Embesin

Farmakoterapeutická skupina: Vazopresin a analoga, ATC kód: H01BA
Mechanismus účinku
Argipresin (arginin vazopresin) je endogenní hormon s osmoregulačními, vazopresorovými, hemostatickými
a centrálními nervovými účinky. Periferní účinky argininu vazopresinu jsou zprostředkovány různými
vazopresinovými receptory, konkrétně vazopresinovými receptory V1a, V1b a V2. Receptory V1 byly
nalezeny v arteriálních cévách a indukují vazokonstrikci zvýšením cytoplazmatického ionizovaného vápníku
prostřednictvím kaskády fosfatidylinositol-bisfosfátu, což je nejvýznamnější účinek argipresinu.
Během infuze vazopresinu lze pozorovat lineární odpověď krevního tlaku u pacientů s vazodilatačním šokem
(septickým, vazoplegickým a SIRS (sudden inflammatory response syndrome = syndrom systémové zánětové
odpovědi). Konkrétně byla prokázána významná korelace mezi změnami základního korigovaného MAP
(střední arteriální tlak) a dávkou vazopresinu. Byl prokázán srovnatelně významný lineární vztah mezi
dávkami vazopresinu a zvýšením periferní rezistence, stejně jako pokles požadavků na norepinefrin.
Při zahájení léčby vazopresinem a paralelním snížením katecholaminů bylo u pacientů se septickým šokem
pozorováno snížení srdeční frekvence. Ve studii u lidských dobrovolníků, která zkoumala účinek infuze
vazopresinu po lisinoprilu, se srdeční frekvence snížila z 67±6,5 na 62±4,5 tepů za minutu (P <0,05). Potlačení
srdeční frekvence a srdečního indexu (CI) lze očekávat pouze v rozmezí dávek 0,1 IU / min a vyšším.

Klinická účinnost
Klinické důkazy účinnosti argipresinu při deklarované indikaci hypotenze při katecholamin refrakterním
septickém šoku jsou založeny na analýze několika klinických hodnocení a publikací. Do této analýzy bylo
zahrnuto celkem 1 588 pacientů se septickým šokem, kteří byli dosud léčeni vazopresinem za kontrolovaných
podmínek.
Největším výzkumem vazopresinu při septickém šoku byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená
klinická studie (studie VASST), kde bylo celkem 778 pacientů se septickým šokem randomizováno k podávání
buď nízkodávkovaného vazopresinu (0,01 až 0,03 IU/min) nebo norepinefrinu (5 až 15 μg/min) jako doplněk
k nezaslepenému podávaní vazopresorů. K zařazení se zvažovali pacienti ve věku 16 let nebo starší, kteří měli
septický šok rezistentní na podávání tekutin, definovaný jako nedostatečná odpověď na 500 ml normálního
fyziologického roztoku nebo potřeba podání vazopresorů nebo nízké dávky norepinefrinu. Pacienti museli
dostat ≥ 5 μg/min norepinefrinu nebo jeho ekvivalentu během nejméně šesti po sobě jdoucích hodin během
předchozích 24 hodin a museli dostat alespoň 5 μg/min během poslední hodiny před randomizací nebo

> 15 μg/hodinu ekvivalentu norepinefrinu během tří po sobě jdoucích hodin. Primárním cílovým parametrem
bylo úmrtí z jakékoli příčiny a byl hodnocen 28 dní po zahájení hodnoceného přípravku. Mezi skupinou
s vazopresinem (35,4 %) a norepinefrinem (39,3 %) nebyl významný rozdíl (95% interval spolehlivosti -2,9 %
až + 10,7 %, p = 0,26). Podobně nebyl zaznamenán významný rozdíl v míře mortality po 90 dnech (43,9 %,
respektive 49,6 %, p = 0,11).

V nedávné dvojitě zaslepené randomizované studii (VANISH) porovnávající norepinefrin s časným podáním
argipresinu (až 0,06 IU/min) byla mortalita ve skupině s argipresinem 30,9 % a ve skupině s norepinefrinem
27,5 %. Jedna nebo více závažných nežádoucích příhod bylo pozorováno u 10,7 % pacientů léčených
argipresinem a 8,3 % pacientů léčených norepinefrinem. Ve skupině s argipresinem bylo ve srovnání
s norepinefrinovou skupinou nutno významně méně (25,4 % vs. 35,3 %) renální substituční léčby.

Účinky na interval QT a QTc
Bylo prokázáno, že experimentálně vysoké dávky vazopresinu indukují ventrikulární arytmie u zvířat.
V předpokládaném rozmezí dávek a aplikační formě (chronická infuze) není prodloužení intervalu QT a QTc
popsáno. Byly popsány jednotlivé případy Torsade de point tachykardií u pacientů léčených vazopresinem pro
léčbu krvácení z jícnových varixů s dávkami více než desetinásobnými než jsou doporučené hladiny, ale
nejsou možné žádné závěry o torsadogenním potenciálu.

Pediatrická populace
V dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (Choong a kol., 2009), zahrnující pediatrických pacientů s vazodilatačním šokem (ve věku 4-14 let, 54 se septickým šokem), bylo 35 pacientů
léčeno vazopresinem (počáteční dávka 0,0005 U/kg/min zvýšena až na 0,002 U/kg/min) a 34 pacientů
placebem. V parametrech primární účinnosti (čas dosažení hemodynamické stability bez vazoaktivní léčby,
49,7 hodin ve skupině s vazopresinem a 47,1 hodin ve skupině s placebem) nebyl rozdíl mezi vazopresinem a
placebem a v sekundárních parametrech účinnosti, jako jsou dny bez použití ventilátoru, 10 pacientů (30,3 %)
zemřelo ve skupině s vazopresinem, 5 (15,6 %) ve skupině s placebem. Není jasné, do jaké míry byl tento
výsledek spojen s výchozími rozdíly.