XROMI -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xromi 100 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje hydroxycarbamidum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jeden ml roztoku obsahuje 0,5 mg methylparabenu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.
Čirá, bezbarvá až světle žlutá viskózní tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Xromi je indikován k prevenci vazookluzivních komplikací srpkovité anémie u pacientů starších 2 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba hydroxykarbamidem má probíhat pod dohledem lékaře nebo jiných zdravotnických pracovníků,
kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů se srpkovitou anémií.

Dávkování
Dávkování je založeno na tělesné hmotnosti pacienta Obvyklá počáteční dávka hydroxykarbamidu je 15 mg/kg/den a obvyklá udržovací dávka je v rozmezí
20–25 mg/kg/den. Maximální dávka je 35 mg/kg/den. Po dobu prvních 2 měsíců po zahájení léčby je
třeba jednou měsíčně provádět úplné vyšetření krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního
rozpočtu leukocytů a počtu retikulocytů.

Je třeba usilovat o cílový absolutní počet neutrofilů 1 500–4 000/μl při zachování počtu trombocytů
> 80 000/μl. Pokud dojde k neutropenii nebo trombocytopenii, léčba hydroxykarbamidem musí být
dočasně vysazena a každý týden má být provedeno úplné vyšetření krevního obrazu včetně stanovení
diferenciálního rozpočtu leukocytů. Po úpravě krevního obrazu má být hydroxykarbamid znovu
zaveden v dávce o 5 mg/kg/den nižší než dávka podávaná před nástupem cytopenie.

Pokud je na základě klinických a laboratorních nálezů odůvodněno zvýšení dávky, je třeba provést
následující kroky:
• Dávku je třeba zvyšovat o 5 mg/kg/den každých 8 týdnů.
• Zvyšování dávky má pokračovat, dokud není dosaženo mírné myelosuprese neutrofilů 1 500/μl až 4 000/μl• Při úpravě dávkování je třeba nejméně každé 4 týdny provádět úplné vyšetření krevního obrazu
včetně stanovení diferenciálního rozpočtu leukocytů a počtu retikulocytů.

Jakmile je stanovena maximální tolerovaná dávka, laboratorní sledování bezpečnosti má spočívat v
úplném vyšetření krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního rozpočtu leukocytů, počtu
retikulocytů a počtu trombocytů každé 2–3 měsíce.

Je třeba sledovat erytrocyty zvýšení MCV, HbF nebo obojího, není to indikací k přerušení léčby, pokud pacient reaguje klinicky

Klinické odpovědi na léčbu hydroxykarbamidem může být dosaženo za 3–6 měsíců, a proto je před
zvážením přerušení léčby z důvodu jejího selhání nepřítomnosti odpovědi na léčbudávkou.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Starší pacienti mohou být citlivější vůči myelosupresivním účinkům hydroxykarbamidu a mohou
vyžadovat nižší dávkování.

Porucha funkce ledvin
Protože vylučování ledvinami je cestou eliminace, je třeba u pacientů s poruchou funkce ledvin zvážit
snížení dávky hydroxykarbamidu. U pacientů s clearance kreatininu počáteční dávka hydroxykarbamidu snížena o 50 %. U těchto pacientů se také doporučuje pečlivě
sledovat krevní parametry Hydroxykarbamid nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly specifickou
úpravu dávkování. U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry. Z
bezpečnostních důvodů je hydroxykarbamid kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater
Děti ve věku do 2 let
Bezpečnost a účinnost hydroxykarbamidu u dětí ve věku od 0 do 2 let nebyla dosud stanovena.
Omezené údaje naznačují, že dávka 20 mg/kg/den snížila u dětí do 2 let počet bolestivých epizod a
byla bezpečná, nicméně bezpečnost dlouhodobé léčby je třeba určit. Proto nelze ohledně dávkování
stanovit žádná doporučení.

Způsob podání
Přípravek Xromi je určen k perorálnímu podání.

Pro přesné odměření předepsané dávky perorálního roztoku jsou přiloženy dvě dávkovací stříkačky
kterou stříkačku je třeba použít, aby bylo zajištěno podání správného objemu.

Menší 3 ml stříkačka, označená od 0,5 ml do 3 ml, slouží k odměřování dávek nižších nebo rovných
ml. Tato stříkačka má být doporučena pro dávky nižší nebo rovné 3 ml obsahuje 10 mg hydroxykarbamiduVětší 10 ml stříkačka, označená od 1 ml do 10 ml, slouží k odměřování dávek vyšších než 3 ml. Tato
stříkačka má být doporučena pro dávky vyšší než 3 ml hydroxykarbamidu
U dospělých bez obtíží s polykáním mohou být vhodnější a pohodlnější perorální pevné lékové formy.

Přípravek Xromi lze užívat s jídlem nebo po jídle v kteroukoli denní dobu, ale pacienti by měli způsob
podání a denní dobu sjednotit.

Aby se do žaludku dostala přesná a vždy stejná dávka, je třeba každou dávku přípravku Xromi zapít
vodou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těžká porucha funkce jater Těžká porucha funkce ledvin Toxická rozpětí myelosuprese, jak jsou popsána v bodě 4.2.
Kojení Těhotenství Konkomitantní podávání antiretrovirových léčivých přípravků k léčbě onemocnění HIV

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Útlum kostní dřeně
Před léčbou a opakovaně během léčby je třeba provádět úplné vyšetření krve, včetně vyšetření kostní
dřeně, je-li indikováno, a vyšetření funkce ledvin a jater. Pokud je snížena funkce kostní dřeně, léčba
hydroxykarbamidem nemá být zahájena.

Pravidelně je třeba provádět úplné vyšetření krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního
rozpočtu leukocytů, počtu retikulocytů a počtu trombocytů Hydroxykarbamid může způsobit útlum kostní dřeně; jeho první a nejčastější projev je obecně
leukopenie. Méně často se vyskytují trombocytopenie a anémie a zřídka jsou pozorovány bez
předchozí leukopenie. Útlum kostní dřeně je pravděpodobnější u pacientů, kteří byli dříve léčeni
radioterapií nebo cytotoxickými protinádorovými chemoterapeutiky; u těchto pacientů je třeba
hydroxykarbamid používat s opatrností. Zotavení z myelosuprese je rychlé, pokud je léčba
hydroxykarbamidem přerušena.
Léčbu hydroxykarbamidem lze poté znovu zahájit nižší dávkou
Před zahájením léčby hydroxykarbamidem je třeba korigovat těžkou anémii náhradou plné krve.
Pokud dojde k anémii během léčby, korigujte ji bez přerušení léčby hydroxykarbamidem.
Abnormality erytrocytů; v průběhu léčby hydroxykarbamidem je často pozorována megaloblastická
erytropoéza, která je přechodné povahy. Morfologická změna připomíná pernicióní anémii, ale
nesouvisí s deficiencí vitaminu B12 nebo kyseliny listové. Makrocytóza může maskovat případný
vznik deficience kyseliny listové; doporučuje se pravidelné stanovení hladiny kyseliny listové v séru.
Hydroxykarbamid může také zpomalit plazmatickou clearance železa a snížit rychlost využití železa
erytrocyty, ale nezdá se, že by měnil dobu přežití červených krvinek.

Jiné
U pacientů, kteří byli v minulosti léčeni ozařováním, se při podávání hydroxykarbamidu může
vyvinout exacerbace postiradiačního erytému.

Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s výraznou poruchou funkce ledvin se má hydroxykarbamid používat s opatrností.
Hydroxykarbamid může způsobit hepatotoxicitu a během léčby je třeba provádět testy funkce jater.
Je třeba pečlivě sledovat krevní parametry pro poruchu funkce ledvin a jater a v případě potřeby léčbu
hydroxykarbamidem přerušit. V případě potřeby je třeba léčbu hydroxykarbamidem znovu zahájit
nižší dávkou.

Pacienti s HIV
Hydroxykarbamid nesmí být podáván v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě
onemocnění HIV a může u pacientů s HIV způsobit selhání léčby a toxicitu fatální
Sekundární leukémie a rakovina kůže
U pacientů dlouhodobě užívajících hydroxykarbamid k léčbě myeloproliferativních poruch, jako je
polycytémie, byla hlášena sekundární leukémie. Není známo, zdali je tento leukemogenní účinek
následkem podávání hydroxykarbamidu, nebo zdali souvisí se základním onemocněním pacienta. U
pacientů dlouhodobě užívajících hydroxykarbamid byla hlášena rakovina kůže. Pacienti mají být
poučeni, aby si chránili kůži před slunečním zářením. Kromě toho si mají pacienti během léčby
hydroxykarbamidem a po jejím ukončení sami provádět kontrolu kůže a během pravidelných
kontrolních návštěv mají být vyšetřováni s ohledem na sekundární malignity.

Kožní vaskulární toxicita
Během léčby hydroxykarbamidem se u pacientů s myeloproliferativními poruchami objevily kožní
vaskulární toxicity včetně vaskulitických ulcerací a gangrény. Riziko vaskulární toxicity je vyšší u
pacientů dříve nebo konkomitantně léčených interferonem. Digitální distribuce těchto vaskulitických
ulcerací a progresivní klinické chování periferní vaskulární insuficience vedoucí k infarktům nebo
gangréně prstů byly výrazně odlišné od typických kožních vředů obecně popsaných v souvislosti s
hydroxykarbamidem. Vzhledem k tomu, že kožní vaskulitické vředy hlášené u pacientů s
myeloproliferativním onemocněním mohou mít potenciálně závažné klinické následky, je podávání
hydroxykarbamidu, pokud dojde ke vzniku kožních vaskulitických ulcerací, nutné přerušit.

Očkování
Konkomitantní použití hydroxykarbamidu a vakcíny obsahující živý virus může potencovat replikaci
viru ve vakcíně a/nebo zvyšovat nežádoucí účinky viru ve vakcíně, protože podávání
hydroxykarbamidu může potlačovat normální obranné mechanismy. Očkování živou vakcínou může u
pacienta užívajícího hydroxykarbamid vést k těžké infekci. Protilátková odpověď pacienta na vakcíny
může být snížena. Je třeba zabránit používání živých vakcín během léčby a po dobu nejméně šesti
měsíců po ukončení léčby a vyhledat individuální odborné poradenství
Bércové vředy
U pacientů s bércovými vředy je třeba hydroxykarbamid používat s opatrností. Bércové vředy jsou
častou komplikací srpkovité anémie, ale byly také hlášeny u pacientů léčených hydroxykarbamidem.

Kancerogenita
Hydroxykarbamid je jednoznačně genotoxický v širokém spektru systémů testů. Má se za to, že
hydroxykarbamid je mezidruhový kancerogen
Bezpečná manipulace s roztokem
Rodiče a pečující osoby se mají vyhnout styku hydroxykarbamidu s kůží nebo sliznicí. Pokud se
roztok dostane do styku s kůží nebo sliznicí, je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt mýdlem
a vodou
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Myelosupresivní působení může být potencováno předchozí nebo konkomitantní radioterapií nebo
cytotoxickou léčbou.

Současné užívání hydroxykarbamidu a jiných myelosupresivních léčivých přípravků nebo souběžná
radioterapie mohou zvyšovat útlum kostní dřeně, gastrointestinální poruchy nebo mukositidu.
Hydroxykarbamid může zhoršovat erytém vyvolaný radioterapií.

Pacienti nesmí být současně léčeni hydroxykarbamidem a antiretrovirovými léčivými přípravky body 4.3 a 4.4U pacientů infikovaných HIV, kteří byli léčeni hydroxykarbamidem v kombinaci s didanosinem se
stavudinem nebo bez stavudinu, se vyskytly případy fatální i nefatální pankreatitidy.
Během postmarketingového sledování byly u pacientů infikovaných HIV léčených
hydroxykarbamidem a jinými antiretrovirovými léčivými přípravky hlášeny hepatotoxicita a jaterní
selhání vedoucí k úmrtí. Fatální jaterní příhody byly hlášeny nejčastěji u pacientů léčených kombinací
hydroxykarbamidu, didanosinu a stavudinu.
U pacientů infikovaných HIV užívajících hydroxykarbamid v kombinaci s antiretrovirovými léčivými
přípravky, včetně didanosinu, se stavudinem nebo bez něj, byla hlášena periferní neuropatie, která
byla v některých případech závažná
Pacienti léčení hydroxykarbamidem v kombinaci s didanosinem, stavudinem a indinavirem vykazovali
střední pokles buněk CD4 přibližně o 100/mm3.

Studie ukázaly, že dochází k analytické interferenci hydroxykarbamidu s enzymy laktátdehydrogenázoumléčné, což vede k falešně zvýšeným výsledkům u pacientů léčených hydroxykarbamidem.

Očkování
Existuje zvýšené riziko závažných nebo fatálních infekcí při konkomitantním podávání živých vakcín.
U imunosuprimovaných pacientů není podávání živých vakcín doporučeno.
Konkomitantní podávání hydroxykarbamidu a vakcíny obsahující živý virus může potencovat
replikaci viru ve vakcíně a/nebo zvyšovat nežádoucí účinky viru ve vakcíně, protože léčba
hydroxykarbamidem může potlačovat normální obranné mechanismy. Očkování živou vakcínou může
u pacienta užívajícího hydroxykarbamid vést k těžké infekci. Protilátková odpověď pacienta na
vakcíny může být obecně snížena. Léčba hydroxykarbamidem a konkomitantní imunizace vakcínami
obsahujícími živý virus se má provádět pouze v případě, že výhody jasně převáží nad potenciálními
riziky
Během léčby hydroxykarbamidem se u pacientů s myeloproliferativními poruchami objevily kožní
vaskulární toxicity včetně vaskulitických ulcerací a gangrény. Vaskulární toxicity byly hlášeny
nejčastěji u pacientů dříve nebo souběžně léčených interferonem

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Léčivé přípravky, které ovlivňují syntézu DNA, jako je hydroxykarbamid, mohou mít silné mutagenní
účinky. Tato možnost by měla být pečlivě zvážena před podáním tohoto léčivého přípravku pacientům
nebo pacientkám, kteří mohou uvažovat o početí.
Pacienti i pacientky mají být poučeni, aby před léčbou hydroxykarbamidem a během této léčby
používali antikoncepci.

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu užívající hydroxykarbamid o rizicích pro plod.

K dispozici je omezené množství údajů o používání hydroxykarbamidu u těhotných žen.

Je-li hydroxykarbamid podávána těhotné ženě, může způsobit poškození plodu. Proto nesmí být
podáván těhotným pacientkám.

Pacientky léčené hydroxykarbamidem, které si přejí počít dítě, by měly léčbu ukončit, je-li to možné,
až 6 měsíců před těhotenstvím.
Pacientka má být poučena, aby se v případě podezření na těhotenství okamžitě obrátila na lékaře.

Kojení
Hydroxykarbamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním závažným
nežádoucím účinkům u kojenců musí být kojení při užívání hydroxykarbamidu přerušeno.


Fertilita
Léčba může mít vliv na fertilitu u mužů. Velmi často byla u mužů pozorována reverzibilní
oligospermie a azoospermie, ale tyto poruchy též souvisejí se základním onemocněním. Byly
pozorovány poruchy fertility u potkaních samců Zdravotničtí pracovníci mají mužské pacienty informovat o možnosti uchování spermatu

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Hydroxykarbamid má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je zapotřebí
upozornit, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali stroje, pokud během užívání
hydroxykarbamidu zaznamenají závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil hydroxykarbamidu u srpkovité anémie byl stanoven na základě klinických
hodnocení a potvrzen pomocí dlouhodobých kohortových studií zahrnujících až 1 903 dospělých a dětí
od 2 let.

Shrnutí bezpečnostního profilu
Hlavním toxickým účinkem hydroxykarbamidu je útlum kostní dřeně, který závisí na dávce. Při
nižších dávkách jsou u pacientů se srpkovitou anémií často hlášeny mírné, přechodné a reverzibilní
cytopenie, což se na základě farmakologie hydroxykarbamidu očekává.
Hydroxykarbamid ovlivňuje spermatogenezi, a proto jsou velmi často hlášeny oligospermie a
azoospermie.
Mezi další často hlášené nežádoucí účinky patří také nauzea, zácpa, bolest hlavy a závratě.
Po několika letech dlouhodobé každodenní udržovací léčby se objevují nežádoucí účinky postihující
kůži a podkožní tkáň, jako je ztmavnutí kožních lůžek, suchá kůže, kožní vředy a alopecie. Vzácně
byly hlášeny bércové vředy a velmi vzácně systémový lupus erythematodes.
Existuje také závažné riziko leukémie a u starších pacientů riziko rakoviny kůže, i když četnost není
známa.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Přehled je uveden podle tříd orgánových systémů, preferovaných termínů MedDRA a frekvence
výskytu za použití následujících kategorií četností výskytu: velmi časté < 1/10Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené a polypyNení známo Leukémie, rakovina kůže Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
Útlum kostní dřeně včetně
neutropenie retikulocytopenie makrocytyza
Časté Trombocytopenie Poruchy metabolismu a výživy Není známo Zvýšení tělesné hmotnosti, nedostatek vitaminu D
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, závratě
Cévní poruchy Není známo Krvácení
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, zácpa
Méně časté Stomatitida, průjem, zvracení
Není známo
Gastrointestinální poruchy,
gastrointestinální vřed, těžká
hypomagnezémie
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Zvýšené hladiny jaterních enzymů, hepatotoxicita
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté
Kožní vřed, hyperpigmentace
úst, nehtů a kůže, suchá kůže,
alopecie
Méně časté Vyrážka
Vzácné Bércové vředy
Velmi vzácné Systémový a kožní lupus erythematodes
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Velmi časté Oligospermie, azoospermie
Není známo Amenorea
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace Není známo Horečka

Popis vybraných nežádoucích účinků
V případě útlumu kostní dřeně obvykle dojde k hematologické úpravě během dvou týdnů po vysazení
hydroxykarbamidu. Doporučuje se postupná titrace dávky, aby se zabránilo závažnějšímu útlumu
kostní dřeně
Makrocytyza způsobená hydroxykarbamidem není dependentní na vitamínu B12 nebo na kyselině
listové. Často pozorovaná anémie byla způsobena především infekcí parvovirem, sekvestrací sleziny
nebo hepatální sekvestrací a poruchou funkce ledvin.

Zvýšení tělesné hmotnosti pozorované během léčby hydroxykarbamidem může být účinkem zlepšení
celkového stavu.

Oligospermie a azoospermie způsobené hydroxykarbamidem jsou všeobecně reverzibilní, tyto
poruchy se ale musí vzít v úvahu v případě, že si pacient přeje počít dítě spojeny se základním onemocněním.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky
U pacientů užívajících hydroxykarbamid v dávce několikanásobně vyšší, než je doporučeno, byla
hlášena akutní mukokutánní toxicita. Byla pozorována bolestivost, fialový erytém, edém na dlaních a
chodidlech následovaný olupováním kůže z rukou a nohou, závažná generalizovaná hyperpigmentace
kůže a závažná akutní stomatitida.
U pacientů se srpkovitou anémií byl v ojedinělých případech předávkování hydroxykarbamidem
v rozmezí 2- až 10násobku předepsané dávky 35 mg/kg/dentýdnů po předávkování, protože jeho úprava může být opožděna.

Léčba
Okamžitá léčba spočívá ve výplachu žaludku a v případě potřeby v následné podpůrné léčbě
kardiorespiračních systémů. Pacienti mají být sledováni z hlediska vitálních funkcí, chemického
složení krve a moči, funkce ledvin a jater a úplného krevního obrazu po dobu nejméně 3 týdnů. Může
být zapotřebí sledování po delší období. V případě potřeby má být provedena transfuze krve.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX05.

Mechanismus účinku
Hydroxykarbamid je perorálně aktivní cytostatikum.
Mechanismus působení hydroxykarbamidu není zatím zcela objasněn, ale zdá se, že působí
prostřednictvím interference se syntézou DNA tak, že působí jako inhibitor ribonukleotid reduktázy,
aniž by narušoval syntézu kyseliny ribonukleové nebo proteinu.

Jedním z mechanismů, kterým hydroxykarbamid působí, je zvýšení koncentrací fetálního
hemoglobinu hemoglobinu studiích došlo po podávání hydroxykarbamidu k významnému zvýšení hladiny HbF ve srovnání s
výchozími hodnotami.
V nedávné době se prokázalo, že hydroxykarbamid je spojen s tvorbou oxidu dusnatého, což
naznačuje, že oxid dusnatý stimuluje produkci cyklického guanozin-monofosfátu aktivuje proteinkinázu a zvyšuje produkci HbF. K jiným známým farmakologickým účinkům
hydroxykarbamidu, které mohou přispívat k jeho prospěšným účinkům při srpkovité anémii, patří
pokles počtu neutrofilů, zvýšení deformovatelnosti srpkovitých buněk a změněná adheze červených
krvinek k endotelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkazy o účinnosti hydroxykarbamidu při snižování vazookluzivních komplikací srpkovité anémie u
pacientů starších 2 let pocházejí ze čtyř randomizovaných kontrolovaných studií pivotních studií jsou navíc podložena observačními studiemi, včetně některých dlouhodobých
sledování.

Multicentrická studie hydroxykarbamidu při srpkovité anémii Studie MSH byla multicentrická, randomizovaná a dvojitě zaslepená a porovnávala hydroxykarbamid
s placebem u dospělých se srpkovitou anémií bolestivých krizí. Bylo randomizováno celkem 299 účastníků; 152 dostávalo hydroxykarbamid a
147 odpovídající placebo. Podávání hydroxykarbamidu bylo zahájeno nízkou dávkou denútlumu kostní dřeně, jak bylo posouzeno na základě neutropenie nebo trombocytopenie. Jakmile se
krevní obraz upravil, léčb;a byla znovu zahájena v dávce o 2,5 mg/kg denně nižší než toxická dávka.
Mezi skupinou s hydroxykarbamidem a skupinou s placebem byl statisticky významný rozdíl v
průměrném ročním výskytu krizí Studie rovněž ukázala zvýšení mediánu času od zahájení léčby do první bolestivé krize ve skupině s hydroxykarbamidem ve srovnání s 1,35 měsíce ve skupině s placebembolestivé krize placebemsrovnání se 7,04 měsíce ve skupině s placebemU pacientů užívajících hydroxykarbamid byl ve srovnání s pacienty užívajícími placebo také snížen
výskyt akutního hrudního syndromu onemocnění. Hydroxykarbamid ve srovnání s placebem nesnížil rychlost sekvestrace jater nebo
sleziny.

V souladu s mechanismem účinku hydroxykarbamidu studie MSH také prokázala statisticky
významné zvýšení hladin HbF hemoglobinu ve skupinách pacientů léčených hydroxykarbamidem. Studie MSH prokázala zvýšenou
hematologickou toxicitu, což vedlo ke snížení dávky ve skupině s hydroxykarbamidem oproti skupině
s placebem, ale nebyly pozorovány infekce související s neutropenií ani epizody krvácení v důsledku
trombocytopenie.

Pediatrická populace

Zkřížené srovnání s placebem Byla provedena randomizovaná zkřížená studie, do které bylo zapojeno 25 dětí a mladých dospělých
anamnézou cévní mozkové příhody, akutního hrudního syndromu, opakovaných krizí bez intervalu
bez obtíží nebo sekvestrace slezinyjejich délka. Pacienti byli randomizováni a dostávali buď nejprve po dobu 6 měsíců hydroxykarbamid
a poté po dobu 6 měsíců placebo, nebo dostávali nejprve placebo a poté po dobu 6 měsíců
hydroxykarbamid. Hydroxykarbamid byl podáván v počáteční dávce 20 mg/kg/den. Dávka byla
zvýšena na 25 mg/kg denně, pokud byla změna HbF po 2 měsících < 2 %. Dávka byla snížena o 50 %
v případě toxicity pro kostní dřeň.
Studie uvádí, že u 16 pacientů z 22 hospitalizace z důvodu bolestivých epizod ve srovnání s pouhými 3 z 22 placebo. Kromě toho došlo ke snížení průměrné délky hospitalizace; 5,3 dne ve skupině s
hydroxykarbamidem a 15,2 dne ve skupině s placebem. Ve studii nebyla zaznamenána žádná úmrtí. U
skupiny s hydroxykarbamidem bylo hlášeno zvýšení hladiny HbF a snížení absolutního počtu
neutrofilů. Podobně se po šesti měsících léčby ve skupině s hydroxykarbamidem významně zvýšila
hladina hemoglobinu a střední objem erytrocytu krvinek se významně snížil. Výsledky této studie jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3 níže.

Tabulka 2: Počet hospitalizací a počet dnů v nemocnici podle léčby
Hydroxykarbamid Počet hospitalizací
16 1 2 2 3 3 0 4 1 5 0 Počet dnů v nemocnici
16 1–10 2 >10 4 Rozmezí: 0–19 0–
Tabulka 3: Průměrné hematologické hodnoty před léčbou a po 6 měsících léčby hydroxykarbamidem

Před léčbou
hydroxykarbamidem
Po léčbě
hydroxykarbamidem
Hodnota p
Hemoglobin MCV hemoglobin v erytrocytu
33,0 ± 2,08 32,3 ± 1,12 nevýznamné
Krevní destičky Počet bílých krvinek Nízká fixní dávka hydroxykarbamidu u dětí se srpkovitou anémií V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii provedené v terciární nemocnici v
Indii bylo 60 dětí krizemi vyžadujícími hospitalizaci ročně randomizováno do skupiny s fixní dávkou 10 mg/mg
hydroxykarbamidu denně Primárním cílovým parametrem bylo snížení četnosti vazookluzivních krizí na pacienta za rok. K
sekundárním parametrům patřilo snížení četnosti krevních transfuzí a hospitalizací a zvýšení hladin
HbF.

Po 18 měsících léčby byl mezi skupinou s hydroxykarbamidem a skupinou s placebem významný
rozdíl v počtu vazookluzivních krizí, průměrný rozdíl –9,60 Rovněž byl mezi skupinou s hydroxykarbamidem a skupinou s placebem významný rozdíl v počtu
krevních transfuzí, průměrný rozdíl –1,85 hospitalizací, průměrný rozdíl –8,89 průměrný rozdíl –4,00 dnů tabulce 4.

Studie také ukázala statisticky významné zvýšení hladin HbF a Hb a pokles markerů hemolýzy ve
skupinách léčených hydroxykarbamidem.

Tabulka 4: Srovnání počtu klinických příhod před intervencí a po intervenci ve skupinách s
hydroxykarbamidem a s placebem

Hydroxykarbamid Placebo
Počet příhod /
pacient/rok
Před Po měsících
Před Po měsících
Hodnota p1 Hodnota pVazookluzivní
krize
12,13 ± 8,56 0,6 ± 1,37 11,46 ± 3,01 10,2 ± 3,24 0,10  0,Krevní
transfuze
2,43 ± 0,69 0,13 ± 0,43 2,13 ± 0,98 1,98 ± 0,82 0,25  0,Hospitalizace 10,13 ± 6,56 0,70 ± 1,28 9,56 ± 2,91 9,59 ± 2,94  0,1. Hodnota p je výchozí hodnota pro srovnání mezi skupinami s hydroxykarbamidem a placebem.
2. Hodnota p je hodnota po 18 měsících pro srovnání mezi skupinami s hydroxykarbamidem a
placebem

Primární prevence cévní mozkové příhody Transkraniální dopplerovské vyšetření TWiTCHporovnávala 24měsíční standardní léčbu průtoku stanovenými TCD závažnou vaskulopatii, zdokumentovanou klinickou cévní mozkovou příhodu ani tranzitorní
ischemickou ataku. Primárním cílem této studie bylo zjistit, zda by hydroxykarbamid po počátečním
období transfuzí mohla udržovat rychlosti TCD stejně účinně jako trvalé krevní transfuze.
Subjekty, které byly přiřazeny ke standardní léčbě aby byl HbS udržen na úrovni 30 % nebo nižší, zatímco pacienti, kteří byli přiřazeni k alternativní
léčbě perorálně hydroxykarbamid v dávce 20 mg/kg/den, která byla zvýšena na maximální tolerovanou
dávku každého účastníka. Tato studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu, s primárním
cílovým parametrem rychlosti TCD po 24 měsících a za kontroly výchozích hodnot Rozpětí non-inferiority bylo 15 cm/s. Při první plánované průběžné analýze byla non-inferiorita
prokázána a zadavatel studii ukončil. Konečné rychlosti TCD byly na základě modelu 143 cm/s CI 140–146dostávaly hydroxykarbamid, s rozdílem 4,54 cm/s pokud jde o život ohrožující neurologické příhody. Ve skupině s hydroxykarbamidem se více než ve
skupině s transfuzemi zlepšila nadměrná zátěž železem, s větší průměrnou změnou sérového feritinu
+2,4 mg/g suché hmotnosti jater, p = 0,0011

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání je hydroxykarbamid rychle absorbován z gastrointestinálního traktu.
Vrcholových koncentrací v plazmě je dosaženo do 2 hodin a do 24 hodin jsou koncentrace v séru
prakticky nulové. U pacientů s nádorovým onemocněním je biologická dostupnost úplná nebo téměř
úplná.

Ve srovnávací studii biologické dostupnosti u zdravých dospělých dobrovolníků prokázáno, že 500 mg perorálního roztoku hydroxykarbamidu je bioekvivalentní s referenční 500 mg
tobolkou, a to s ohledem na vrcholovou koncentraci i plochu pod křivkou. U perorálního roztoku
hydroxykarbamidu došlo ve srovnání s referenční 500 mg tobolkou ke statisticky významnému
zkrácení doby do dosažení vrcholové koncentrace rychlejší absorpci.

Ve studii, do níž byly zařazeny děti se srpkovitou anémií, vedla tekutá i tobolková léková forma k
podobné ploše pod křivkou, vrcholovým koncentracím i poločasu. Největší rozdíl ve
farmakokinetickém profilu byl trend směrem ke kratší době do dosažení vrcholové koncentrace po
požití tekutiny ve srovnání s tobolkou, ale tento rozdíl nedosáhl statistické významnosti 0,97 hodiny, p = 0,14
Distribuce
Hydroxykarbamid se rychle distribuuje v lidském organismu, vstupuje do mozkomíšního moku,
objevuje se v peritoneální tekutině a ascitech a koncentruje se v leukocytech a erytrocytech.
Odhadovaný distribuční objem hydroxykarbamidu se blíží celkovému objemu vody v lidském
organismu. Distribuční objem po perorálním podání hydroxykarbamidu je přibližně stejný jako
celkový objem vody v organismu: byly hlášeny hodnoty pro dospělé 0,48–0,90 l/kg, u dětí byl hlášen
populační odhad 0,7 l/kg. Rozsah vazby hydroxykarbamidu na proteiny není znám.

Biotransformace
Zdá se, že metabolity jsou nitroxyl, odpovídající karboxylová kyselina a oxid dusnatý: ukázalo se, že
jedním z metabolitů hydroxykarbamidu je rovněž urea. Hydroxykarbamid v koncentraci 30, 100 a
300 μm není in vitro metabolizován cytochromy P450 lidských jaterních mikrosomů. Při
koncentracích v rozsahu od 10 do 300 μm hydroxykarbamid nestimuluje aktivitu ATPázy
rekombinantního humánního P glykoproteinu substrátem Pgp. Proto se v případě současného podávání s látkami, které jsou substráty cytochromů
P450 nebo P glykoproteinu, neočekávají žádné interakce.

Eliminace
Celková tělesná clearance hydroxykarbamidu u dospělých pacientů se srpkovitou anémií je
0,17 l/h/kg. Příslušná hodnota u dětí byla podobná, 0,22 l/h/kg.
Významná část hydroxykarbamidu je eliminována nerenálními dospělých se uvádí, že množství léku v nezměněné podobě vyloučeného močí je přibližně 37 %
perorální dávky, pokud je funkce ledvin normální. U dětí dosahoval podíl hydroxykarbamidu
vyloučený v nezměněné podobě do moči přibližně 50 %.
U dospělých pacientů s nádorovým onemocněním byl hydroxykarbamid eliminován s poločasem
přibližně 2–3 hodiny. Ve studii s jednotlivou dávkou podanou dětem se srpkovitou anémií byl uváděn
průměrný poločas 1,7 hodiny.

Starší pacienti
Ačkoli neexistují důkazy o vlivu věku na vztah farmakokinetických a farmakodynamických vlastností,
starší pacienti mohou být citlivější vůči účinkům hydroxykarbamidu, a proto by mělo být zváženo
zahájení léčby s nižší počáteční dávkou a opatrnější zvyšování dávky. Doporučuje se také pečlivě
sledovat krevní parametry
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami je cestou eliminace, je třeba u pacientů s poruchou funkce
ledvin zvážit snížení dávky hydroxykarbamidu. V otevřené studii s jednotlivou dávkou u dospělých
pacientů se srpkovitou anémií byl hodnocen vliv funkce ledvin na farmakokinetiku
hydroxykarbamidu. Pacienti s normální funkcí ledvin funkce ledvin dostali jednotlivou dávku 15 mg/kg tělesné hmotnosti hydroxykarbamidu. U pacientů,
jejichž clearance kreatininu byla nižší než 60 ml/min, nebo pacientů v konečném stadiu onemocnění
ledvin, byla průměrná expozice hydroxykarbamidu přibližně o 64 % vyšší než u pacientů s normální
funkcí ledvin.
U pacientů s CrCl < 60 ml/min se doporučuje snížit počáteční dávku o 50 %. U těchto pacientů se
doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry.

Porucha funkce jater
Neexistují žádné údaje, na jejichž základě by bylo možno učinit specifická doporučení pro úpravu
dávky u pacientů s poruchou funkce jater, ale s ohledem na bezpečnost je hydroxykarbamid
kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater funkce jater se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické studie toxicity ukázaly, že nejčastěji pozorované účinky jsou útlum kostní dřeně u
potkanů, psů a opic. U některých druhů zvířat byly rovněž pozorovány kardiovaskulární a
hematologické účinky. U opic byla rovněž pozorována lymfoidní atrofie a degenerativní změny v
tenkém a tlustém střevě. Studie toxicity také prokázaly testikulární atrofii se sníženou spermatogenezí
a počtem spermií u potkanů a sníženou hmotnost varlat a snížené počty spermií u myší. U psů byla
zaznamenána reverzibilní zástava spermatogeneze.

Hydroxykarbamid je jednoznačně genotoxický, a ačkoliv nebyly provedeny konvenční dlouhodobé
studie kancerogenity, předpokládá se, že hydroxykarbamid je mezidruhový kancerogen, což znamená
kancerogenní riziko pro člověka.

Hydroxykarbamid prochází placentární bariérou, což je doloženo prostřednictvím samic, které byly
během březosti vystaveny působení hydroxykarbamidu. U zvířecích druhů včetně myší, křečků,
koček, psů a opic byla při dávkách srovnatelných s dávkami u člověka hlášena embryotoxicita
projevující se sníženou životaschopností plodu, snížením počtu živých mláďat ve vrhu a opožděným
vývojem. Teratogenní účinky se projevovaly částečně osifikovanými spánkovými kostmi, chybějícími
očnicemi, hydrocefalem, rozštěpem sterneber a chybějícími bederními obratli.

Hydroxykarbamid podávaný samcům potkanů v dávce 60 mg/kg tělesné hmotnosti/den dvojnásobek doporučené obvyklé maximální dávky u člověkaspermatogenezi a významně snižoval jejich schopnost oplodnit samice.

Expozice hydroxykarbamidu obecně vyvolává abnormality u několika laboratorních zvířecích druhů a
ovlivňuje reprodukční schopnost samců a samic.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Xanthanová klovatina Sukralóza Tekuté jahodové aroma
Methylparaben Hydroxid sodný Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření: 12 týdnů

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
6.5 Druh obalu a obsah balení

Jantarově hnědá lahvička ze skla třídy III s HDPE dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím
neporušenost obalu, s polyethylenovou vložkou, obsahující 150 ml roztoku k perorálnímu podání.

Balení obsahuje jednu lahvičku, LDPE adaptér na lahvičku a 2 dávkovací stříkačky stupnicí do 3 ml a stříkačka se stupnicí do 10 ml
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečná manipulace
Každá osoba manipulující s hydroxykarbamidem si má před jeho podáním a po podání umýt ruce. Aby
bylo sníženo riziko, že budou rodiče a pečující osoby vystaveni působení hydroxykarbamidu, mají při
manipulaci s hydroxykarbamidem používat jednorázové rukavice. Aby se minimalizoval vznik
vzduchových bublin, nesmí se lahvička před dávkováním protřepávat.

Hydroxykarbamid nesmí přijít do styku s kůží nebo sliznicí. Přijde-li hydroxykarbamid do styku s kůží
nebo sliznicí, je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt mýdlem a vodou. Rozlitý roztok se
musí okamžitě utřít.

Těhotné ženy, ženy plánující otěhotnění a kojící ženy s hydroxykarbamidem nesmí manipulovat.

Rodiče / pečující osoby a pacienti musí být upozorněni, aby hydroxykarbamid uchovávali mimo
dohled a dosah dětí. Náhodné požití přípravku může být u dětí fatální.

Uchovávejte lahvičku pevně zavřenou, aby byla chráněna kvalita přípravku a aby se minimalizovalo
riziko jeho náhodného rozlití.

Stříkačky je třeba umýt a opláchnout studenou nebo teplou vodou a před dalším použitím musí být
úplně suché. Stříkačky uchovávejte na čistém místě spolu s přípravkem.

Likvidace
Hydroxykarbamid je cytotoxický. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v
souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Nova Laboratories Ireland Limited
3rd Floor
Ulysses House
Foley Street, Dublin D01 W2TIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 01. července

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu


























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽE

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Pronav Clinical Ltd.
Unit 5
Dublin Road Business Park
Carraroe, Sligo
F91 D439
Irsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Xromi na trh v každém členském státě se držitel rozhodnutí o registraci musí
spolu s příslušným vnitrostátním orgánem dohodnout na obsahu a formátu vzdělávacího programu,
včetně komunikačních prostředků, způsobu distribuce a jakýchkoli dalších aspektů.

Cílem vzdělávacího programu je zajistit bezpečné a účinné používání přípravku, minimalizovat níže
uvedená rizika a snížit zátěž způsobenou nežádoucími účinky přípravku Xromi.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, ve kterém je přípravek Xromi
uveden na trh, všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti / pečující osoby, u kterých se očekává, že
budou přípravek Xromi předepisovat či používat, měli přístup k těmto vzdělávacím materiálům, nebo
jim byly tyto materiály poskytnuty prostřednictvím profesních organizací:
• edukační materiály pro lékaře,
• informační balíček pro pacienty.

Edukační materiály pro lékaře mají obsahovat:
• Souhrn údajů o přípravku,
• Příručku pro zdravotnické pracovníky.

Příručka pro zdravotnické pracovníky má obsahovat tyto důležité informace:
o indikace, dávkování a úprava dávky;
o popis bezpečného zacházení s přípravkem Xromi, včetně rizika chyby při medikaci způsobené
používáním dvou různých dávkovacích stříkaček;
o varování ohledně významných rizik spojených s používáním přípravku Xromi:
o převádění pacientů z tobolek a tablet na tekutou lékovou formu;
o potřebu antikoncepce;
o nebezpečí pro plodnost mužů a žen, potenciální nebezpečí pro plod a kojení;
o řešení nežádoucích účinků léčiva

Informační balíček pro pacienty má obsahovat:
• Příbalovou informaci pro pacienty,
• Příručku pro pacienty / pečující osoby.

Příručka pro pacienty / pečující osoby má obsahovat tyto důležité informace:
o indikace;
o pokyny pro správné a bezpečné používání přípravku, včetně jasných pokynů pro používání dvou
různých dávkovacích stříkaček, aby se zabránilo riziku chyby při medikaci;
o potřebu antikoncepce;
o nebezpečí pro plodnost mužů a žen, potenciální nebezpečí pro plod a kojení
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xromi 100 mg/ml perorální roztok
hydroxycarbamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml roztoku obsahuje hydroxycarbamidum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje rovněž: methylparaben

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Perorální roztok

Lahvička
Adaptér na lahvičku
Dávkovací stříkačky 3 ml a 10 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Užívejte podle pokynů svého lékaře pomocí přiložených dávkovacích stříkaček.
Lahvičku neprotřepávejte.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka: Zacházejte s přípravkem opatrně.


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:
Zlikvidujte za 12 týdnů po prvním otevření.
Datum otevření:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Nova Laboratories Ireland Limited
3rd Floor
Ulysses House
Foley Street, Dublin D01 W2TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Xromi


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xromi 100 mg/ml perorální roztok
hydroxycarbamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml roztoku obsahuje hydroxycarbamidum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje rovněž: methylparaben

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Perorální roztok.
150 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Užívejte podle pokynů svého lékaře pomocí přiložených dávkovacích stříkaček.
Neprotřepávejte.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka: Zacházejte s přípravkem opatrně.


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:
Zlikvidujte za 12 týdnů po prvním otevření.
Datum otevření:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Nova Laboratories Ireland Limited
3rd Floor
Ulysses House
Foley Street, Dublin D01 W2TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro uživatele

Xromi 100 mg/ml perorální roztok
hydroxycarbamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Xromi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xromi užívat
3. Jak se přípravek Xromi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Xromi uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Xromi a k čemu se používá

Xromi obsahuje hydroxykarbamid, což je látka, která brání růstu a dělení některých buněk v kostní
dřeni. Tyto účinky vedou ke snížení počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček v krevním
oběhu. U srpkovité anémie hydroxykarbamid také pomáhá zabránit tomu, aby červené krvinky
získávaly abnormální srpkovitý tvar.
Srpkovitá anémie je dědičné onemocnění krve, které postihuje diskovité červené krvinky.
U některých buněk dochází k abnormalitám, ztrátě pružnosti a buňky nabývají půlměsíčitého nebo
srpkovitého tvaru, což vede k anémii.
Srpkovité krvinky také uvíznou v krevních cévách a blokují tak průtok krve. To může vést k akutním
bolestivým krizím a poškození orgánů.

Přípravek Xromi se používá k prevenci komplikací souvisejících se zablokovanými krevními cévami v
důsledku srpkovité anémie u pacientů starších 2 let. Přípravek Xromi snižuje počet bolestivých krizí a
omezí potřebu hospitalizací v důsledku onemocnění.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xromi užívat

Neužívejte přípravek Xromi
- jestliže jste alergický- jestliže máte závažné onemocnění jater,
- jestliže máte závažné onemocnění ledvin,
- jestliže máte sníženou tvorbu červených a bílých krvinek nebo krevních destiček „myelosupresi“léčby“,
- jestliže jste těhotná nebo kojíte - jestliže užíváte antiretrovirové léčivé přípravky k léčbě viru lidské imunodeficience který způsobuje AIDS.

Upozornění a opatření

Testy a kontroly
Lékař Vám bude provádět krevní testy:
- aby zkontroloval krevní obraz před zahájením léčby přípravkem Xromi a během léčby,
- aby kontroloval funkci jater před zahájením léčby přípravkem Xromi a během léčby,
- aby kontroloval funkci ledvin před zahájením léčby přípravkem Xromi a během léčby.

Před užitím přípravku Xromi se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou

- jestliže trpíte extrémní únavou, slabostí a dušností, což mohou být příznaky nedostatku
červených krvinek - jestliže snadno krvácíte nebo se Vám snadno dělají modřiny, což mohou být příznaky nízkých
hladin určitých buněk v krvi, známých jako krevní destičky,
- jestliže máte onemocnění jater - jestliže máte onemocnění ledvin - jestliže máte bércové vředy,
- jestliže máte prokázaný nedostatek vitamínu B12 nebo kyseliny listové.

Pokud si nejste jistýlékárníkem dříve, než začnete přípravek Xromi užívat.

U pacientů dlouhodobě užívajících hydroxykarbamid byla hlášena rakovina kůže. Během léčby
hydroxykarbamidem a po jejím ukončení byste si mělsámnávštěv.

Děti
Nepodávejte tento přípravek dětem od 0 do 2 let, protože není pravděpodobné, že by byl bezpečný.

Další léčivé přípravky a přípravek Xromi
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Svého lékaře, zdravotní sestru nebo lékárníka informujte zejména tehdy, jestliže užíváte některý z
těchto přípravků:

- jiné myelosupresivní léčivé přípravky krevních destiček- radioterapie nebo chemoterapie,
- přípravky k léčbě nádorových onemocnění užívání přípravku Xromi je větší pravděpodobnost nežádoucích účinků, jako je anémie,
- antiretrovirové léčivé přípravky didanosin, stavudin a indinavir - živé vakcíny, např. proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám
Těhotenství, kojení a plodnost
Neužívejte přípravek Xromi, pokud plánujete počít dítě, aniž byste se nejprve poradillékařem. To platí jak pro muže, tak pro ženy. Přípravek Xromi může poškodit spermie nebo vajíčka.

Přípravek Xromi se nesmí používat v těhotenství. Pokud je to možné, užívání přípravku Xromi má být
ukončeno 3 až 6 měsíců před otěhotněním.

Obraťte se na svého lékaře ihned, jestliže si myslíte, že byste mohla být těhotná.

Důrazně se doporučuje, aby pacienti i pacientky používali účinnou antikoncepci.

Jste-li muž užívající přípravek Xromi a Vaše partnerka otěhotní nebo otěhotnění plánuje, lékař s Vámi
projedná možné přínosy a možná rizika pokračujícího užívání přípravku Xromi.

Léčivá látka v přípravku Xromi, hydroxykarbamid, přechází do mateřského mléka. Během užívání
přípravku Xromi nesmíte kojit. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Xromi může způsobit ospalost. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné stroje,
dokud se neprokáže, že Vás přípravek neovlivňuje, a dokud jste se o tom neporadillékařem.

Přípravek Xromi obsahuje methylparaben Přípravek Xromi obsahuje methylparaben

3. Jak se přípravek Xromi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Přípravek Xromi Vám může podávat pouze lékař specialista, který má zkušenosti s léčbou
onemocnění krve.

- Užíváte-li přípravek Xromi, lékař Vám bude provádět pravidelné krevní testy. To proto, aby
kontroloval počet a typ buněk v krvi a aby kontroloval játra a ledviny.
- V závislosti na dávce, kterou užíváte, mohou být tyto testy prováděny zpočátku jednou za měsíc
a poté každé 2–3 měsíce.
- Na základě těchto výsledků Vám lékař může změnit dávku přípravku Xromi.

Pokud si nejste jistýdospělé, dospívající a děti starší 2 let je 15 mg/kg denně a obvyklá udržovací dávka je v rozpětí 20–mg/kg. Váš lékař Vám předepíše správnou dávku. Lékař může někdy dávku přípravku Xromi změnit,
například na základě výsledků různých testů. Pokud si nejste jistýzeptejte svého lékaře nebo zdravotní sestry.

Přípravek Xromi s jídlem a pitím
Tento lék můžete užívat s jídlem nebo po jídle kdykoliv během dne. Způsob podání a denní doba by
však měly být každý den stejné.

Použití u starších osob
Můžete být vůči účinkům přípravku Xromi citlivější a Váš lékař Vám možná bude muset snížit dávku.

Jestliže máte onemocnění ledvin
Váš lékař Vám možná bude muset snížit dávku.
Pokud máte závažné onemocnění ledvin, nesmíte přípravek Xromi užívat.

Manipulace
Balení přípravku Xromi obsahuje lahvičku s lékem, uzávěr, adaptér na lahvičku a dvě dávkovací
stříkačky



Je důležité, abyste pro svůj lék používalzákladě předepsané dávky poradí, kterou stříkačku použít.

Menší 3 ml stříkačka, označená od 0,5 ml do 3 ml, slouží k měření dávek nižších nebo rovných 3 ml.
Tuto stříkačku byste mělVětší 10 ml stříkačka, označená od 1 ml do 10 ml, slouží k měření dávek vyšších než 3 ml. Tuto
stříkačku byste měl0, 5 ml obsahuje 50 mg hydroxykarbamidu
Pokud jste rodič nebo pečující osoba podávající léčivý přípravek, umyjte si ruce před podáním dávky a
i poté. Rozlitý přípravek okamžitě utřete. Aby se snížilo riziko expozice, je třeba při manipulaci s
přípravkem Xromi používat jednorázové rukavice. Aby se minimalizoval vznik vzduchových bublin,
lahvičku před podáváním dávky neprotřepávejte.

Pokud se přípravek Xromi dostane do styku s kůží, očima nebo nosem, je nutno příslušné místo
okamžitě důkladně omýt mýdlem a vodou.

Při užívání tohoto léčivého přípravku se řiďte těmito pokyny:


1. Před manipulací s přípravkem Xromi si nasaďte jednorázové rukavice.
2. Odstraňte uzávěr lahvičky na místě pro příští dávky 3. Zasuňte hrot dávkovací stříkačky do otvoru v adaptéru Vám poradí, kterou stříkačku máte správně použít, abyste získal3ml, nebo 10ml stříkačku.
4. Obraťte lahvičku dnem vzhůru 5. Vytahujte píst stříkačky, abyste natáhlstříkačky k bodu na stupnici, který odpovídá předepsané dávce jistýsestrou.
6. Lahvičku otočte dnem dolů a opatrně vyjměte stříkačku z adaptéru; stříkačku držte v oblasti těla
stříkačky, nikoliv za píst.
7. Jemně vložte hrot stříkačky do úst, k vnitřní straně tváře.
8. Pomalu a opatrně stlačujte píst a jemně vstříkněte léčivý přípravek k vnitřní straně tváře a
polkněte. NETLAČTE na píst příliš velkou silou ani nevstřikujte léčivý přípravek do zadní části
úst nebo krku, aby nedošlo k dušení.
9. Vyjměte stříkačku z úst.
10. Spolkněte dávku perorální suspenze, zapijte ji vodou a ujistěte se, že přípravek nezůstal v
ústech.
1
1. Adaptér ponechte na místě a na lahvičku s adaptérem nasaďte uzávěr. Ujistěte se, že je uzávěr

pevně uzavřen.
12. Umyjte stříkačku studenou nebo teplou vodou a důkladně ji vypláchněte. Držte stříkačku pod
vodou a několikrát posuňte píst nahoru a dolů, aby se vnitřek stříkačky vyčistil. Před dalším
použitím nechte stříkačku zcela oschnout. Stříkačku uchovávejte na čistém místě spolu s
přípravkem.

Uvedený postup opakujte u každé dávky podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste užilJestliže jste užilnemocnice. Vezměte si s sebou balení přípravku a příbalovou informaci. Nejčastější příznaky
předávkování přípravkem Xromi jsou:
- zčervenání kůže,
- bolestivost rukou a nohou,
- kůže získává silnou pigmentaci - bolestivost nebo otoky v ústech.

Jestliže jste zapomnělInformujte svého lékaře. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku.

Jestliže jste přestalNepřestávejte přípravek užívat bez předchozí porady se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky
týkající se užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, sdělte to ihned svému
lékaři nebo jděte do nemocnice:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 osobu z - Těžká infekce
- Horečka nebo zimnice
- Únava a/nebo bledost

Časté: mohou postihnout až 1 osobu z - Nevysvětlená tvorba modřin - Bolák
Méně časté: mohou postihnout až 1 osobu ze - Zežloutnutí bělma očí nebo kůže
Vzácné: mohou postihnout až 1 osobu z 1 - Vředy nebo rány na nohou

Velmi vzácné: mohou postihnout až 1 osobu z 10 - Zánět kůže způsobující červené šupinaté plochy, může se vyskytovat společně s bolestí kloubů

Další nežádoucí účinky jsou uvedeny níže. Pokud Vás znepokojuje kterýkoli z těchto
nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 osobu z - Nepřítomnost nebo nízký počet spermií ve spermatu
Časté: mohou postihnout až 1 osobu z - Pocit na zvracení
- Bolest hlavy
- Závrať
- Zácpa
- Ztmavnutí kůže, nehtů a úst
- Suchá kůže
- Vypadávání vlasů

Méně časté: mohou postihnout až 1 osobu ze - Svědivé červené výsevy na kůži - Průjem
- Zvracení
- Zánět nebo tvorba vředů v ústech
- Zvýšené hodnoty jaterních enzymů

Další nežádoucí účinky - Ojedinělé případy maligního - Rakovina kůže u starších pacientů
- Bolest břicha nebo pálení žáhy
- Gastrointestinální vřed
- Horečka
- Nepřítomnost menstruačního cyklu - Zvýšení tělesné hmotnosti
- Nízká hladina vitaminu D v krvi
- Nízká hladina hořčíku v krvi
- Krvácení

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Xromi uchovávat

- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Náhodné požití přípravku může u dětí
vést k úmrtí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za
„Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Veškerý nevyužitý obsah zlikvidujte za 12 týdnů po prvním otevření lahvičky.
- Uchovávejte v chladničce - Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby nedocházelo ke znehodnocení přípravku a aby se
minimalizovalo riziko jeho náhodného rozlití.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Xromi obsahuje
Léčivou látkou je hydroxycarbamidum. Jeden ml roztoku obsahuje hydroxycarbamidum 100 mg.

Dalšími složkami jsou xanthanová klovatina, sukralóza methylparaben methylparaben“.

Jak přípravek Xromi vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Xromi je čirý, bezbarvý až světle žlutý perorální roztok. Dodává se ve skleněných 150ml
lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem. Balení obsahuje jednu lahvičku, adaptér na lahvičku a
dávkovací stříkačky Lékař nebo lékárník Vám na základě předepsané dávky poradí, kterou stříkačku použít.

Držitel rozhodnutí o registraci
Nova Laboratories Ireland Limited
3rd Floor
Ulysses House
Foley Street, Dublin D01 W2TIrsko

Výrobce
Pronav Clinical Ltd.
Unit 5
Dublin Road Business Park
Carraroe, Sligo
F91 D439
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu