Bexsero

Farmakoterapeutická skupina: meningokokové vakcíny, ATC kód: J07AH
Mechanismus účinku

Imunizace vakcínou Bexsero má stimulovat produkci baktericidních protilátek rozeznávajících
vakcinační antigeny NHBA, NadA, fHbp a PorA P1.4 OMVantigeny jsou variabilně exprimovány různými kmeny, takže meningokoky, které je exprimují na
dostatečné úrovni, jsou náchylné ke zničení protilátkami vytvořenými po vakcinaci. Typizační systém
na meningokokové antigeny meningokokových bakterií skupiny B se zabíjením kmenů v sérovém baktericidním testu s lidským
komplementem skupiny B sesbíraných v období 2007 – 2008 v 5 evropských zemích prokázal, že 73 % až 87 %
izolátů meningokoků skupiny B antigenu MATS, který měla vakcína pokrýt. Celkem 78 % bylo potenciálně vnímavých k protilátkám indukovaným očkováním.

Klinická účinnost


Účinnost vakcíny Bexsero nebyla v klinických studiích hodnocena. Účinnost vakcíny byla odvozena
na základě demonstrace indukce sérové baktericidní protilátkové odpovědi na každý vakcinační
antigen
Dopad vakcinace na výskyt onemocnění

Ve Velké Británii byl v září 2015 přípravek Bexsero zařazen do národního imunizačního programu
posilovací dávkou observační studii na národní úrovni pokrývající celou kohortu narozených dětí.
Po třech letech tohoto programu bylo pozorováno statisticky významné snížení o 75 % [Poměr
výskytu 0,25 u kojenců majících nárok na vakcinaci, bez ohledu na vakcinační status nebo předpokládané pokrytí
meningokokových kmenů skupiny B.

V Jižní Austrálii byly podány dvě dávky vakcíny Bexsero více než 30 000 studentů ve věku 16 až
19 let přerušovaných časových řad bylo během 2letého sledování statisticky významné snížení případů IMO způsobených Neisseria meningitidis skupiny B o 71 %

Imunogenita

Sérové baktericidní protilátkové odpovědi na všechny vakcinační antigeny NadA, fHbp, NHBA
a PorA P1.4 byly hodnoceny pomocí soupravy čtyř referenčních meningokokových kmenů skupiny B.
Baktericidní protilátky proti těmto kmenům byly měřeny pomocí sérového baktericidního testu
s využitím lidského séra jako zdroje komplementu vakcinačních schémat používajících referenční kmen pro NHBA.

Většina studií primární imunogenity proběhla jako randomizované kontrolované multicentrické
klinické studie. Imunogenita byla hodnocena u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých.

Imunogenita u kojenců a dětí

Ve studiích u kojenců byly účastníkům podány tři dávky vakcíny Bexsero, a to buď ve věku 2, 4 a
měsíců, nebo 2, 3 a 4 měsíců; posilovací dávka byla podána ve druhém roce života, nejdříve však ve
12. měsíci. Odběr séra proběhl před vakcinací, jeden měsíc po třetí vakcinaci měsíc po podání posilovací dávky dávce hodnoceno přetrvávání imunitní odpovědi dávkách následovaných posilovací dávkou byla hodnocena u kojenců ve věku 2 až 5 měsíců v jiné
klinické studii. Imunogenita po dvou dávkách byla též zdokumentována v další studii na dětech,
kterým bylo v době zařazení do studie 6 až 8 měsíců Děti, které předtím vakcinaci nepodstoupily, také dostaly dvě dávky ve druhém roce života.
Přetrvávání protilátek se měřilo jeden rok po druhé dávce
Imunogenita u kojenců ve věku 2 až 5 měsíců

Třídávkové primární série následované posilovací dávkou

V tabulce 2 jsou shrnuty výsledky hodnocení imunogenity jeden měsíc po třech dávkách vakcíny
Bexsero podaných ve věku 2, 3, 4 a 2, 4, 6 měsíců. Baktericidní protilátkové odpovědi jeden měsíc po
třetí vakcinaci proti meningokokovým referenčním kmenům byly vysoké proti antigenům fHbp, NadA
a PorA P1.4 v obou vakcinačních schématech vakcíny Bexsero. Baktericidní odpovědi proti antigenu
NHBA byly také vysoké u kojenců vakcinovaných ve schématu 2, 4, 6 měsíců, tento antigen se však
zdál méně imunogenní ve schématu 2, 3, 4 měsíce. Klinické důsledky snížené imunogenity antigenu
NHBA v tomto schématu nejsou známé.


Tabulka 2. Sérové baktericidní protilátkové odpovědi 1 měsíc po třetí dávce vakcíny Bexsero
podané ve věku 2, 3, 4 nebo 2, 4, 6 měsíců

Antigen Studie V72P13 2, 4, 6 měsíců Studie V72P12 2, 3, 4 měsíce Studie V72P16 2, 3, 4 měsíce
fHbp
% séropozitivních* 
99hSBA GMT** 
NadA
% séropozitivních 
hSBA GMT 
PorA P1.% séropozitivních 
78hSBA GMT 
⠀ᆪNHBA
% séropozitivních
n = 84 % n = 37 % n = 43 % hSBA GMT
3,3,* % séropozitivních = procentuální poměr jedinců, kteří dosáhli hSBA ≥ 1 : 5.
** GMT = geometrický střední titr.

V tabulce 3 jsou shrnuty údaje o přetrvávání baktericidních protilátek 8 měsíců po vakcinaci vakcínou
Bexsero ve věku 2, 3 a 4 měsíců a 6 měsíců po vakcinaci vakcínou Bexsero ve věku 2, 4 a 6 měsíců
věku 12 měsíců. V této tabulce naleznete také údaje o přetrvání imunitní odpovědi jeden rok po
posilovací dávce.


Tabulka 3. Sérové baktericidní protilátkové odpovědi po posilovací dávce podané ve věku
12 měsíců v návaznosti na podání primární série ve věku 2, 3 a 4 nebo 2, a 6 měsíců spolu s přetrváním baktericidních protilátek jeden rok po posilovací
dávce

Antigen I+ES
Před posilovací dávkou* 
% séropozitivních** CIhSBA GMT*** 5,79 n = 82 % 10 měsíc po posilovací dávce 
% séropozitivních hSBA GMT 135128ᄁdávce
% séropozitivních hSBA GMT 6,5 NadA
Před posilovací dávkou 
% séropozitivních hSBA GMT 63 81㄀hSBA GMT 558465ᄁdávce
% séropozitivních hSBA GMT 81 PorA P1.Před posilovací dávkou 
% séropozitivních hSBA GMT 1,61 2,14㄀% séropozitivních hSBA GMT 4735ᄁdávce
% séropozitivních hSBA GMT 1,91 NHBA
Před posilovací dávkou
% séropozitivních hSBA GMT 2,36 8,4㄀% séropozitivních hSBA GMT 㜶12 42ᄁdávce
% séropozitivních hSBA GMT 3,35 * Doba před posilovací dávkou odpovídá přetrvávání baktericidních protilátek 8 měsíců po
vakcinaci vakcínou Bexsero ve věku 2, 3 a 4 měsíců a 6 měsíců po vakcinaci vakcínou Bexsero
ve věku 2, 4 a 6 měsíců.
** % séropozitivních = procentuální poměr jedinců, kteří dosáhli hSBA ≥ 1 : 5.
*** GMT = geometrický střední titr.

V další studii u dětí ve věku 4 let, které absolvovaly úplné schéma primovakcinace a podání posilovací
dávky jako kojenci, byl pozorován pokles titrů protilátek proti antigenům PorA P1.4 a fHbp % – 10 % a 12 % – 20 % jedinců s hSBA ≥ 1 : 5
o imunologické paměti, neboť 81 % – 95 % jedinců dosáhlo hSBA ≥ 1 : 5 proti antigenu PorA P1.a 97 % – 100 % proti antigenu fHbp po další vakcinaci. Klinický význam tohoto pozorování a potřeba
dalších posilovacích dávek k udržení dlouhodobější ochranné imunity nebyly stanoveny.

Dvoudávkové primární série následované posilovací dávkou

Imunogenita po dvou primárních dávkách dávkách u kojenců, u nichž byla vakcinace zahájena ve věku mezi 2 a 5 měsíci, hodnocena v dodatečné
klinické studii fáze 3. Podíly séropozitivních jedinců měsíc po druhé dávce pohybovaly v rozmezí 44 % až 100 % a jeden měsíc po třetí dávce v rozmezí
55 % až 100 %. Jeden měsíc po podání posilovací dávky podané 6 měsíců po poslední dávce se podíly
séropozitivních jedinců pohybovaly v rozmezí 87 % až 100 % v případě dvoudávkového schématu
a v rozmezí 83 % až 100 % v případě třídávkového schématu.

Přetrvávání protilátek bylo hodnoceno v rozšířené studii u dětí ve věku 3 až 4 roky. Dva až tři roky po
předchozím očkování byly podíly séropozitivních jedinců srovnatelné po předchozím očkování dvěma
dávkami následovanými posilovací dávkou následovanými posilovací dávkou dodatečnou dávku podanou 2 až 3 roky po posilovací dávce o imunologické paměti prokázané
robustní protilátkovou odpovědí na všechny antigeny vakcíny Bexsero, pohybující se v rozmezí 81 %
až 100 % a 70 % až 99 %. Tato pozorování jsou konzistentní s odpovídajícím základním očkováním
u kojenců jak v dvoudávkovém, tak i v třídávkovém schématu následovaném posilovací dávkou
vakcíny Bexsero.

Imunogenita u kojenců ve věku 6 až 11 měsíců a dětí ve věku 12 až 23 měsíců

Imunogenita po dvou dávkách podaných s odstupem 2 měsíců u dětí ve věku 6 až 23 měsíců byla
zdokumentována ve dvou studiích, jejichž výsledky jsou shrnuty v tabulce 4. Sérologická odpověď
a hSBA GMT proti všem vakcinačním antigenům byly po dvoudávkových sériích u kojenců ve věku
- 8 měsíců a dětí ve věku 13 – 15 měsíců vysoké a podobné. V tabulce 4 jsou shrnuty také údaje
o přetrvání protilátek jeden rok po dvou dávkách ve 13. a 15. měsíci.


Tabulka 4. Sérové baktericidní protilátkové odpovědi po vakcinaci vakcínou Bexsero ve věku
a 8 měsíců nebo 13 a 15 měsíců spolu s přetrváváním baktericidních protilátek
jeden rok po dvou dávkách ve věku 13 a 15 měsíců

Antigen
Věkové rozmezí
Věk 6 až 11 měsíců Věk 12 až 23 měsíců
Věk v době vakcinace
6, 8 měsícůfHbp
měsíc po% séropozitivních* hSBA GMT** ᄁhSBA GMT NadA
měsíc po 2. dávce n = 23 n = % séropozitivních hSBA GMT 12 měsíců po 2. dávce n = % séropozitivních hSBA GMT 3RU$
P1.1 měsíc po 2. dávce n = 22 n = % séropozitivních hSBA GMT 12 měsíců po 2. dávce n = % séropozitivních hSBA GMT 1+%$
měsíc pohSBA GMT ᄁ% séropozitivních hSBA GMT -
n = 38 % 3,7 * % séropozitivních = procentuální poměr jedinců, kteří dosáhli hSBA ≥ 1 : 4 ve věkové skupině
až 11 měsíců a hSBA ≥ 1 : 5 ve věkové skupině od 12 do 23 měsíců.
** GMT = geometrický střední titr.

Imunogenita u dětí ve věku 2 až 10 let

Imunogenita po dvou dávkách vakcíny Bexsero podaných s odstupem jednoho nebo dvou měsíců
u dětí ve věku 2 až 10 let byla hodnocena v úvodní klinické studii fáze 3 a v následné studii. V úvodní
studii, jejíž výsledky jsou shrnuty v tabulce 5, dostali zúčastnění jedinci dvě dávky vakcíny Bexsero
s odstupem dvou měsíců. Podíly sérologických odpovědí a hSBA GMT proti každému antigenu
obsaženému ve vakcíně byly u dětí po dvoudávkovém schématu vysoké

Tabulka 5. Sérové baktericidní protilátkové odpovědi 1 měsíc po druhé dávce vakcíny Bexsero
podané dětem ve věku 2 – 10 let ve schématu 0, 2 měsíce

* % séropozitivních = procentuální poměr jedinců, kteří dosáhli hSBA ≥ 1 : 4 fHbp, NadA, PorA P1.4 referenčních kmenůreferenčního kmene** GMT = geometrický střední titr.

V následné studii, ve které byly neočkovaným dětem, podávány dvě dávky vakcíny Bexsero
s odstupem jednoho měsíce, byl jeden měsíc po druhé dávce séropozitivní vysoký podíl jedinců.
Zároveň byla hodnocena časná imunitní odpověď po první dávce. Podíly séropozitivních jedinců jedinců, kteří dosáhli hSBA nejméně 1 : 4až 95 % jeden měsíc po první dávce a 69 % až 100 % jeden měsíc po druhé dávce
Antigen Věk 2 až 5 let Věk 6 až 10 let
fHbp
% séropozitivních*
n = 100 % n = 99 % hSBA GMT**
NadA
% séropozitivních
n = 99 % n = 100 % hSBA GMT
PorA P1.% séropozitivních
n = 98 % n = 99 % hSBA GMT
1+%$
% séropozitivních
n = 91 % n = 95 % hSBA GMT 

Tabulka 6. Sérové baktericidní protilátkové odpovědi 1 měsíc po druhé dávce vakcíny Bexsero
podané dětem ve věku 2 – 10 let ve schématu 0, 1 měsíc

* % séropozitivních = procentuální poměr jedinců, kteří dosáhli hSBA ≥ 1 : 4 fHbp, NadA, PorA P1.4 referenčních kmenůreferenčního kmene** GMT = geometrický střední titr.

Ve stejné následné studii bylo u dětí, které obdržely dvoudávkovou primární sérii ve věku 2 – 5 let
nebo ve věku 6 – 10 let, rovněž hodnoceno přetrvávání protilátek a odpověď na posilovací dávku. Po
24 – 36 měsících se podíl séropozitivních jedinců a pohyboval se napříč kmeny v rozmezí 21 % až 74 % u dětí ve věku 4 – 7 let a v rozmezí 47 % až
86 % u dětí ve věku 8 – 12 let. Odpověď na posilovací dávku podanou 24 – 36 měsíců po primární
sérii svědčila o imunologické paměti, neboť podíl séropozitivních jedinců se pohyboval napříč kmeny
v rozmezí 93 % až 100 % u dětí ve věku 4 – 7 let a v rozmezí 96 % až 100 % u dětí ve věku 8 – 12 let.

Imunogenita u dospívajících
Dospívajícím byly podány dvě dávky vakcíny Bexsero, interval mezi dávkami byl jeden, dva nebo šest
měsíců. Údaje z této studie jsou shrnuty v tabulkách 7 a 8.

Ve studiích u dospělých jedinců byly údaje získány po podání dvou dávek vakcíny Bexsero, interval
mezi dávkami byl jeden nebo dva měsíce
Vakcinační schémata dvou dávek podávaných v intervalu jeden nebo dva měsíce vedly u dospělých
i dospívajících k podobným imunitním odpovědím. Podobné odpovědi byly také pozorovány
u dospívajících, kterým byly podány dvě dávky vakcíny Bexsero v intervalu šest měsíců.

Antigen Věk 35 až 47 měsíců Věk 4 až 7 let Věk 8 až 10 let
fHbp
% séropozitivních*
n = 100 % n = 98 % n = 100 % hSBA GMT**
76,52,NadA
% séropozitivních
n = 100 % n = 100 % n = 100 % hSBA GMT
370,350,PorA P1.% séropozitivních
n = 100 % n = 100 % n = 100 % hSBA GMT
30,30,1+%$
% séropozitivních
n = 75 % n = 69 % n = 㜶hSBA GMT 
ᄁ 
⠀㜬579,㌳ 
⠀5,ᄁⰀ
Tabulka 7. Sérové baktericidní protilátkové odpovědi u dospívajících jeden měsíc po dvou
dávkách vakcíny Bexsero podaných dle různých dvoudávkových schémat
a přetrvávání baktericidních protilátek 18 až 23 měsíců po druhé dávce

Antigen 0, 1 měsíc 0, 2 měsíce 0, 6 měsíců
fHbp
měsíc po 2. dávce n = 638 n = 319 n = % séropozitivních* hSBA GMT⨪ 
1882% 
81% 
⠀㜲84% 
hSBA GMT 
⠀ᆭNadA
měsíc po 2. dávce n = 639 n = 320 n = % séropozitivních
100 %
99 %
99 %
hSBA GMT
18-23 měsíců po 2. dávce n = 102 n = 106 n = % séropozitivních
93 %
95 %
94 %
hSBA GMT
3RU$měsíc po 2. dávce n = 639 n = 319 n = % séropozitivních
100 %
100 %
100 %
hSBA GMT
18-23 měsíců po 2. dávce n = 102 n = 106 n = % séropozitivních
75 %
75 %
86 %
hSBA GMT
1+%$
měsíc po 2. dávce n = 46 n = 46 -
% séropozitivních
100 %
100 %
hSBA GMT 
⠀㜶⨀** GMT = geometrický střední titr.

Ve studii u dospívajících byly baktericidní odpovědi po dvou dávkách vakcíny Bexsero rozděleny do
skupin dle základní hodnoty hSBA, a to s hodnotou nižší než 1 : 4, nebo stejnou či vyšší než 1 : 4.
Sérologické odpovědi a procentuální poměry jedinců s minimálně 4násobným zvýšením titru hSBA ve
srovnání se základní hodnotou do jednoho měsíce po druhé dávce vakcíny Bexsero jsou shrnuty
v tabulce 8. Po vakcinaci vakcínou Bexsero bylo vysoké procento jedinců séropozitivních
a dosáhlo 4násobného zvýšení titrů hSBA nezávisle na stavu před vakcinací.


Tabulka 8. Procentuální poměr dospívajících se sérologickou odpovědí a minimálně 4násobným
zvýšením baktericidních titrů jeden měsíc po dvou dávkách vakcíny Bexsero podaných
dle různých dvoudávkových schémat – rozděleno do skupin dle titrů před vakcinací

Antigen 0, 1 měsíc 0, 2 měsíce 0, 6 měsíců
fHbp
%
séropozitivních*
po 2. dávce
titr před
vakcinací < 1 : n = 100 %
titr před
vakcinací ≥ 1 : n = 100 %
100 %
─zvýšení po 2. dávce
titr před vakcinací
≥90NadA

% séropozitivních
po 2. dávce
titr před vakcinací
<99titr před vakcinací
≥100100─zvýšení po 2. dávce
titr před vakcinací
<99titr před vakcinací
≥ 1 : n = 96 % n = 95 % n = 95 % PorA P1.% séropozitivních
po 2. dávce
titr před vakcinací
< 1 : n = 100 % n = 100 % n = 100 % titr před vakcinací
≥100100100─zvýšení po 2. dávce
titr před vakcinací
≥81㜷82NHBA
% séropozitivních
po 2. dávce
titr před vakcinací
<100titr před vakcinací
≥100─zvýšení po 2. dávce
titr před vakcinací
<100titr před vakcinací
≥19⨀
Údaje o přetrvávání protilátek pro studii u dospívajících byly získány v následné studii fáze 3. Po
přibližně 7,5 letech po dvoudávkové primární sérii se podíl jedinců s hSBA ≥ 1 : 4 snížil a pohyboval
se napříč kmeny v rozmezí 29 % až 84 %. Odpověď na posilovací dávku podanou 7,5 let po primární
sérii svědčila o imunologické paměti, neboť podíl jedinců, kteří dosáhli hSBA ≥ 1 : 4, se pohyboval
v rozmezí 93 % až 100 %.
Stejná studie rovněž hodnotila údaje o přetrvávání protilátek z dodatečné studie fáze 3 u dospívajících.
Přibližně 4 roky po dvoudávkové primární sérii se podíl jedinců s hSBA ≥ 1 : 5 obecně snížil
z rozmezí 68 % až 100 % napříč kmeny po druhé dávce na rozmezí 9 % až 84 % napříč kmeny.
Odpověď na posilovací dávku podanou 4 roky po primární sérii svědčila o imunologické paměti,
neboť podíl jedinců s hSBA ≥ 1 : 5 se pohyboval v rozmezí 92 % až 100 %.

Tabulka 9. Sérové baktericidní protilátkové odpovědi u dospělých po dvou dávkách vakcíny
Bexsero podaných dle různých dvoudávkových schémat

Antigen 0, 1 měsíc 0, 2 měsíce
fHbp
měsíc po100100hSBA GMT** 
⠀NadA
měsíc po100100hSBA GMT 
PorA P1.1 měsíc po9691hSBA GMT 
㌲ 
⠀⨠** GMT = geometrický střední titr.
Sérová baktericidní odpověď na antigen NHBA nebyla hodnocena.

Imunogenita u specifických populací

Děti a dospívající s deficitem komplementu, asplenií, nebo poruchou funkce sleziny

V klinické studii fáze 3 byly dětem a dospívajícím ve věku od 2 do 17 let s deficitem komplementu
jedincům ukončení dvoudávkového vakcinačního schématu byl podíl jedinců s hSBA ≥ 1 : 5 87 % u jedinců
s deficitem komplementu a 97 % u jedinců s asplenií nebo poruchou funkce sleziny pro antigen fHbp,
95 % u jedinců s deficitem komplementu a 100 % u jedinců s asplenií nebo poruchou funkce sleziny
pro antigen NadA, 68 % u jedinců s deficitem komplementu a 86 % u jedinců s asplenií nebo
poruchou funkce sleziny pro antigen PorA P1.4 a 73% u jedinců s deficitem komplementu a 94 %
u jedinců s asplenií nebo poruchou funkce sleziny pro antigen NHBA, což potvrzuje imunitní odpověď
u těchto imunokompromitovaných jedinců. Podíl zdravých jedinců s hSBA ≥ 1 : 5 byl 98 % pro
antigen fHbp, 99 % pro antigen NadA, 83 % pro antigen PorA P1.4 a 99 % pro antigen NHBA.