sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AROMASIN 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje exemestanum 25 mg
Pomocné látky se známým účinkem: sacharóza, methylparaben.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Popis přípravku: téměř bílé až světle šedé kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně černý
potisk (7663).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek AROMASIN je indikován k adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu
s pozitivní expresí estrogenového receptoru u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2-letech adjuvantní léčby tamoxifenem.

Přípravek AROMASIN je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé
nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem.
Účinnost nebyla zjišťována u pacientek bez exprese estrogenového receptoru.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé a starší pacientky
Doporučená dávka přípravku AROMASIN je jedna 25mg tableta jedenkrát denně, nejlépe po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu má léčba přípravkem AROMASIN pokračovat až do dosažení
celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifen, poté
přípravek AROMASIN), nebo kratší dobu, pokud dojde k relapsu nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu má léčba přípravkem AROMASIN pokračovat, dokud
nedojde ke zjevné progresi tumoru.

U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Není doporučeno pro použití u dětí a dospívajících do 18 let.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv složku přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Ženy v premenopauzálním období a těhotné a kojící ženy.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek AROMASIN nesmí být podáván ženám v premenopauzálním endokrinním stavu. Proto má
být, kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH,
FSH a estradiolu.

Přípravek AROMASIN je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Přípravek AROMASIN značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek
kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). U žen s osteoporózou a u těch, u nichž je riziko
tohoto onemocnění, má být při zahájení a rovněž v průběhu adjuvantní léčby přípravkem AROMASIN
provedeno denzitometrické vyšetření kostní tkáně v souladu se současnými klinickými pokyny a praxí.
U pacientek s pokročilou chorobou je třeba hodnotit minerální densitu kostní tkáně případ od případu.
Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené
přípravkem AROMASIN, pacientky léčené přípravkem AROMASIN mají být pečlivě sledovány a u
rizikových pacientek má být zahájena příslušná léčba nebo profylaxe osteoporózy.

U žen s časným karcinomem prsu je třeba před zahájením léčby inhibitorem aromatázy zvážit rutinní
vyšetření hladin 25-hydroxyvitaminu D z důvodu k vysoké prevalence závažného nedostatku.
Pacientky s nedostatkem vitaminu D mají užívat doplněk s vitaminem D.

Přípravek AROMASIN obsahuje sacharózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharózo-izomaltázovou deficiencí nemají tento
přípravek užívat.

Přípravek AROMASIN tablety obsahuje methylparaben, který může způsobit alergické reakce
(pravděpodobně zpožděné).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při in vitro sledování se ukázalo, že přípravek je metabolizován prostřednictvím cytochromu
P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje žádné významné CYP izoenzymy.
V klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP 3Aketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové
dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že
klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání léčivých přípravků jako
rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a rostlinné přípravky obsahující třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum), které indukují CYP3A4, snížit účinek přípravku AROMASIN.

Přípravek AROMASIN je nutné používat s opatrností spolu s léčivými přípravky, které jsou
metabolizovány cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití přípravku
AROMASIN s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Přípravek AROMASIN se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by
mohly potlačit jeho farmakologický účinek.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o užití přípravku AROMASIN v těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Aromasin je proto kontraindikován u těhotných žen.

Kojení
Není známo, zda je AROMASIN vylučován do lidského mateřského mléka. AROMASIN nesmí
užívat kojící ženy.

Ženy v premenopauzálním období nebo ve fertilním věku
Je nutné, aby lékař probral nutnost adekvátní antikoncepce se ženami, které mohou potenciálně
otěhotnět, a to včetně žen v období kolem menopauzy nebo které jsou krátce v postmenopauze, dokud
jejich postmenopauzální stav není zcela potvrzen (viz body 4.3 a 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Exemestan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Při podávání exemestanu byla pozorována ospalost, somnolence, slabost, závratě. Proto mají být
pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou zhoršit jejich fyzické a/nebo psychické
schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Obecně byl přípravek AROMASIN v klinických studiích prováděných s přípravkem AROMASIN při
standardní dávce 25 mg/den dobře snášen a nežádoucí účinky byly zpravidla lehké až středně těžké.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu
podstupujících adjuvantní léčbu přípravkem AROMASIN, která následovala po počáteční adjuvantní
léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22 %), bolest kloubů
(18 %) a únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým
karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea
(12 %).

Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové
deprivace (např. návaly horka).

Hlášené nežádoucí účinky z klinických studií a poregistračního sledování jsou níže uvedeny podle tříd
orgánových systémů a podle četnosti výskytu.

Četnosti jsou definovány jako: Velmi časté (≥1/10); Časté (≥1/100 až <1/10); Méně časté (≥1/1 000 až
<1/100); Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); Velmi vzácné (<1/10 000); Není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Tabulka nežádoucích účinků

Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
(≥1/10)
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1 000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10 až <1/1 000)
Velmi
vzácné
(<1/10 0)
Není
známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy krve Leukopenie(Thrombocytopenie Snížený

Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
(≥1/10)
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1 000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10 až <1/1 000)
Velmi
vzácné
(<1/10 0)
Není
známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
a lymfatického
systému
**) (**) počet
lymfocytů(
**)
Poruchy
imunitního
systému

Hypersensitiv
ita

Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Deprese
insomnie

Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy,
závratě
Syndrom
karpálního tunelu,
parestézie
Somnolence
Cévní poruchy Návaly
horka

Gastrointestin
ální poruchy
Bolest
břicha,
nauzea
Zvracení, průjem,
zácpa, dyspepsie

Poruchy jater
a žlučových
cest
Hepatitida(†)
,
cholestatick
á
hepatitida(†)

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně

Hyperhidróz
a
Alopecie, vyrážka,
urtikárie, pruritus
Akutní
generalizova
ný
pustulózní
exantém(†)

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest
kloubů a
pohybovéh
o aparátu (*)
Fraktura,
osteoporóza

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest,
únava
Periferní edém,
astenie

Vyšetření Zvýšení
jaterních
enzymů,
zvýšení
bilirubinu v
krvi, zvýšení
alkalické-
fosfatázy v
krvi



(*) Zahrnuje: artralgie a méně často bolest končetin, osteoartrózu, bolest zad, artrózu, myalgii a
ztuhlost kloubů.


(**) U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byly trombocytopenie a leukopenie hlášeny vzácně
Občasné snížení počtu lymfocytů bylo pozorováno přibližně u 20 % pacientek užívajících přípravek
AROMASIN, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů
se však v průběhu terapie u těchto pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán
odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek
s časným karcinomem prsu.

(†) Frekvence vypočtená podle pravidla 3 / X.

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění,
bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii IES (Intergroup Exemestane Study) sledující
pacientky s časným karcinomem prsu. Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení
terapie.

Nežádoucí účinky a
onemocnění
Exemestan
(n = 2249)
Tamoxifen
(n = 2279)
Návaly horka 491 (21,8 %) 457 (20,1 %)
Únava 367 (16,3 %) 344 (15,1 %)
Bolest hlavy 305 (13,6 %) 255 (11,2 %)
Insomnie 290 (12,9 %) 204 (9,0 %)
Zvýšené pocení 270 (12,0 %) 242 (10,6 %)
Závrať 224 (10,0 %) 200 (8,8 %)
Nauzea 200 (8,9 %) 208 (9,1 %)
Osteoporóza 116 (5,2 %) 66 (2,9 %)
Vaginální krvácení 90 (4,0 %) 121 (5,3 %)
Gynekologické poruchy 235 (10,5 %) 340 (14,9 %)
Jiný primární nádor 84 (3,6 %) 125 (5,3 %)
Zvracení 50 (2,2 %) 54 (2,4 %)
Poruchy vidění 45 (2,0 %) 53 (2,3 %)
Osteoporotické zlomeniny 14 (0,6 %) 12 (0,5 %)
Tromboembolismus 16 (0,7 %) 42 (1,8 %)
Infarkt myokardu 13 (0,6 %) 4 (0,2 %)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených exemestanem a
tamoxifenem byla 4,5 %, respective 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro
jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu
myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).

V IES studii byl exemestan spojován se zvýšeným výskytem hypercholesterolemie v porovnání s
tamoxifenem (3,7 % vs. 2,1 %).

V samostatné dvojitě zaslepené randomizované klinické studii u postmenopauzálních žen s časným
karcinomem prsu s nízkým rizikem léčených po dobu 24 měsíců exemestanem (n = 73) nebo
placebem (n=73), byl exemestan spojován s průměrným 7-9% snížením HDL cholesterolu v plazmě v
porovnání s 1% zvýšením u placeba. Ve skupině s exemestanem došlo také k 5-6% snížení
apolipoproteinu A1 v porovnání s 0-2% u placeba. Vliv na ostatní analyzované lipidové parametry
(celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein-B a lipoprotein-a) byl v obou
léčených skupinách velmi podobný. Klinický význam těchto výsledků není jasný.

V IES studii byla pozorována vyšší četnost výskytu žaludečního vředu v ramenu s exemestanem v
porovnání s tamoxifenem (0,7 % versus <0,1 %). Většina pacientek léčených exemestanem, která
měla žaludeční vřed, užívala současně nesteroidní protizánětlivé přípravky a/nebo již měla žaludeční
vřed v anamnéze.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek až
800 mg přípravku Aromasin a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním
jednorázových dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny.
Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. Na
potkanech a psech byla letalita pozorována po jednorázových perorálních dávkách, které odpovídaly
2000 a 4000násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m2.
Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována
všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy
ATC: L02BG
Mechanismus účinku

Přípravek AROMASIN je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní
substrát androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na
estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu
pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu
prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen přípravek AROMASIN významně snižuje
sérovou koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je
dosaženo dávkou 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u
postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita,
způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách.
Ve studii opakovaného denního dávkování neměl přípravek AROMASIN prokazatelný účinek na
adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto
prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH
a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci
farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k
snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u
postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie (IES) se zúčastnilo 4 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu s pozitivní expresí
estrogenového receptoru nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez
příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě
skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let přípravek AROMASIN (25 mg/den) a druhá
tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců
Z výsledků zjištěných po době léčby s mediánem cca 30 měsíců a následném sledování s mediánem
cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba přípravkem AROMASIN, jíž předcházely 2-3 roky
adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez
příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve
sledovaném období klinického hodnocení přípravek AROMASIN snížil riziko recidivy nádorového
onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný
účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální
status nebo předchozí chemoterapii.
AROMASIN rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57;
p=0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což
představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení
rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo pozorováno
u exemestatu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j.
ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s karcinomem prsu s
pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících:

Cílový parametr
Populace
Exemestan
Příhody /n (%)
Tamoxifen
Příhody /n (%)
Poměr rizika
(95% CI)
Hodnota
p*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny pacientky 354 /2352 (15,1 %) 453 /2372 (19,1 %) 0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3 %) 370 /2021 (18,3 %) 0,75 (0,65-0,88) 0,Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky 20 /2352 (0,9 %) 35 /2372 (1,5 %) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9 %) 33 /2021 (1,6 %) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny pacientky 289 /2352 (12,3 %) 373 /2372 (15,7 %) 0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5 %) 305 /2021 (15,1 %) 0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdáleného relapsu c
Všechny pacientky 248 /2352 (10,5 %) 297 /2372 (12,5 %) 0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6 %) 242 /2021 (12,0 %) 0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežití d
Všechny pacientky 222 /2352 (9,4 %) 262 /2372 (11,0 %) 0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8 %) 211 /2021 (10,4 %) 0,84 (0,68-1,02) 0,* Log-rank test; ER+ pacientky = pacientky s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního
karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního karcinomu
prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.


V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl
neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje
klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly
AROMASIN, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek
léčených přípravkem AROMASIN hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla celé klinické studii
vyšší u pacientek užívajících přípravek AROMASIN v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen
(4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038).

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících
přípravek AROMASIN ke zmenšení tloušťky endometria s mediánem 33 % ve srovnání s žádnou
významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na
počátku klinické studie, se u 54 % pacientek užívajících přípravek AROMASIN upravila a její
hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců
Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem
asi 87 měsíců ukázaly, že následná léčba přípravkem AROMASIN, které předcházely 2-3 roky
adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez
příznaků nemoci (PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve
sledovaném období klinického hodnocení přípravek AROMASIN významně snížil riziko recidivy
nádorového onemocnění prsu o 16 % v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p = 0,002).

Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez
ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. Statistický význam nebyl
zachován v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. Ty naznačovaly trend favorizující
exemestan u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo s předchozí chemoterapií CMF. U
pacientek s neznámým stavem uzlin, jinou předchozí chemoterapií, stejně tak s neznámým nebo
chybějícím stavem po předchozí hormonální léčbě byl pozorován statisticky nevýznamný trend
favorizující tamoxifen.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,82,
p = 0,00263), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425).

Přípravek AROMASIN rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále
statisticky významný ve sledovaném období klinického hodnocení (poměr rizika 0,74, p = 0,12983). V
celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí)
v porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), což
představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Po úpravě podle předem
specifikovaných prognostických faktorů (t.j. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání
HRT a užívání bisfosfonátů), statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové
přežití 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s
tamoxifenem u celé studiové populace.

V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru
nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p =
0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející
léčbě tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a
-1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období po léčbě byly ve
změně kostní density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma skupinami, v rameni s

tamoxifenem bylo finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u
exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině
s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), ovšem v
počtu fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Studie IES s finální dobou následného sledování 119 měsíců
Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem
asi 119 měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem , které předcházely 2–3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 %
v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,86; p = 0,00393). Prospěšný účinek exemestanu ve
srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí
chemoterapii.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,83,
p < 0,00152), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,86, p = 0,02213). Exemestan rovněž
snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný (poměr
rizika 0,75, p = 0,10707).

V celkové populaci studie se celkové přežití mezi oběma skupinami statisticky nelišilo. Ve skupině
s exemestanem došlo k 467 úmrtím (19,9 %) a ve skupině s tamoxifenem k 510 úmrtím (21,5 %),
(poměr rizika 0,91, p = 0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). U podskupiny pacientek
s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika
pro celkové přežití 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) ve skupině s exemestanem v porovnání se
skupinou s tamoxifenem.

V celkové populaci studie bylo u exemestanu v porovnání s tamoxifenem pozorováno statisticky
významné 14% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,86; Wald chi square test:
p = 0,0257) po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j. ER status, stav uzlin,
předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

U pacientek léčených exemestanem byl pozorován nižší výskyt dalšího primárního nádoru (jiného než
karcinomu prsu) v porovnání s pacientkami léčenými pouze tamoxifenem (9,9 % versus 12,4 %).

V hlavní studii, ve které byl medián doby následného sledování všech pacientek 119 měsíců (163,94) a medián léčby exemestanem 30 měsíců (0–40,41), byla incidence zlomenin kostí hlášena
u 169 (7,3 %) pacientek ve skupině s exemestanem a u 122 (5,2 %) pacientek ve skupině
s tamoxifenem (p = 0,004).

Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)
Počet příhod Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnota p
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 34,5 měsíců
Přežití bez příznaku
nemocia
213 306 0,69 (95% CI: 0,58–0,82) 0,Přežití bez karcinomu
prsub
171 262 0,65 (95% CI: 0,54–0,79) < 0,Kontralaterální karcinom
prsu
25 0,32 (95% CI: 0,15–0,72) 0,
Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)
Počet příhod Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnota p
Přežití bez vzdáleného
relapsuc
142 204 0,70 (95% CI: 0,56–0,86) 0,Celkové přežitíd 116 137 0,86 (95% CI: 0,67–1,10) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 52 měsíců
Přežití bez příznaku
nemocia
354 453 0,77 (95% CI: 0,67–0,88) 0,Přežití bez karcinomu
prsub
289 373 0,76 (95% CI: 0,65–0,89) 0,Kontralaterální karcinom
prsu
20 35 0,57 (95% CI: 0,33–0,99) 0,Přežití bez vzdáleného
relapsuc
248 297 0,83 (95% CI: 0,70–0,98) 0,Celkové přežitíd 222 262 0,85 (95% CI: 0,71–1,02) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 87 měsíců
Přežití bez příznaku
nemocia
552 641 0,84 (95% CI: 0,75–0,94) 0,Přežití bez karcinomu
prsub
434 513 0,82 (95% CI: 0,72–0,94) 0,Kontralaterální karcinom
prsu
43 58 0,74 (95% CI: 0,50–1,10) 0,Přežití bez vzdáleného
relapsuc
353 409 0,85 (95% CI: 0,74–0,98) 0,Celkové přežitíd 373 420 0,89 (95% CI: 0,77–1,02) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 119 měsíců
Přežití bez příznaku
nemocia
672 761 0,86 (95% CI: 0,77–0,95) 0,Přežití bez karcinomu
prsub
517 608 0,83 (95% CI: 0,74–0,93) 0,Kontralaterální karcinom
prsu
57 75 0,75 (95% CI: 0,53–1,06) 0,Přežití bez vzdáleného
relapsuc
411 472 0,86 (95% CI: 0,75–0,98) 0,Celkové přežitíd 467 510 0,91 (95% CI: 0,81–1,04) 0,CI = interval spolehlivosti; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = „intention-to-treat“.
a. Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí z jakékoli příčiny.
b. Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu.
c. Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na
karcinom prsu.
d. Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.


Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizované, kontrolované klinické studiií vykázal přípravek AROMASIN v dávce 25 mg/den
statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby
ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek
s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už
tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání přípravku AROMASIN je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky
absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u člověka není známa,
ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Absolutní biologická
dostupnost u potkanů a psů je 5 %. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické
hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Potraviny zvyšují biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce
Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů.
Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny
je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na erytrocyty.

Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Eliminace
Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu
CYP3A4 a/nebo redukcí 17keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktáz následované konjugací.
Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.
Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u mateřské látky.
Množství nezměněného léku vyloučeného močí je 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %)
radioaktivně značeného (14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných

Věk
U přípravku AROMASIN nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a
věkem.

Renální insuficience
U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (CLcr < 30 ml/min.) byla systémová expozice
přípravku AROMASIN po jednorázové dávce dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Jaterní insuficience
Systémová expozice přípravku AROMASIN byla u jedinců se středně těžkou nebo těžkou jaterní
nedostatečností 2-3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu
exemestanu není třeba dávku upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie
Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně odpovídaly
farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány. Jiné
toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které
významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické
použití.


Mutagenita
Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní
hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou
studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita
Přípravek AROMASIN byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice
podobné expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity.

Kancerogenita
Ve dvouleté studii kancerogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s
léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii.
Ve dvouleté studii kancerogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních
novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s
indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v klinických
studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při
vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a
byla pozorována při dávce, která je 63násobkem terapeutické dávky u člověka. Žádný z těchto
pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: koloidní hydratovaný oxid křemičitý, krospovidon, hypromelóza, magnesium-stearát,
mannitol, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu, polysorbát 80.

Potahová vrstva tablety: hypromelóza, polyvinylalkohol, simetikonová emulze, makrogol 6000,
sacharóza, hydrát zásaditého uhličitanu hořečnatého, oxid titaničitý, methylparaben, černý inkoust

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

AL-PVDC/PVC-PVDC blistr, krabička.

Velikost balení: 15, 30 a 90 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PFIZER, spol. s r.o.,
Stroupežnického 17,
150 00 Praha 5,
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/005/01-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 2.