Generic: pemetrexed
Active substance: pemetrexed disodium
ATC group: L01BA04 - pemetrexed
Active substance content: 100MG, 500MG
Packaging: Vial
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Pemetrexed Baxter 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Pemetrexed Baxter 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Pemetrexed Baxter 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg pemetrexedu Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 11 mg sodíku.
Pemetrexed Baxter 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg pemetrexedu Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 54 mg sodíku.
Po rekonstituci Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Bílý až světle žlutý nebo zelenožlutý lyofilizovaný prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Maligní mezoteliom pleuryPřípravek Pemetrexed Baxter je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí
chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.
Nemalobuněčný karcinom plicPřípravek Pemetrexed Baxter je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického
typu, než predominantně z dlaždicových buněk
Přípravek Pemetrexed Baxter je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého
nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině
nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění.
Přípravek Pemetrexed Baxter je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk
4.2 Dávkování a způsob podání Pemetrexed Baxter se musí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání
protinádorové chemoterapie.
Dávkování
Pemetrexed Baxter v kombinaci s cisplatinouDoporučená dávka přípravku Pemetrexed Baxter je 500 mg/m2 plochy povrchu těla BSADoporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut
po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21denního cyklu. Před podáním cisplatiny,
případně i po jejím podání musí pacienti dostávat adekvátní antiemetickou terapii a odpovídající
hydrataci přípravky s obsahem cisplatiny
Pemetrexed Baxter v monoterapiiU pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je
doporučená dávka přípravku Pemetrexed Baxter 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze
po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.
Režim premedikaceKe snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu,
v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu
podávanému perorálně 2x denně
Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci bod 4.4kyseliny listové podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po
dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci
vitaminu B12 cykly. Další injekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.
MonitorováníPacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz,
včetně diferenciálu a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno
biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého
cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet
neutrofilů musí být ≥ 1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3.
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza aspartátaminotransferáza být ≤ 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou
akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot.
Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době
nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu
terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů
uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku Pemetrexed Baxter v
monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.
Tabulka 1 – Úprava dávek pro přípravek Pemetrexed Baxter kombinaciAbsolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího
poklesu < 500 /mm3 a počet trombocytů v době
nejhlubšího poklesu ≥䈀Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
neutrofilů v době nejhlubšího poklesu
75 Baxter i cisplatinyPočet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího
poklesu
50 % předchozí dávky 䈀CTC krvácení ≥ stupeň 2.
Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně se Pemetrexed Baxter vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou.
Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.
Tabulka 2 - Úprava dávek pro přípravek Pemetrexed Baxter cisplatinu – nehematologické toxicitya, b
Dávka přípravku 䈀慸Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 s
výjimkou mukozitidy
75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky
Jakýkoli průjem s nutnostíhospitalizace nebo průjem stupně 3 nebo 75 % předchozí dávkyMukozitida stupně
V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Baxter a cisplatinu
uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, musejí pacienti léčbu
přerušit.
Tabulka 3 - Úprava dávek pro přípravek Pemetrexed Baxter cisplatinu – neurotoxicita
Stupeň toxicity dle CTC Baxter Dávka cisplatiny- 1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky
a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute
Léčba přípravkem Pemetrexed Baxter musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli
projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo
ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.
Zvláštní populace
Starší pacientiV klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené
riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení dávky, kromě
případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.
Pediatrická populacePoužití přípravku Pemetrexed Baxter u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu
plic není u pediatrické populace relevantní.
Pacienti s poruchou funkce ledvin glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séruPemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u
pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav
doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu
pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje
Pacienti s poruchou funkce jaterNebyl zjištěn žádný vztah mezi AST farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem > 1,5 x
vyšším, než je horní hranice normální hodnoty nebo aminotransferázami > 3,0 x vyššími, než je horní
hranice normálních hodnot normálních hodnot
Způsob podání
Přípravek Pemetrexed Baxter je určen k intravenóznímu podání. Pemetrexed Baxter má být podáván
intravenózní infuzí po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem Pemetrexed Baxter a před jeho
podáním a pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku Pemetrexed Baxter před jeho podáním,
naleznete v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení
Současné podání vakcíny proti žluté zimnici 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie
a anémie limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a
pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů nevrátí na hodnoty
≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů se nevrátí na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v
následujících cyklech je dána hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu,
počtu trombocytů a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu bod 4.2
Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení
hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a
infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni,
aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související s
léčbou U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání
dexamethasonu závažnost kožních reakcí
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se
nedoporučuje používat pemetrexed u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků acetylsalicylová podání pemetrexedu
U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná,
má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět dnů před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly
hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých k
renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace,
preexistující hypertenze nebo diabetu. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu
samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes
insipidus a renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu.
Pacienty je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na akutní tubulární nekrózu, pokles renálních
funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetu insipidu
Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela
stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se stabilním
výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích
normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny v
třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího
prostoru, ale nemusí to být nutné.
V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly
popsány případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a
odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární
příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed
podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány,
měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory
Imunosuprese je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se současné používání
živých atenuovaných vakcín nedoporučuje
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během
léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používat antikoncepční metody
nebo abstinenci. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům
doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.
Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepční metodu
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem
byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být věnována zvýšená
pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.
Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky.
Pomocné látky
Pemetrexed Baxter 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Pemetrexed Baxter 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 54 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 2,7 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším
rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léčivých látek aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporinpemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě
monitorována clearance kreatininu.
Souběžné podávání léčivých látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí penicilinzvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.
U pacientů s normální renální funkcí nesteroidních protizánětlivých přípravků dávky kyseliny acetylsalicylové nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny
acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí ≥ 80 ml/min
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po
podání pemetrexedu
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším
poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně
těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a
nejméně 2 dny po podání pemetrexedu mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a
gastrointestinální toxicity.
Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními
mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici
metabolické clearance léčivých látek metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.
Interakce běžné u všech cytotoxických látekVzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání
antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a
možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje
zvýšenou frekvenci monitorování INR pacienta perorálními antikoagulancii.
Kontraindikované souběžné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného
vakcinačního onemocnění
Nedoporučené současné používání: živé atenuované vakcíny používání kontraindikovánozvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to
možné, použijte inaktivované vakcíny
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a u ženPemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby
pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.
Pohlavně zralým mužům se doporučuje používat účinné antikoncepční metody a nedoporučuje se, aby
během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě.
TěhotenstvíNeexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed, tak jako
ostatní antimetabolity, způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu pokud to není jednoznačně nezbytné, a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod
KojeníNení známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u
kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno
FertilitaVzhledem k tomu, že léčba pemetrexedem může způsobit ireverzibilní neplodnost, doporučuje se, aby
muži před zahájením léčby konzultovali možnost uchování spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno,
že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo
neobsluhovali stroje v případě, že se tento nežádoucí účinek objeví.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profiluNejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v
monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie,
leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea,
zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální
toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a
neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální
nekrolýza.
Tabulkový seznam nežádoucích účinkůV tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s pemetrexedem
podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v systému tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Frekvence
nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně
časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000 a není známo
podle klesající závažnosti.
Tabulka 4. Frekvence nežádoucích příhod všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost z
pivotních registračních studií: JMEI versus GEMZAR a cisplatinaPARAMOUNT péče
Třídy
栀 9 H O Q L známo
Infekce a
infestace
infekceafaryngitida
sepseb dermo-
hypodermitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenieleukopenie
snížený
hemoglobin
febrilní neutropenie
snížený počet
trombocytů
pancytopenie autoimunitní
hemolytická
anémie
Poruchy
imunitního
systému hypersenzitivita anafylaktický
šok
Poruchy
metabolismu a
výživy
dehydratace
Poruchynervového
systému
periferní motorická
neuropatie
periferní senzorická
neuropatie
závrať
porucha chuti
cerebrovasku-
lární příhoda
ischemická
cévní mozková
příhoda
intrakraniální
krvácení
Poruchy oka konjunktivitida
suché oko
zvýšené slzenísuchá
keratokonjunktivitida
edém očního víčka
onemocnění očního
povrchu