Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil mylan

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dětí do 18 let
věku nebyla dosud stanovena
Způsob podání
Tablety přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se mají spolknout celé jednou
denně a zapít vodou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těžká porucha funkce jater
Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem,
bepridilem nebo námelovými alkaloidy a methylergometrineminhibici metabolismu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům

Současné podávání s elbasvirem/grazoprevirem vzhledem k předpokládanému významnému poklesu
plazmatických koncentrací elbasviru a grazopreviru. Tento účinek je způsoben indukcí CYP3A4 nebo
P-gp působením efavirenzu a může mít za důsledek snížení terapeutického účinku
elbasviru/grazopreviru
Současné podávání s vorikonazolem. Efavirenz významně snižuje plazmatickou koncentraci
vorikonazolu, zatímco vorikonazol významně zvyšuje plazmatickou koncentraci efavirenzu. Protože
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan je přípravek s fixní kombinací dávek, dávka
efavirenzu nemůže být změněna
Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků efavirenzu
Podávání pacientům, kteří mají:
- v rodinné anamnéze náhlé úmrtí nebo vrozené prodloužení intervalu QTc na
elektrokardiogramu nebo jinou klinickou poruchu, o níž je známo, že prodlužuje interval QTc,
- v anamnéze symptomatické srdeční arytmie nebo mají klinicky relevantní bradykardii nebo
městnavé srdeční selhání doprovázené sníženou ejekční frakcí levé komory,
- závažné poruchy rovnováhy elektrolytů, např. hypokalemii nebo hypomagnesemii.

Současné podávání s léčivými přípravky, u nichž je známo, že prodlužují interval QTc Mezi tyto léčivé přípravky patří:
- antiarytmika třídy IA a III,
- neuroleptika, antidepresiva,
- některá antibiotika včetně některých látek z následujících skupin: makrolidy, fluorochinolony,
imidazolová a triazolová antimykotika,
- některá nesedativní antihistaminika - cisaprid,
- flekainid,
- některá antimalarika,
- methadon
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podání s jinými léčivými přípravky

Jako fixní kombinace se efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil nemá podávat současně s jinými
léčivými přípravky obsahujícími stejné účinné složky, emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil.
Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s přípravky
obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem bod 4.2disoproxil nemá podávat současně s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir-
dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid.

Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a didanosinu se
nedoporučuje
Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru se nedoporučuje, protože se
očekává, že plazmatická koncentrace velpatasviru a voxilapreviru po současném podávání s
efanvirenzem klesne, což povede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru nebo
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
Nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky.

Současné užívání extraktů z jinanu dvoulaločného
Převedení z antiretrovirového režimu založeném na inhibitorech proteázy
Nyní dostupné údaje naznačují trend, že u pacientů léčených inhibitory proteázmůže vést převedení na
fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil ke snížení odpovědi na léčbu 5.1účinkům, jelikož bezpečnostní profil efavirenzu se liší od bezpečnostního profilu inhibitorů proteázy.

Oportunní infekce

U pacientů užívajících fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kteroukoli
jinou antiretrovirovou léčbu se mohou dále rozvíjet oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV,
a proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s
onemocněními spojenými s HIV.

Vliv jídla

Podávání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan spolu s jídlem může zvyšovat
expozici efavirenzu Doporučuje se užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan nalačno, nejlépe
před spaním.

Onemocnění jater

Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
nebyly stanoveny u pacientů s významnými doprovodnými poruchami jater kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je kontraindikována u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater jater. Protože efavirenz je metabolizován hlavně systémem CYP, je třeba dbát opatrnosti při podávání
fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s lehkou poruchou funkce jater.
U těchto pacientů musí být pozorně sledován výskyt nežádoucích účinků efavirenzu, zejména
neurologických příznaků. Pravidelně se mají provádět laboratorní testy k vyhodnocení onemocnění
jater
U pacientů s předchozí dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy se objevuje během
kombinované antiretrovirové léčby monitorováni podle standardní praxe. Jestliže se objeví zhoršení jaterního onemocnění nebo trvalé
zvýšení sérových aminotransferáz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozsahu, je třeba
zvážit přínos pokračující léčby přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan proti
možným rizikům významné jaterní toxicity. U takových pacientů se musí zvážit přerušení nebo
vysazení léčby
U pacientů léčených jinými léčivými přípravky spojovanými s jaterní toxicitou se také doporučuje
monitorování jaterních enzymů.

Hepatální příhody
Selhání funkce jater bylo po uvedení přípravku na trh hlášeno u pacientů bez předchozího jaterního
onemocnění či jiných známých rizikových faktorů zvážit u všech pacientů, a to nezávisle na předchozí jaterní dysfunkci nebo jiných rizikových
faktorech.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a hepatitidou B Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a léčení CART jsou vystaveni zvýšenému riziku
závažných a potencionálně fatálních hepatických nežádoucích účinků.

Pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně infikovaných HBV se mají lékaři řídit
současnými pokyny pro léčbu HIV.

V případě souběžné antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C věnujte prosím také pozornost
příslušným souhrnům údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla stanovena
pro léčbu chronické infekce HBV. Emtricitabin a tenofovir samostatně i v kombinaci prokázaly ve
farmakodynamických studiích účinnost proti HBV naznačují, že emtricitabin a tenofovir-disoproxil působí proti HBV, když jsou používány v
kombinované antiretrovirové léčbě infekce HIV. Po přerušení léčby fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil může u pacientů infikovaných HIV a současně HBV dojít
k závažné akutní exacerbaci hepatitidy. Pacienti s infekcí HIV a souběžně infikovaní HBV, kteří
přestanou užívat fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, mají být pečlivě
sledováni klinickými i laboratorními kontrolami nejméně po dobu čtyř měsíců po přerušení léčby fixní
kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil. Je-li to vhodné, může být indikováno obnovení
terapie hepatitidy B. U pacientů se závažnějším onemocněním jater nebo cirhózou není přerušení
léčby doporučeno, protože by následná exacerbace hepatitidy mohla vést k jaterní dekompenzaci.

Prodloužení intervalu QTc

Při použití s efavirenzem bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc se zvýšeným rizikem vzniku torsade de pointes nebo užívajících léčivé přípravky se známým rizikem
vzniku torsade de pointes je třeba zvážit alternativní léčiva místo fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil.

Psychiatrické symptomy

U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Pacienti s
psychiatrickými poruchami v předchozí anamnéze jsou zřejmě vystaveni většímu riziku závažných
nežádoucích psychiatrických účinků. Zejména těžká deprese byla častější u pacientů s depresí v
anamnéze. Po uvedení fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil na trh se objevila i
hlášení závažné deprese, úmrtí sebevraždou, bludů, chování podobného psychóze a katatonie. Pacienti
mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo
sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který posoudí možnost, zda mohou tyto
symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračující
terapie převáží nad přínosy
Neurologické symptomy

U pacientů v klinických studiích, užívajících efavirenz 600 mg denně, jsou často hlášenými
nežádoucími účinky kromě jiných neurologické symptomy včetně závrati, insomnie, somnolence,
poruch koncentrace a abnormálního snění. Závrať byla také pozorována v klinických studiích s
emtricitabinem a tenofovir disoproxilem. V klinických studiích s emtricitabinem byla hlášena bolest
hlavy prvního nebo druhého dne léčby a obvykle ustupují po prvních dvou až čtyřech týdnech. Pacienty je
nutno informovat o tom, že pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu
terapie zmírní, a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických
symptomů.

Záchvaty

U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány křeče, obvykle v případě známé anamnézy
záchvatů. Pacienti, kteří užívají souběžně antikonvulzivní léčivé přípravky primárně metabolizované
játry, jako jsou fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, mohou vyžadovat periodické monitorování
jejich plazmatické hladiny. Ve studii interakcí léčivých přípravků se koncentrace karbamazepinu v
plazmě snížily, když byl karbamazepin podáván společně s efavirenzem třeba u pacientů se záchvaty v anamnéze.

Poruchy funkce ledvin

Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně těžkou
až těžkou poruchou funkce ledvin těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které
nelze dosáhnout kombinovanou tabletou obsahujícího fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s užíváním nefrotoxického
léčivého přípravku současně nebo v nedávné době. Pokud je současné užívání přípravku obsahujícího
kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a nefrotoxických látek amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru, interleukinu 2nevyhnutelné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden
U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan podáván současně s NSAID, je nutné
odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.

V klinické praxi byly při užívání tenofovir-disoproxilu hlášeny renální selhání, renální insuficience,
zvýšená hladina kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Před začátkem léčby přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se doporučuje
provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin kreatininu a sérových fosfátůšest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s renální dysfunkcí v
anamnéze nebo u pacientů s rizikem renální dysfunkce je nutné častější sledování funkce ledvin.

Jsou-li u pacientů užívajících přípravek obsahující kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil hladiny sérových fosfátů < 1,5 mg/dl na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení
koncentrace glukózy a draslíku v krvi a koncentrace glukózy v moči tubulopatieinterval dávkování jednotlivých složek nelze změnit, léčba přípravkem obsahujícím kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se musí přerušit u pacientů s potvrzenou clearance
kreatininu < 50 ml/min nebo snížením hladiny sérového fosfátu na < 1,0 mg/dl Přerušení léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se má také zvážit
v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Tam,
kde je indikováno přerušení léčby jednou ze složek přípravku obsahujícího fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kde je nezbytná úprava dávky, jsou k dispozici
samostatné přípravky obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil.

Působení na kosti

Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty
U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých
pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru
a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání
s výchozími hodnotami významně byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve
144. týdnu. Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne.
Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních
abnormalit se v průběhu 144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko zlomenin mají být u
pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy alternativní terapeutické režimy.

Pokud je podezření na abnormality kostí nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být provedena
příslušná konzultace.

Kožní reakce

U jednotlivých složek fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byly hlášeny lehké
až středně těžké vyrážky. Vyrážka spojená se složkou efavirenz obvykle ustoupí s pokračující léčbou.
Snášenlivost mohou zlepšit a zhojení vyrážky urychlit vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy.
Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, s vlhkou deskvamací nebo ulcerací byla hlášena u méně než 1 %
pacientů léčených efavirenzem Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %. Léčba přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Mylan musí být přerušena u pacientů s rozvojem závažné vyrážky spojené s tvorbou
puchýřů, deskvamací, postižením sliznice nebo horečkou. Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří
přerušili léčbu jinými antiretrovirovými přípravky skupiny nenukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy se nedoporučuje u pacientů, kteří měli během léčby NNRTI život ohrožující kožní reakci Stevens-Johnsonův syndrom
Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipázemiepozdním nástupem takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění a autoimunitní hepatitidamohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Pacienti s mutacemi HIV-
Podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je třeba se vyhnout u pacientů s
HIV-1 mutacemi K65R, M184V/I nebo K103N
Starší pacienti

Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena u pacientů starších let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin,
proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů přípravkem obsahujícím fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 7,5 mg disiřičitanu sodného v jedné dávce, který může vzácně
způsobit vážné hypersenzitivní reakce a bronchospazmus.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

Tento léčivý přípravekobsahuje 105,5 mg laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento léčivý přípravek užívat.