Elonva

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory pohlavního systému, gonadotropiny
ATC kód: G03GA
Mechanismus účinku

Korifolitropin alfa je navržen jako látka stimulující folikuly s prodlouženými účinky se stejným
farmakodynamickým profilem jako Dlouhého trvání aktivity FSH bylo dosaženo přidáním peptidu s terminální karboxyskupinou
z β-podjednotky lidského choriogonadotropinu nevykazuje žádnou vnitřní LH/hCG aktivitu.

Ženy
Vzhledem ke schopnosti korifolitropinu alfa spustit a udržet růst mnohočetných folikulů po celý týden,
může jednorázová subkutánní injekce doporučené dávky přípravku Elonva v léčebném cyklu COS
nahradit prvních sedm injekcí jakéhokoli denně podávaného přípravku
Pediatrická populace dospívajících chlapců Dlouhodobá FSH aktivita korifolitropinu alfa stimuluje nezralé Sertoliho buňky ve varlatech
k zahájení rozvoje gonád, čímž podporuje budoucí spermatogenezi. Kombinace FSH s hCG má zahájit
pubertu stimulací funkce Leydigových buněk a zvýšením produkce testosteronu, dokud objem varlat
nedosáhne dospělé velikosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích byla porovnávána léčba
jednorázově podávanou subkutánní injekcí přípravku Elonva, 100 mikrogramů 150 mikrogramů dávkou 150, 200, respektive 300 IU recFSH. V každém ze tří klinických hodnocení byla tlumena
hypofýza antagonistou GnRH
Ve studii ENSURE bylo v rámci programu ART 396 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku až 36 let s tělesnou hmotností 60 kg nebo nižší léčeno v jednom cyklu 100 mikrogramy přípravku
Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byl počet
získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k
dokončení stimulace ovarií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH v této studii podával i v den podání hCG
Ve studii ENGAGE bylo v rámci programu ART 1506 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku až 36 let s tělesnou hmotností vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovnou 90 kg léčeno v jednom cyklu
150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Souběžnými primárními
kritérii hodnocení účinnosti byla míra trvajících těhotenství a počet získaných oocytů. Medián
celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií
byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH podání hCG
Ve studii PURSUE bylo v rámci programu ART 1390 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku až 42 let s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku
Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla míra
vitálních těhotenství. Počet získaných oocytů byl klíčovým sekundárním kritériem hodnocení
účinnosti. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení
stimulace ovarií byl od 8. dne stimulace potřebný jeden den podávání recFSH v den podání hCG nepodával
Počet získaných oocytů
Ve všech třech studiích vedla léčba jednou injekcí přípravku Elonva 100 nebo 150 mikrogramů po
prvních sedm dnů COS k vyššímu počtu získaných oocytů v porovnání s každodenní dávkou recFSH.
Rozdíly byly nicméně v mezích předem definované ekvivalence inferiority
Tabulka 1: Průměrná hodnota počtu oocytů získaných v populaci všech zařazených
subjektů
Parametr
ENSURE
nižšíENGAGE
60 kg a nižší než nebo rovna
90 kg
PURSUE
vyšší
Elonva 100 μg recFSH 150 IU Elonva 150 μg recFSH 200 IU Elonva 150 μg recFSH 300 IU
N = 268 N = 128 N = 756 N = 750 N = 694 N = Průměrná
hodnota
počtu oocytů
13,3 10,6 13,8 12,6 10,7 10,Rozdíl [95%
interval
spolehlivosti]

2,5 [1,2, 3,9] 1,2 [0,5, 1,9] 0,5 [-0,2, 1,2]

Těhotenství z fresh cyklů ve studiích ENGAGE a PURSUE

Ve studii ENGAGE byla non-inferiorita prokázána četností trvajících těhotenství při porovnání
přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost trvajících těhotenství byla definována jako přítomnost
nejméně jednoho plodu se srdeční aktivitou zjišťovanou nejméně 10 týdnů po přenosu embrya.

Ve studii PURSUE byla non-inferiorita prokázána četností vitálních těhotenství při porovnání
přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost vitálních těhotenství byla definována jako procento
subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya.

Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů jsou shrnuty v Tabulce níže.

Tabulka 2: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů u populace
všech zařazených subjektů
Parametr Fresh cykly ve studii ENGAGE†
nižší než nebo rovna 90 kg
Fresh cykly ve studii PURSUE‡

Elonva
150 μg
recFSH
200 IU
Rozdíl
[95% interval
spolehlivosti]
Elonva
150 μg
recFSH
300 IU
Rozdíl
[95% interval
spolehlivosti]
N = 756 N = 750 N = 694 N = 696
Míra vitálních
těhotenství
39,9 % 39,1 % 1,1 [-3,8, 5,9] 23,9 % 26,9 % -3,0 [-7,3, 1,4]
Míra trvajících
těhotenství
39,0 % 38,1 % 1,1 [-3,8, 5,9] 22,2 % 24,0 % -1,9 [-6,1, 2,3]
Míra živých
porodů*
35,6 % 34,4 % 1,3 [-3,5, 6,1] 21,3 % 23,4 %

-2,3 [-6,5, 1,9]
†Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii ENGAGE byla trvající těhotenství 10 týdnů po přenosu embrya‡Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii PURSUE byla četnost vitálních těhotenství definovaná jako
procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya.
*Četnost živých porodů byla ve studiích ENGAGE a PURSUE sekundárním kritériem hodnocení účinnosti.

V těchto klinických studiích byl bezpečnostní profil jednorázové injekce přípravku Elonva srovnatelný
s denně podávanými injekcemi recFSH.

Těhotenství z cyklů kryoembryotransferu ve studiích ENGAGE and PURSUE

Studie následného sledování FTET v ENGAGE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo
rozmražené pro použití minimálně 1 rok od kryokonzervace. Průměrný počet embryí transferovaných
v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 1,7 v obou léčených skupinách.

Studie následného sledování FTET v PURSUE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo
rozmražené pro použití během 2 let od data poslední kryokonzervace pro tuto studii. Průměrný počet
embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 2,4 v obou léčených
skupinách. Tato studie také poskytla bezpečnostní údaje týkající se novorozenců narozených
z kryokonzervovaných embryí.

Maximální počet FTET cyklů byl 5 ve studii následného sledování FTET v ENGAGE a 4 ve studii
následného sledování FTET v PURSUE. Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství
z prvních dvou FTET cyklů jsou shrnuty v Tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z FTET cyklů
u populace všech zařazených subjektů
FTET cykly ve studii ENGAGE
a nižší nebo rovna 90 kgFTET cykly ve studii PURSUE
50 kg Elonva
150 μg
recFSH
200 IU
Elonva
150 μg
recFSH
300 IU
n N % n N % n N % n N %
FTET cyklus 1a
Trvající
těhotenství
55 148 37,2 45 147 30,6 43 152 28,3 42 145 29, Živý porod - - - - - - 43 152 28,3 41 145 28,FTET cyklus 2a
Trvající
těhotenství
38 23,7 9 31 29,0 8 23 34,8 6 14 42, Živý porod - - - - - - 8 23 34,8 6 14 42,n = počet subjektů dané události; N = celkový počet subjektů
a na embryotransfer.

Kongenitální malformace hlášené u novorozenců narozených po cyklu kryoembryotransferu [frozen-thawed embryo transfer]Po používání přípravku Elonva se narodilo po cyklu FTET 61 novorozenců ve follow up studii
PURSUE a po fresh ART cyklech se narodilo 607 novorozenců v kombinovaných studiích ENSURE,
ENGAGE a PURSUE. Míry výskytu kongenitálních malformací a minoritníchstudiiích ENSURE, ENGAGE a PURSUE
Imunogenita
Z 2511 žen léčených přípravkem Elonva, které byly po léčbě vyšetřovány na tvorbu protilátek, byla u
čtyř jednou, a jedna žena byla jeho působení vystavena dvakrát. Ve všech případech tyto protilátky nebyly
neutralizující a neinterferovaly s odpovědí na stimulaci nebo s normálními fyziologickými odpověďmi
osy hypothalamus-hypofýza-ovaria. Dvě z těchto čtyř žen otěhotněly během téhož léčebného cyklu, ve
kterém došlo k detekci protilátek, což naznačuje, že přítomnost neneutralizujících protilátek po
stimulaci přípravkem Elonva není klinicky relevantní.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená studie účinnosti a bezpečnosti s jednou skupinou s cílem vyhodnotit léčbu
přípravkem Elonva v kombinaci s hCG k indukci a/nebo obnovení puberty a k indukci a/nebo
obnovení spermatogeneze u 17 dospívajících chlapců ve věku 14 let a starších při léčbě
hypogonadotropního hypogonadismu. Aktivační období s přípravkem Elonva místo hCG bylo u
dospívajících s hypogonadotropním hypogonadismem zahrnuto s cílem napodobit gonadotropní vzor
normální puberty, kdy se stimulují receptory FSH na Sertoliho buňkách pomocí korifolitropinu alfa
před stimulací LH receptorů na Leydigových buňkách pomocí hCG. Tato studie nezařazovala chlapce,
kteří již byli léčeni GnRH, gonadotropiny nebo testosteronem. Přípravek Elonva se podával jednou za
týdny po dobu 64 týdnů, samotný prvních 12 týdnů podávání v kombinaci s hCG podávaným dvakrát týdně léčby
Primární kritérium účinnosti se prokazovalo zvětšením objemu varlat, což se měřilo jako součet
objemu levého a pravého varlete stanovený pomocí ultrazvuku. V průběhu celkové doby léčby došlo
k 64. týdnu ke zvýšení objemu varlat z geometrické střední hodnoty 1,4 ml na 12,9 ml, střední složená
hodnota zvýšení byla 9,43 bezpečnosti ukázalo, že korifolitropin alfa byl obecně dobře snášen bez případů potvrzených protilátek
proti korifolitropinu alfa, bez neočekávaných hodnot změn klinických laboratorních dat nebo
hodnocení životních projevů
Další zjištění v 64. týdnu zahrnovala zvýšené hladiny testosteronu, zvýšenou rychlost růstu a progresi
puberty antimüllerického hormonu a zvýšení hladin inhibinu B naznačovaly zahájení spermatogeneze.