi (%,
interval spolehlivosti) po hodinách od zahájení léčby

Všechny epizody (n = 74) 80,(63,1;
91,6)
30,(16,3; 48,1)
Všechny epizody (n = 56) 66,(46,0;
83,5)
46,(27,5;
66,1)
Medián doby do začátku
odeznívání příznaků:
všechny příznaky
(hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost kůže



1,2,1,


3,18,12,Medián doby do začátku
odeznívání příznaků:
všechny příznaky (hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost kůže



2,3,1,


3,10,9,Medián doby do téměř
úplného odeznění
příznaků (hodiny)
Medián doby do téměř
úplného odeznění příznaků
(hodiny)

Všechny epizody (n = 74) 10,0 51,0 Všechny epizody (n = 56) 8,5 19,Medián doby do regrese
příznaků, dle pacienta
(hodiny)
Medián doby do regrese
příznaků, dle pacienta
(hodiny)

Všechny epizody (n = 74) 0,8 7,9 Všechny epizody (n = 56) 0,8 16,Medián doby do
celkového zlepšení stavu
pacienta, dle lékaře
(hodiny)
Medián doby do celkového
zlepšení stavu pacienta, dle
lékaře (hodiny)

Všechny epizody (n= 74) 1,5 6,9 Všechny epizody (n = 56) 1,0 5,



8/11
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FAST-
Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze - ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
(n = 43) (n = 45)
Primární cílový parametr
Doba do začátku odeznívání příznaků –
kompozitní VAS (hodiny) Medián 2,0 19,8 <0,Ostatní cílové parametry
Doba do začátku odeznívání primárních
příznaků (hodiny) Medián 1,5 18,5 < 0,Změna v kompozitním skóre VAS hodiny po léčbě Průměr -19,74 -7,49 < 0,Změna v kompozitním skóre příznaků po hodinách hodnocena subjektem Průměr -0,53 -0,22 < 0,Změna v kompozitním skóre příznaků po hodinách hodnocena zkoušejícím Průměr -0,44 -0,19 < 0,Doba do téměř úplného odeznění příznaků
(hodiny) Medián 8,0 36,0 0,Doba do počátečního zlepšení příznaků
hodnoceného subjektem (hodiny) Medián 0,8 3,5 < 0,Doba do počátečního viditelného zlepšení
příznaků hodnoceného zkoušejícím
(hodiny)
Medián 0,8 3,4 < 0,
Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami dědičného
angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do počátku úlevy od příznaků byly podobné jako
u pacientů s nelaryngeálními atakami hereditárního angioedému.

Pediatrická populace
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem 32 pacienty.
Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti do maximální dávky
30 mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. Jedenáct pacientů bylo
prepubertálních a 21 pacientů bylo pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem (11 prepubertálních a
11 pubertálních/postpubertálních) pro ataku HAE.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků (TOSR) měřená pomocí
kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Doba do úlevy od příznaků byla definována jako
časový úsek (v hodinách) nutný pro zlepšení příznaků o 20 %.

Celkově byl medián doby do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodin (95% interval spolehlivosti, 1,0–1,hodiny). Po 1 resp. 2 hodinách nastal počátek úlevy od příznaků u 50 %, resp. 90 % pacientů. Celkově byl
medián doby do minimálních příznaků (nejkratší čas po léčbě, kdy byly všechny příznaky již jen mírné nebo
zcela odezněly) 1,1 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0–2,0 hodiny).