Ezetimibe/simvastatin teva

Při podávání ezetimibu spolu se simvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Absorpce

Kombinace ezetimibu a simvastatinu
Kombinace ezetimibu a simvastatinu představuje biologický ekvivalent současně podávanému
ezetimibu a simvastatinu.

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci s farmakologicky
aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin u
ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je ve
vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým
obsahem tuku a bez obsahu tuku) žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Simvastatin
Zjistilo se, že dostupnost účinné β-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorálním podání jedné
dávky simvastatinu je nižší než 5 % dávky, což je v souladu s rozsáhlým vylučováním po prvním
průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou β-hydroxykyselina
a další čtyři účinné metabolity.

Ve srovnání se stavem nalačno nebyly plazmatické profily jak aktivních, tak i celkových inhibitorů
ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.

Distribuce

Ezetimib
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib-glukuronid z 88 až 92 %.
Simvastatin
Jak simvastatin, tak i β-hydroxykyselina se vážou na proteiny lidské plazmy (95 %).
Vyšetření farmakokinetiky simvastatinu po jednotlivých i opakovaných dávkách neprokázalo
hromadění léčivé látky po opakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených farmakokinetických
studiích bylo maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo 1,3 až 2,4 hodin po podání
dávky.

Biotransformace

Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolizmus (reakce I. fáze) byl
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami tvořícími se z léčivé látky a
přítomnými v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 % a 80 až
90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Ezetimib i ezetimib-glukuronid
se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelně významnou enterohepatální recyklací. Poločas ezetimibu
i ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo snadno rozkládá na příslušnou β-hydroxykyselinu,
která je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech; rychlost
hydrolýzy v lidské plazmě je velmi nízká.

U lidí se simvastatin dobře vstřebává a dochází k jeho rozsáhlému vylučování při prvním průchodu
játry. Vylučování játry závisí na průtoku krve játry. Játra jsou hlavním místem účinku s následným
vylučováním ekvivalentů jednotlivých léčivých látek do žluči. Dostupnost účinné látky v systémovém
oběhu je proto malá.

Po nitrožilní aplikaci β-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas v průměru 1,9 hodiny.

Eliminace

Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny
zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Simvastatin
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.
Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.

Po perorálním podání dávky radioaktivního simvastatinu lidem se do 96 hodin 13 % radioaktivity
vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zjištěné ve stolici představuje vstřebané ekvivalenty léčivé
látky vyloučené žlučí i nevstřebané látky. Po nitrožilní aplikaci metabolitu β-hydroxykyseliny se v
průměru pouze 0,3 % i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.


Zvláštní populace

Pediatrická populace
Vstřebávání a metabolizmus ezetimibu u dětí, dospívajících (10 až 18 let) a dospělých jsou si
podobné. Na základě celkového ezetimibu, neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly ve
farmakokinetice. Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k dispozici.
Zkušenosti z klinické praxe s dětmi a dospívajícími jsou omezeny na pacienty s HoFH, HeFH nebo
sitosterolemií (viz bod 4.2.)
Starší pacienti
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u starších a
mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. (Viz bod 4.2.)

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů s
mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci
zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se průměrná hodnota
AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci v den 1 a v den 14 přibližně
4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k
tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pughovo
skóre > 9) poruchou funkce jater nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin
pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; průměrná
CrCl ≤ 30 ml/min) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) průměrná hodnota AUC celkového
ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně. (Viz bod 4.2.)

U dalšího pacienta v uvedené studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.

Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly
plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru HMG-CoA
reduktázy přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti
srovnatelné.

Polymorfismus SLCO1B1
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavnímu aktivnímu metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
(CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se
vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s
polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).