BORTEZOMIB MSN -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib MSN 3,5 mg prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitoli ester bortezomibi).

Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.
Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortezomib MSN je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří
již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických
kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.

Bortezomib MSN je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s
transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib MSN je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k
indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná
vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib MSN je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není
vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba bortezomibem musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických
pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním
chemoterapeutik. Bortezomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu
předchozí terapii)


Monoterapie
Bortezomib 3,5 mg, prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí,
doporučená dávka je 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje
se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly bortezomibu. Doporučuje se
rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili
celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být
nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo
jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4).
Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o 25 %
(1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se
objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem, pokud přínos léčby
prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní
neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou
neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých
šlachových reflexů nebo parestezie) bez
bolesti nebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně
těžké příznaky, omezení instrumentálních
aktivit denního života (Activities of Daily
Living = ADL)**]
Snížit bortezomib na 1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim bortezomibu
na 1,3 mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (těžké
příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu bortezomibem, dokud příznaky toxicity
neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu
bortezomibem dávkou sníženou na 0,7 mg/m2 jednou
týdně.
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná
okamžitá intervence) a/nebo závažná
autonomní neuropatie
Ukončit léčbu bortezomibem
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenostech
po uvedení přípravku na trh. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání
telefonu, zacházení s penězi apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití
toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu s bortezomibem
ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu. Této kombinované léčby
se může se podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří
dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání
kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů
po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ni
odpovídají.


Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu s
bortezomibem.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované
léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše další 4 cykly. Podrobnější informace o
dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden
léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve
dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a
29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.

Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu
léčby.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem
bortezomib dvakrát týdně (cykly 1 - 4)
Týden 1 2 3 4 5 Bz
(1,3 mg/m2)
Den
-- -- Den
Den
Den
Klidové
období
Den
Den
Den
Den
Klidové
období
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
-- -- Klidové
období
-- -- -- -- Klidové
období
bortezomib jednou týdně (cykly 5 - 9)
Týden 1 2 3 4 5 Bz
(1,3 mg/m2)
Den
-- -- -- Den 8 Klidové
období
Den 22 Den 29 Klidové
období
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
-- Klidové
období
-- Klidové
období
Bz = bortezomib;
M = melfalan; P = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a
prednisonem

Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a absolutní počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu


Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a
prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
• V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4 nebo trombocytopenie
nebo trombocytopenie s krvácením v
předešlém cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu trombocytů ≤ 30x
109/l nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání
bortezomibu (jiný než den 1)
Léčbu bortezomibem vynechat.
• V případě vynechání více dávek
bortezomibu v jednom cyklu (≥ 3 dávky při
podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při
podávání jednou týdně)
Dávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,mg/m2)
Nehematologické toxicity stupně ≥ 3 Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu.
Poté je možno znovu zahájit podání bortezomibu
dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/mnebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické
bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s
bortezomibem buď pozastavte a/nebo upravte dávku,
jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)
Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
bortezomib.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4 a ve dnech 8, 9, 10, 11 léčebného
cyklu bortezomibu.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší
na 100 mg denně ve dnech 15-28, a dále může být zvýšena na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4).
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí dostali
další cykly.


Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
Bz+ Dx Cyklus 1 až Týden 1 2 Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
Bz+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové
období
Klidové období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 to 4b
Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové
období
Klidové období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -

Bz = bortezomib; Dx = dexamethason; T = thalidomid
a. Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka mg, a na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b. Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování bortezomibu se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit
vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP)
Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za
léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou
odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu má být odstup nejméně 72 hodin.
První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibu se ve formě intravenózních infuzí podávají
následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a
doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk:
Před zahájením nového cyklu léčby:
• počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí být ≥
1500 buněk/μl
• u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny mají být počty trombocytů ≥ 75 buněk/μl
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s
bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a
vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.

Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie
granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě
opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie
zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5:Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
• Neutropenie stupně 3 s horečkou,
neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní,
počty trombocytů < 10 000 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až týdnů dokud pacient nebude mít ANC ≥ 750 buněk/μl
a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl.
• Pokud po pozastavení podávání bortezomibu
toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se
léčba bortezomibem ukončit.
• Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC ≥
750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl,
lze bortezomib znovu nasadit v dávce snížené o jednu
dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z mg/m2 na 0,7 mg/m2).
• Jsou-li v den podávání bortezomibu
(kromě 1. dne každého cyklu) počty trombocytů
< 25 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo
vyššího, které pravděpodobně souvisí s
bortezomibem
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší.
Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce snížené o
jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/mnebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické
bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících s
bortezomibem podávání bortezomibu pozastavte
a/nebo modifikujte podle tabulky 1.

Navíc pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je
nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v
příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let s
mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let
byly oba režimy, tj. BzR-CAP i R-CHOP, méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti
je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a
5.2).


Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň
poruchy
funkce jater*
Hladina bilirubinu Hladina SGOT
(AST)
Modifikace počáteční dávky
Lehká ≤ 1,0 x ULN > ULN Žádná
> 1,0 x – 1,5 x ULN Jakákoli Žádná
Středně těžká > 1,5 x - 3 x ULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu na 0,7 mg/m2 v
prvním léčebném cyklu Podle snášenlivosti
pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení
dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení
dávky na 0,5 mg/m2.
Těžká > 3 x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamátoxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní
hranice normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce
jater (lehká, středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl) >ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava
dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří
nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může
koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti
dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání
Bortezomib MSN 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu
podání.
Bortezomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok bortezomibu 3,5 mg se podává jako 3 – 5sekundový bolus intravenózní injekcí
periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami bortezomibu má být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok bortezomibu 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo
do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°. Při opakovaných
injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci bortezomibu lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok
bortezomib o nižší koncentraci (bortezomib 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se
doporučuje přejít na intravenózní injekci.

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je bortezomib podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete
v příslušných souhrnech údajů pro tyto přípravky.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby
bortezomibem prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Pokud
je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti těhotenským testům a požadavkům na
prevenci (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib MSN 3,5 mg prášek pro
injekční roztok je určen pouze pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib se nesmí podávat
intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být
pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a
anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u
pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci s
rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP), byla jednou z nejčastějších
hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého
cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do příštího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána
kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila v
monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii
léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela
závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu
trombocytů < 75 000/μl mělo 90 % z 21 pacientů během studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/μ mělo pouze 14 % z 309 pacientů
během studie počet trombocytů ≤ 25 000/ l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem
(BzR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin,
vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a
vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod
všech stupňů (6,3 % ve skupině BzR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a
vyššího (BzR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině BzR-CAP dostalo
transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je
před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů < 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 30 000/μl,
léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen
proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu
trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11.
den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve
studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni
BzR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi,

je nutno u nich sledovat známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory stimulující
granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe Použití
faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v
cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe.
Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace
viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve
srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,% v rameni BzR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV
před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v
anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na
klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací
o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým
virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali
dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců
po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli
nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML
jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty
předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu
bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická.
Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou
periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje vrcholu během
5. cyklu.

Doporučuje se, aby u pacienůi byly pečlivě sledovány možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, diskomfort, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie ≥ 2. stupně 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 % u skupiny s
intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie ≥ 3. stupně se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině
se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0246). Výskyt všech
stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem
nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podávání
bortezomibu na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s
neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie
spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení
léčby.


K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by
kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a
jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků
je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých
se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla
ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné
ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy.
Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění, jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s
anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných
pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat
úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo
sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo
mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií,
zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se
používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví
PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro známky a příznaky
srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění
nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) bylo vzácně hlášeno akutní difuzní infiltrativní plicní
onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a
syndrom akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Některé z těchto příhod byly
fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí
stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být
neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za
den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní
myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní
léčebný režim současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou
infuzí se proto nedoporučuje.


Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s
poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a
pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve vážném
zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím
účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po
vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při
kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod
4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má
být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např.
sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné
nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3Acytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu
bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus
bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu (podávaného
intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90 % [1,032 až 1,772]). Proto pacienti
léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) mají
být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se na základě údajů od 17 pacientů neprokázal
významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC
bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy
nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.


V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován
významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně
často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování
antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy ve fertilním věku musí po dobu léčby a ještě další 3 měsíce po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a králíků po
podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv bortezomibu na
průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib nesmí být během
těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je bortezomib
podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit
s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci s
thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace viz souhrn údajů
o přípravku pro thalidomid.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných závažných
nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibu ukončit kojení.

Fertilita
S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání bortezomibu může
souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a často s
ortostatickou/posturální hypotenzí nebo s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo
obsluze strojů opatrní a mají být poučení, že nesmí řídit nebo neobsluhovat stroje, pokud se u nich tyto
příznaky objeví (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie,
akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými

nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie,
trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie,
snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m2 a
jsou zahrnuty v tabulce 7. Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥
1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA. Zahrnuty jsou také nežádoucí
účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v klinických
studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci#
Třídy
orgánových
systémů
Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a
infestace
Časté Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie*,
infekce*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně
septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým
virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně
stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související
se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*,
stafylokoková infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové,
genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po
virovém onemocnění
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Vzácné Maligní novotvar, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní novotvar*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená,
trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické
purpury)#, krevní porucha blíže neurčená, hemorhagická diatéza,
lymfocytární infiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy

Endokrinní
poruchy
Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*,
hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*,
hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes
mellitus*, retence tekutin
Vzácné Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*, přetížení
tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie, hyperchloremie*,
hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B,
deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance
alkoholu
Psychiatrické
poruchy
Časté Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,
zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené
libido
Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Neuropatie*, periferní senzorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
Časté Motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), závrať*,
dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní senzorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (kromě
demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*, postherpetická
neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna,
ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
Vzácné Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení (včetně
subarachnoidálního)*, edém mozku, transitorní ischemická ataka,
kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická
dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená,
radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*,
Méně časté

Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#
zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok z oka
Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka
(včetně očních víček) blíže neurčená, získaná dakryoadenitida,
fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození
zraku (až po slepotu)*

Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Vertigo*
Méně časté

Dysakuze (včetně tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu), ušní
diskomfort
Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže
neurčená
Srdeční poruchy Méně časté

Srdeční tamponáda#, kardiopulmonální zástava*, srdeční fibrilace
(včetně síní), srdeční selhání (včetně levé a pravé komory)*,
arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida
(včetně perikardiální efuze)*, kardiomyopatie*, ventrikulární
dysfunkce*, bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku), torsade de
pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
nedostatečnost koronární arterie, sinusová zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté

Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*,
hemoragie*, tromboflebitida (včetně povrchové), cirkulační
kolaps (včetně hypovolemického šoku), flebitida, návaly*,
hematom (včetně perirenálního)*, špatná periferní cirkulace*,
vaskulitida, hyperemie (včetně oční)*
Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém (včetně akutního),
plicní alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronické obstrukční
plicní onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*,
hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení (včetně mukózního)*, dyspepsie,
stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*, bolest
břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti
sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida (včetně chronické)*, hematemeza, otok rtů*,
gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého střeva,
ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
zánět gastrointestinálního traktu*, kolitida (včetně kolitidy
způsobené clostridium difficile)*, ischemická kolitida#,
gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku,
esofagitida, porucha gastrointestinálního traktu blíže neurčená,
povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*,
porucha slinných žláz*

Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, výtok z rekta, puchýře
v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změn avyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza
Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilní
dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře,
porucha pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce seborea,
studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní
ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět
muskuloskeletální a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Porucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,
hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie,
oligurie*, polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti pánve, ulcerace vulvy
Vrozené,
familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a
reakce v místě
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Otok (včetně periferního), zimnice, bolest*, malátnost*

aplikace Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v
místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze,
pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katétru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit
změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*
Vzácné Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě
injekce*, hernie (včetně hiátové)*, porucha hojení*, zánět,
flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na
hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit
cizího tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-
reaktivního proteinu
Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (včetně prodloužení
QT intervalu)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení
agregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a
sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně časté Pád, kontuze
Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, poranění
kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační
poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk (MCL)

Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými
rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně
konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž
hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním
kombinované léčby (BzR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %).
Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze
přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z
plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší
incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie,
lymfopenie), periferní senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy
ochlupení.

Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BzR-CAP
a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni
BzR-CAP, jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni
BzR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval
za přinejmenším možné nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥
1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z

dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzR-CAP klinické
studii
Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně
diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*,
bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotická infekce*, herpes simplex*
Méně časté Infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy imunitního
systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně
synkopy), encefalopatie*, periferní senzorimotorická neuropatie,
závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a labyrintu Časté Dysakuzie (včetně tinitu)*
Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)
Srdeční poruchy Časté Srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání
(včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu,
komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)
Cévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dušnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální
distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti
v oblasti sleziny)*, orální poruchy*
Méně časté Kolitida (včetně Clostridium difficile)*
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)
Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Poruchy ochlupení *
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové spasmy*, muskuloskeletální bolest*, bolest v
končetinách

Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Infekce močových cest*

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, slabost
Časté Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*,
malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bz+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině Bz+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe,
ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes
zoster mezi pacienty v rameni BzR- CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe
nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené bortezomibem
(rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů
léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
(BzR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BzR-CAP nebo R-
CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí)

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem - thalidomidem
(studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY- VDDx
(n=239)
BzDx
(n=239)
TDx
(n=126)
BzTDx
(n=130)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN
15 12 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 ≥ stupen 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůli PN (%) < 1 2 1 VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BzDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid,
dexamethason; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická
neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem
a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující
tabulce:


Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku
periferní neuropatie
BzR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN
30 ≥ stupeň 2 PN 18 ≥ stupen 3 PN 8 Ukončení kvůli PN (%) 2 < BzR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab,
cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní senzorická neuropatie, neuropatie periferní,
periferní motorická neuropatie a periferní senzorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP bylo 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a a 10,4 % pacientů ≥ 75 let. I
když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BzR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt
závažných nežádoucích účinků ve skupině BzR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání v monoterapii
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a o % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a bolesti
břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší ve skupině
se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie stupně 3 nebo
vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u subkutánního
podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U
dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence úmrtí
kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %) a zácpa (28 %). Periferní
neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky. Předklinické studie kardiovaskulární
bezpečnosti, viz bod

5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být
monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního
tlaku (např. tekutiny, presorické látky a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).


4. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex,
který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v
řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu
26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což
nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný ze
širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než
pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že
bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je
reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují,
ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci
nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze.
NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně
buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu
ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib
snížuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně
mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány pacientů s
mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III u
682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a
prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke
zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů
(přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu
podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 %
případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný
podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).


V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do
progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bz+M+P. Medián doby dalšího sledování byl
16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího sledování 60,měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Bz+M+P (HR = 0,695; p =
0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro
skupinu léčenou Bz+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti Bz+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese –
Příhody n (%)
101 (29) 152 (45)
Mediána (95% CI) 20,7 měsíce
(17,6; 24,7)
15,0 měsíce
(14,1; 17,9)
poměr rizikab
(95 % CI)
0,54
(0,42; 0,70)
hodnota p 0,Přežití bez progrese
Příhody n (%)
135 (39)
190 (56)
Mediána (95 % CI) 18,3 měsíce
(16,6; 21,7)
14,0 měsíce
(11,1; 15,0)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,61 (0,49; 0,76)
hodnota p c 0,Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%)
176 (51,2) 211 (62,4)
Mediána (95 % CI) 56,4 měsíce
(52,8; 60,9)
43,1 měsíce
(35,3; 48,3)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,695
(0,567; 0,852)
hodnota p c 0,Výskyt odpovědi
populacee n = n=337 n=CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
hodnota p d < 10-Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = n=336 n=≥90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Doba do první odpovědi CR +
PR

Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n (%)
224 (65,1) 260 (76,9)
Mediána (95 % CI (95% CI) 27,0 měsíce
(24,7; 31,1)
19,2 měsíce
(17,0; 21,0)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,(0,462; 0,671)
hodnota p c < 0,a odhad podle Kaplan-Meiera.

b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro
VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: mikroglobulin, albumin a oblast
d p-hodnota pro výskyt odpovědi (CR + PR) podle Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového
testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval
spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před
transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BzDx, n = 240) srovnáván s
kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BzDx dostali
čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát
týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech
až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).
Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (%) pacientů ve skupině BzDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru.
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s
BzDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem
účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR +
nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem Sekundární
cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po
transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BzDx VDDx OR; 95% CI; hodnota pa
IFM-2005-01 n=240 (ITT populace) n=242 (ITT populace)
RR (po indukci)
*CR + nCR
CR + nCR + VGPR
+ PR %
(95 % CI)
14,6 (10,4; 19,7)
77,1 (71,2; 82,2)
6,2 (3,5; 10,0)
60,7 (54,3; 66,9)
2,58 (1,37; 4,85); 0,2,18 (1,46; 3,24); < 0,RR (po
transplantaci)b
CR + nCR
CR + nCR + VGPR
+ PR % (95 % CI)
37,5 (31,4; 44,0)
79,6 (73,9; 84,5)
23,1 (18,0; 29,0)
74,4 (68,4; 79,8)
1,98 (1,33; 2,95); 0,1,34 (0,87; 2,05); 0,
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to
treat; RR=výskyt odpovědi; Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin,
doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds
ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro
stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.

b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci
(42/240 [18 % ] u BzDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem (BzTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve
skupině s BzTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/mpodávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne
28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu
(podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a
dále na 200 mg denně).

Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s
BzTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční
charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s
BzTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli
muži. Ve skupině s BzTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů
byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR +
nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v
kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a
OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BzTDx TDx OR; 95% CI; hodnota pa
MMY-3010 n=130 (ITT population) n=127 (ITT population)
* RR (po indukci)
CR+nCR
CR+nCR+PR % (95%
CI)
49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)
17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)
4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
* RR (po
transplantaci)b
CR+nCR
CR+nCR+PR % (95%
CI)
55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)
34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)
2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intent to
treat;
RR = poměr odpovědí; Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx =
thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro
stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při
doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason
(dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 – předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím a
refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala
při poslední léčbě progrese onemocnění.


Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz
tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem
plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří
nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití
významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali
bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly
parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt
odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí
podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group.
Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba přežití
byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty
zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu,
stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích
terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů,
kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba ≥ předchozí
léčby
Události
závislé na
čase
Bz
n=333a
Dex
n=336a
Bz
n=132a
Dex
n=119a
Bz
n=200a
Dex
n=217a
Bz
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148; 211]
106b
[86; 128]
212d
[188;
267]
169d
[105;
191]
148b
[129;
192]
87b
[84; 107]
[154; 281]
přežití 1 rok,
%
[95 % CI]
80d
[74;85]
66d
[59;72]
89d
[82;95]
72d
[62;83]
73
[64;82]
62
[53;71]
Nejlepší
odezva (%)
Bz n=315c Dex
n=312c
Bz
n=Dex
n=Bz
n=Dex
n=Bz
n=CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
CR+nCR+PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
CR+nCR+
PR+MR
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Medián
trvání
Dny (měsíce)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*
Doba do
odezvy
CR+PR
(dny)
43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)

b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro
léčebnou anamnézu p < 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi
alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro
stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+) NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese CI = interval spolehlivosti
Bz = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat
dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů.
Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (%)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u
kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (complete response =
CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den
podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně ≥ nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární
cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro
subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
bortezomib intravenózní
rameno
bortezomib
subkutánní rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n=73 n=Výskyt léčebných odpovědí po 4 cyklech n
(%)
ORR (CR+PR)
31 (42) 61 (42)
p-hodnota a 0,00201
CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Výskyt léčebných odpovědí po 8 cyklech n
(%)
ORR (CR+PR)
38 (52) 76 (52)
p-hodnota a 0,0001
CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populace podle léčebného záměrub n=74 n=TTP, měsíce 9,4 10,(95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)

Poměr rizika (95% CI)c
hodnota p d
0,839 (0,564; 1,249)
0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)
Poměr rizika (95% CI)c 0,824 (0,574; 1,183)
p-hodnota d 0,Celkové jednoleté přežití (%)e 76,7 72,(95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)

a p-hodnota je pro noninferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene
i.v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-
3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za
použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro
transplantace krve a kostní dřeně).

Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k
předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou
bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.

Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný
rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2-36,5 měsíců) u
pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9-37,1 měsíců) s kombinovanou
terapií bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení
fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných
klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena
statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v
léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině
(např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů.
Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití
nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
(CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr

rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001)
pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu s
bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE)
za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let
věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim
obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla
zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n = 37),
ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s
dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem až pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu bortezomib opakovaných
cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení
EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 %
(95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BzR-CAP; n = 243) s
kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u
dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v
rameni BzR- CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21.
dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v.
1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem.
Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do
progrese nemoci (TPP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI),
celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání
odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index -
IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování
(medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech
dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzR-CAP a 17 % pacientů ve
skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve
skupině BzR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16:


Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnosti BzR-CAP R-CHOP
n: ITT patienti 243 Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)
p- hodnotad < 0,001 Medián c (95 % CI) (měsíce) 24,7 (19,8;
31,8)
14,4 (12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí
229 228
Celková úplná odpověď
(CR+CRu)f n(%)
122 (53,3 %) 95 (41,7 %) ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)
p-hodnotag=0,Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)h n(%)
211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe (95% CI)=1.428 (0,749; 2,722)
p-hodnotag=0,a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje).
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle
mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > ukazuje na výhodu BzR-CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním
prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z
kostní dřeně a LDH.

CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval
spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP (pomě r rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve
prospěch skupiny léčené BzR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání
úplné odpovědi byl ve skupině BzR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců.
Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná
analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BzR-CAP
v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián
rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce,
ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden a
1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u
67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití
byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z
plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné
skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke
kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů sclymfoidními
malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-
lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván
ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému
toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů
celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení
diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez
onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buňkovou ALL (n =
22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 %
(95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
(rozsah 1 až 26). Pokud byl bortezomib přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacient
ů s preB ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou léčenou pouze touto základní
chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly
pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve srovnání s předchozí
kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně : v bloku 1 periferní
senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší
incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupně m ≥ 3 pro neutropenii 24 %
versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2),
hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 a112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné
vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem
(n = 14 ve skupině s intravenózním podáním, n = 17 ve skupině s subkutánním podáním) byla celková
systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax
po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a % CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po
jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s
mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do
periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské
plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny
nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace

Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí
cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1Acytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které
následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují
aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v
rozmezí 40 - 193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými
dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/mresp.1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,mg/m2 resp, 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního
léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní
poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při
normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz
bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl)
rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl =
40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká
porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla
zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8).
Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice
bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v
dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo
akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance
bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrická střední hodnota (% CV)
clearance byla 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační
poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje, jako je věk,
tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance
BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro
stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých
koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna
genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při toxických
dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách
toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo
provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno
degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na
samčí i samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatálního vývoje nebyly provedeny.


Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a lymfatická
tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou
kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová
zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů
pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené
zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtním. Snížení srdeční kontraktility a
hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U
psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v
bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Roztok po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě
25 °C, pokud je přípravek uchováván v originální injekční lahvičce a/nebo polypropylénové injekční
stříkačce. Z mikrobiologického hlediska, pokud metoda rekonstituce nevylučuje riziko mikrobiální
kontaminace, má být přípravek použít okamžitě. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, celková
doba uchovávání rekonstituovaného roztoku přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční lahvičku
v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml injekční lahvička ze skla s brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkem s modrým
polypropylenovým krytem.

Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku k jednorázovému použití.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním


Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu by měla být při manipulaci a přípravě bortezomibu
dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné
ochranné oděvy.

S tímto léčivým přípravkem by neměly manipulovat těhotné ženy.

Při manipulaci s bortezomibem musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek
neobsahuje žádné konzervans.

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib 3,5 mg prášek
pro injekční roztok je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat
intratekálně.

Návod pro rekonstituci
Rekonstituci bortezomibu musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce
Každá 10ml lahvička bortezomibu musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml roztoku chloridu sodného na
injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění
zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou minut.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s
výsledným pH od 4 do 7.

Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a
zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce
Každá 10ml injekční lahvička bortezomibu musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml roztoku chloridu
sodného na injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez
odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou minut.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý
s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem
na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok
zlikvidován.

Likvidace
Bortezomib je určen pouze pro jednorázové použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vivanta Generics s.r.o.
Třtinová 196 00 Praha 9 – Čakovice
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg.č: 44/378/17-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 7.