DARZALEX - Leaflet

Generic: daratumumab
Active substance: daratumumab
ATC group: L01XC24 - daratumumab
Active substance content: 1800MG, 20MG/ML
Packaging: Vial


PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
DARZALEX 20mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 5ml injekční lahvičkaobsahujedaratumumabum100mgJedna 20ml injekční lahvička obsahuje daratumumabum400mgDaratumumab je lidská monoklonální protilátka typuimunoglobulinu G1 kappa antigenu CD38, která je vytvářenasavčí buněčnou liniíOvaryPomocnálátkase známým účinkem
Jedna 5mlinjekční lahvička infuzního roztoku obsahuje 273,3mgsorbitoluJedna 20mlinjekční lahvička infuzního roztoku obsahuje1093mgsorbitoluÚplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Roztok je bezbarvý až žlutý.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek DARZALEXjeindikován
vkombinaci slenalidomidem a dexamethasonemnebo s bortezomibem, melfalanem a
prednisonem kléčbě dospělých pacientů snově diagnostikovaným mnohočetným myelomem,
ukterýchnenívhodnáautologní transplantacekmenových buněk.
vkombinaci sbortezomibem, thalidomidema dexamethasonemkléčbě dospělých pacientů
snově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná autologní
transplantace kmenových buněk.
vkombinaci slenalidomidem a dexamethasonem nebo bortezomibem a dexamethasonem
kléčbě dospělých pacientů smnohočetným myelomem, kteří podstoupilialespoň jednu
předcházející terapii.
v monoterapii k léčbě dospělých pacientů srelabujícím a refrakterním mnohočetným
myelomem, u nichž předchozí léčba zahrnovala inhibitor proteazomu a imunomodulační látku,
a kteří při poslední terapii vykázali progresi onemocnění.
4.2Dávkování a způsob podání
Přípravek DARZALEX má podávat zdravotnický pracovníkvpodmínkách, kde je dostupné vybavení
proresuscitaci.
Zdůvodu omezení rizika vzniku reakcí souvisejícíchsinfuzídaratumumabu je nutno před a po infuzi podat náležité léčivé přípravky. Viz níže „Doporučené
souběžnéléčivé přípravky“, „Zvládání reakcí souvisejících sinfuzí“ a bod 4.Dávkování
Dávkovací schéma v kombinaci slenalidomidem a dexamethasonem Doporučená dávka přípravku DARZALEX je 16mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jako intravenózní
infuze podle následujícího dávkovacího schématu vtabulce Tabulka1:Dávkovací schéma přípravku DARZALEX v kombinaci s lenalidomidem a
dexamethasonemTýdnySchéma
1. až 8. týdenkaždý týden9. až 24. týdenakaždé 2 týdnyOd 25. týdne do progrese onemocněníbkaždé 4 týdny
aPrvní dávka 2týdenního dávkovacího schématuse podává v 9. týdnu
bPrvní dávka 4týdenního dávkovacího schématu se podává ve25. týdnu
Dexamethasonse mápodávat vdávce 40mg/týden věku >75letOhledně dávky a dávkovacíhoschématu léčivých přípravků podávaných spřípravkem DARZALEX
viz bod 5.1 a odpovídající souhrn údajů o přípravku.
Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, melfalanem a prednisonem Doporučená dávka přípravku DARZALEX je 16mg/kg tělesné hmotnosti podaného ve formě
intravenózní infuze podle následujícího schématu uvedeného v tabulce Tabulka2:Dávkovací schéma přípravku DARZALEX vkombinaci s bortezomibem,
melfalanem a prednisonem TýdnySchéma
1. až 6. týdenkaždý týden 7. až 54. týdenakaždé 3 týdny od 55. týdne do progrese onemocněníbkaždé 4 týdny
aPrvní dávka 3týdenního dávkovacího schématu se podává v 7. týdnu
bPrvní dávka 4týdenního dávkovacího schématuse podáváv 55. týdnu
Bortezomib se vprvním 6týdenním cyklu podává dvakrát týdně v1., 2., 4. a 5. týdnu, vdalších osmi
6týdenních cyklech následuje podávání jednou týdně v1., 2., 4. a 5. týdnu. Ohledně informací
odávce bortezomibu, melfalanu a prednisonua dávkovacím schématu při podávání spřípravkem
DARZALEXviz bod5.Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, thalidomidema dexamethasonem4týdenním cyklemtransplantace kmenových buněkDoporučená dávka přípravkuDARZALEXje 16mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jako intravenózní
infuze podle následujícího dávkovacího schématu uvedeného vtabulce Tabulka3:Dávkovací schéma přípravku DARZALEX v kombinaci sbortezomibem,
thalidomidema dexamethasonemLéčebná fázeTýdnySchéma
Indukce1. až 8. týdentýdně9. až 16. týdenakaždé 2 týdnyUkončit při vysokodávkovéchemoterapiia ASCT
Konsolidace1. až 8. týdenbkaždé 2 týdny aPrvní dávka se vdávkovacím schématu „každé 2 týdny“ podává v9. týdnu
bPrvní dávka se vdávkovacím schématu „každé 2 týdny“ podává v1. týdnu při opětovném nasazení léčby po ASCT
Dexamethasonse má podávat 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23.den 1. a 2. cyklu v dávce40mg,1. a 2.
den 3. a 4. cyklu vdávce 40mg a vnásledujících dnech podání vdávce 20mg. 1., 2., 8., 9., 15. a 16. den 5. a 6. cykluse dexamethasonmápodávat vdávce 20mg.
Ohledně dávky a dávkovacího schématu léčivých přípravků podávaných spřípravkem DARZALEX
viz bod 5.1 a odpovídající souhrn údajů o přípravku.
Dávkovací schéma v kombinaci sbortezomibemadexamethasonem Doporučená dávka přípravku DARZALEX je 16 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jako intravenózní
infuze podle následujícího dávkovacího schématu vtabulce Tabulka4:Dávkovací schéma přípravku DARZALEX v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonem TýdnySchéma
1. až 9. týdenkaždý týden10. až 24. týdenakaždé 3 týdnyOd 25. týdne do progrese onemocněníbkaždé 4týdny
aPrvní dávka 3týdenního dávkovacího schématu se podává v 10. týdnu
bPrvní dávka 4týdenního dávkovacího schématu se podává ve 25. týdnu
1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a12. den prvních 8 léčebných cyklů podávání bortezomibu se dexamethasonmá
podávat vdávce 20mg nebo ve snížené dávce 20mg/týden u pacientů ve věku>75let, u pacientů
spodváhou spředchozí intolerancí léčby steroidy.
Ohledně dávky a dávkovacího schématu léčivých přípravků podávaných spřípravkem DARZALEX
viz bod 5.1 a odpovídající souhrn údajů o přípravku.
Rychlost infuze
Po naředění se infuze přípravku DARZALEXmusí podat intravenózně příslušnou počáteční infuzní
rychlostí, jak je uvedeno v tabulce5níže. Postupné zvyšování infuzní rychlosti je možné zvážit,pouze
pokud nedošlo kreakcím souvisejícím sinfuzí.
Kusnadnění podávání lze první dávku 16mg/kg předepsanou v1. týdnu rozdělit do dvou po sobě
jdoucích dní, tj, 8mg/kg 1. den a 8mg/kg 2. den, viz tabulka 5dále.
Tabulka5:Infuzní rychlosti podávání přípravku DARZALEX Diluční objemPočáteční
rychlost hodina)
Zvýšení
rychlostia
Maximální
rychlost
Infuze v1. týdnu
1. možnost 1. den v1. týdnu
1000ml50ml/hod50ml/hodkaždou
hodinu
200ml/hod
2. možnost jC zdl ějC x/zlu
AVhémiéS
fsshbfshbmčnzfshbmčnz i,Eznu
čnzýlu
ísshbmčnz
íC zdl ějC x/zlu
AVhémiéS
fsshbfshbmčnzfshbmčnz i,Eznu
čnzýlu
ísshbmčnz
Infuzeve 2. týdnub
500ml50ml/hod50ml/hod každou
hodinu
200ml/hod
Následné týdne dál,
16mg/kg500ml100ml/hod50ml/hod každou
hodinu
200ml/hod
aPostupné zvyšování infuzní rychlosti lze zvážit,pouze pokud nedošlo kreakcím souvisejícím sinfuzí.
bDiluční objem 500 ml pro dávku 16mg/ml lze použít,pouze pokudvpředchozím týdnunebyly zaznamenány reakce
spojené s podáváním infuze. Pokud toto není splněno, použijtediluční objem 1000ml.
cUpravenoupočáteční rychlostpři předchozích infuzích nebyly zaznamenány reakce spojené s podáváním infuze. V opačném případě se nadále
postupuje podlepokynůuvedených vtabulce pro rychlost infuze ve 2. týdnu.
Zvládání reakcí souvisejících s infuzí
Před léčbou přípravkem DARZALEXse majípodat léčivé přípravky ke snížení rizika vzniku reakcí
souvisejících s infuzí.
Při výskytureakce související s infuzí jakéhokoli stupně/závažnosti infuzi přípravku DARZALEX
ihned přerušte a řešte příznaky.
Zvládnutí reakce související s infuzí může dále vyžadovat snížení rychlosti infuzenebo ukončení
léčby přípravkem DARZALEXjak je popsáno dále Stupeň1 až 2 obnovte infuzi maximálně poloviční rychlostí, nežpři které reakce související s infuzí vznikla.
Pokud se u pacienta neobjeví žádné další příznaky reakce související s infuzí, lze pokračovat ve
zvyšování rychlosti infuze dleklinickypříslušných hodnot a intervalůaž do maximální rychlosti
200ml/hodinuStupeň3 maximálně poloviční rychlostí, než při které reakce vznikla. Pokud se u pacienta další příznaky
neobjeví, lze pokračovat ve zvyšování rychlosti infuze dle příslušných hodnot a intervalů
potřetívyskytnou příznaky reakce související s infuzí stupně 3nebo vyšší, přípravek
DARZALEX vysaďte natrvalo.
Stupeň 4 Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynecháníplánované dávky přípravku DARZALEX, dávka má být podána co nejdříve
a odpovídajícím způsobem má být upravenodávkovací schéma, avšak je třeba dodržet léčebný
interval.
Úpravy dávky
Sníženídávek přípravku DARZALEXse nedoporučuje. Může být nutné opozdit podání dávky
zdůvodu umožnění obnovení krevního obrazu vpřípadě hematologické toxicity informace týkající se léčivých přípravků podávaných v kombinaci spřípravkem DARZALEX viz
odpovídající souhrn údajů o přípravku.
Doporučenésouběžnéléčivé přípravky
Premedikace
Ke snížení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí se všem pacientům 1až 3hodinypřed každou
infuzí přípravku DARZALEXmápodatpremedikace, a to následovně:
Kortikosteroid -Monoterapie:
Methylprednisolon 100mg, nebo ekvivalent, podaný intravenózně. Po druhé infuzi je
možné dávku kortikosteroidu snížit -Kombinovaná terapie:
Dexamethason 20 mgDARZALEX. Pokud je kortikosteroidem základního režimu dexamethason,bude místo
toho jako premedikaceve dnech infuze přípravku DARZALEX sloužit léčba
dexamethasonemDexamethasonse podáváintravenózně před první infuzí přípravku DARZALEX, před
následujícími infuzemi lze zvážitperorálnípodání.Pokud ve dnech, kdy se podávají
infuze přípravku DARZALEX, pacient dostal jako premedikacidexamethason, nemajíse
používat žádnédalší kortikosteroidy specifické pro základní režimAntipyretikaAntihistaminikumPostmedikace
Postmedikaceke snížení rizikapozdních reakcí souvisejících s infuzímábýt podánanásledujícím
způsobem:
-Monoterapie:
Perorální kortikosteroid nebo dlouhodobě působícíhokortikosteroidu vsouladu smístními standardyprvní a druhý denpo všech infuzích-Kombinovanáterapie:
Zvažte podání nízkodávkového perorálního methylprednisolonu ekvivalentu den po infuzi přípravku DARZALEX. Nicméně jestliže je den po infuzi
přípravku DARZALEX podán základním léčebným režimem určený kortikosteroid dexamethason, prednisonU pacientů schronickým obstrukčnímplicnímonemocněnímvanamnéze má být navíc zváženo
použití postmedikacezahrnující krátkodobě a dlouhodobě působící bronchodilatanciaa inhalační
kortikosteroidy. Pokud se u pacienta po prvních čtyřech infuzích neobjeví žádné velké reakce
související s infuzí,je možno tutoinhalační postmedikacidle lékařova úsudku vysadit.
Profylaxe reaktivaceviru herpes zoste
Je třeba zvážit antivirovou profylaxi jako prevenci reaktivaceviruherpes zoster.
Zvláštní populace
Porucha funkceledvin
U pacientů sporuchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie s daratumumabem. Na
základě analýz populační farmakokinetiky není u pacientů sporuchou funkceledvin nutná úprava
dávkyPorucha funkcejater
U pacientů sporuchou funkcejater nebyly provedeny žádné formálnístudie s daratumumabem.
Na základě populačníchanalýz farmakokinetiky není u pacientů sporuchou funkce jater úprava dávky
nutnáStarší pacienti
Úpravy dávky nejsou považovány za nezbytnéPediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku DARZALEXu dětí do18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek DARZALEXje určen k intravenóznímupodání. Podávásejako intravenózní infuze po
naředění roztokem chloridu sodnéhoo koncentraci 9mg/mlléčivého přípravku před jeho podáním je uveden vbodě6.4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě 6.4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků,má se přehledně zaznamenatnázev
podaného přípravku a číslo šarže.
Reakce související s infuzí
Přípravek DARZALEX může vyvolat závažné reakce související s infuzíanafylaktických reakcí následky.
Během podávání infuze je nutno všechny pacienty sledovat sohledem na IRR. U pacientů, u kterých
se vyskytne IRR jakéhokoli stupně, pokračujte ve sledování po infuzi,dokud příznaky nevymizí.
Vklinických studiích byly IRR hlášeny u přibližně poloviny pacientů léčených přípravkem
DARZALEX.
Většina reakcí souvisejících s infuzí se objevila během první infuze a byla stupně 1-2 Čtyři procenta pacientů mělo reakci související s infuzí při více než jedné infuzi. Objevily se závažné
reakce včetně bronchospasmu, hypoxie, dyspnoe, hypertenze, laryngeálního edému,plicního edémua
očníchnežádoucíchreakcísuzavřeným úhlemzimnici, zvracení a nauzeu. Méně časté hlášené příznaky byly sípání, alergická rinitida, pyrexie,
hrudní diskomfort, pruritus,hypotenzea rozmazané viděníAby se snížilo riziko reakcí souvisejících s infuzí, mají být pacienti před léčbou přípravkem
DARZALEXpremedikováni antihistaminiky, antipyretiky a kortikosteroidy. Při reakci související
sinfuzí jakékoli závažnosti je nutno infuzi přípravku DARZALEX přerušita podle potřeby při
reakcích souvisejících s infuzí zahájit lékařská/podpůrná opatření. U pacientů s IRR stupně1, 2 nebo je nutno při obnovování infuze snížit infuzní rychlost.Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo život
ohrožující reakce resuscitaci. Léčbu přípravkem DARZALEX je nutno ihned a trvaleukončit Aby se snížilo riziko pozdních reakcí souvisejících sinfuzí, mají být všem pacientům po infuzích
přípravku DARZALEX podány perorální kortikosteroidy. U pacientů schronickým obstrukčním
plicním onemocněním vanamnéze má být navíc zváženo použití postmedikacekortikosteroidy, krátkodobě a dlouhodobě působící bronchodilatanciarespiračních komplikací, které se mohou objevit. Pokud se objeví oční příznaky, přerušteinfuzi
přípravku DARZALEX a před opětovnýmzahájením léčby přípravkem DARZALEXzajistěte
okamžité oftalmologické vyšetřeníNeutropenie/trombocytopenie
Přípravek DARZALEX může prohlubovat neutropenii a trombocytopenii vyvolanou základní terapií
Během léčbymá být pravidelně sledován krevní obraz podle předepsaných informací základních
terapií. U pacientůsneutropenií mají být sledoványznámkyinfekce. Prodloužení intervalu mezi
dávkami přípravku DARZALEX může být nutné kobnově hodnot krevního obrazu. Snížení dávky
přípravku DARZALEX se nedoporučuje. Mábýt rovněž zvážena možnost podpůrné péče spočívající
vtransfuzi nebo podání růstových faktorů.
Interference s nepřímýmantiglobulinovým testem Daratumumab se váže na CD38, který se v nízkých koncentracích nachází na erytrocytech, což může
vést k pozitivitěnepřímého Coombsova testu. Pozitivní nepřímý Coombsův test způsobený
přítomností daratumumabu může přetrvávat až 6 měsíců po poslední infuzi daratumumabu. Je třeba
vědět, že na erytrocytynavázaný daratumumab může maskovat detekci protilátek proti minoritním
antigenůmvpacientově séru. Stanovení pacientovy krevní skupiny AB0 a Rh není ovlivněno.
Před začátkem léčby přípravkem DARZALEX mábýt určena krevní skupina pacienta.Před zahájením
léčbydaratumumabemmá být zváženafenotypizacedlemístnípraxe. Genotypizace erytrocytůnení
nijak daratumumabem ovlivněna, a tak může být provedena kdykoli.
V případěplánované transfuze mábýt příslušné transfuzní středisko informovánoo této interferenci
snepřímým antiglobulinovým testembýt, vsouladu se zvyklostmi krevní banky, podána nezkřížená AB0/RhDkompatibilní erytrocytární
masa.
Interference se stanovením kompletníodpovědi
Daratumumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa, kterámůže být
detekována jak elektroforézou sérových bílkovinke klinickému monitorování endogenního Mproteinu vyhodnoceníkompletníodpovědi a progreseonemocnění u některých pacientů smyelomem sIgG
kappa proteinem.
Reaktivace viru hepatitidyB U pacientů léčených přípravkem DARZALEX byla hlášena reaktivace viru hepatitidyB, vněkterých
případech fatální. Před zahájením léčby přípravkem DARZALEX je nutno u všech pacientů provést
screening na HBV.
U pacientů sprokázanou pozitivní sérologií na HBV sledujte během léčby přípravkem DARAZALEX
a nejméně šest měsíců po jejím skončení klinické a laboratorní známky reaktivace HBV. Pacienty
lečte podle současných klinických pokynů. Podle klinických indikací zvažte poradu shepatologem.
U pacientů, u kterých během léčby přípravkem DARZALEX dojde kreaktivaci HBV, léčbu
přípravkem DARZALEX přeruštea zahajte vhodnou léčbu. Obnovení léčby přípravkem DARZALEX
u pacientů, u nichž je reaktivace HBV odpovídajícím způsobem kontrolována, musí být
prodiskutovánoslékaři, kteří mají zkušenosti sléčbou HBV.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol nesmí být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.
U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Vzhledem ktomu, žese jedná omonoklonální protilátkutypu IgG1κ,renální vylučovánía
metabolismusintaktního daratumumabuzprostředkovanýjaterními enzymy tedy pravděpodobně
nepředstavují hlavní eliminační cesty.Nepředpokládá se, že změnyenzymůmetabolizujícíchléky
ovlivní eliminaci daratumumabu.Vzhledem kvysokéafinitěk jedinečnémuepitopuCD38se
neočekává, žedaratumumab ovlivňujeenzymy metabolizující léky.
Zhodnocení klinické farmakokinetiky daratumumabu v kombinaci s lenalidomidem, pomalidomidem,
thalidomidem,bortezomibema dexamethasonemneprokázalo klinicky relevantní lékové interakce
mezi daratumumabema těmito léčivy smalou molekulou.
Interference s nepřímým antiglobulinovým testemDaratumumab se váže na CD38 na povrchuerytrocytůa interferuje stestováním kompatibilitykrve
včetněscreeninguna protilátky akřížové zkoušky mitigující interferenci daratumumabu patří inkubace erytrocytůsdithiotreitolempřerušuje vazbu daratumumabu na erytrocytynebojiné lokálně validované metody. Vzhledem ktomu,
že systém krevních skupin Kell je také citlivý naúčinek DTT, Kell-negativní jednotky mají být
dodávány po vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřenýcherytrocytů.
Alternativně může býtzvážena fenotypizace nebo genotypizace Interference selektroforézou sérových bílkovin a imunofixací
Daratumumab může být detekovánelektroforézou sérových bílkovin používanýchkmonitorování monoklonálních gamapatií spřítomností M proteinu.To může vést
kfalešně pozitivním výsledkům analýzy SPE a IFE u pacientů sIgG κ myelomovým proteinem
ovlivňujícím počáteční posouzení kompletní odpovědi dle kritérií International Myeloma Working
Group předpokládáinterference daratumumabu,je třeba pro usnadnění stanovení kompletní odpovědi zvážit
užití validovaného daratumumab-specifického IFE testu krozpoznání od jakýchkoliv zbylých
endogenních M proteinů vséru pacienta.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 3měsíců po
ukončení léčby daratumumabem.
Těhotenství
Údaje opodávání daratumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.Studie
reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné vtěhotenství a užen ve fertilnímvěku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se daratumumab vylučuje do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/kojencenelze vyloučit.Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a
prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušitpodávání
přípravkuDARZALEX.
Fertilita
Ke stanovení potenciálních účinků daratumumabu na fertilitu mužů a žen nejsou k dispozici žádné
údaje4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek DARZALEXnemá žádnýnebomá zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Nicméně u pacientů užívajících daratumumab byla hlášena únava a to je třeba vzít vúvahu při
řízení nebo obsluze strojů.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinkyjakéhokoli stupněúnava, nauzea, průjem, zácpa, horečka, dušnost, kašel, neutropenie, trombocytopenie, anemie,
periferní edémy, astenie, periferní senzorická neuropatiea infekce horních cest dýchacích. Závažné
nežádoucí účinky zahrnovaly sepsi, pneumonii, bronchitidu, infekcihorních cest dýchacích, plicní
edém, chřipku, horečku, dehydrataci, průjemafibrilace síní.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 6shrnuje nežádoucí účinky, které se objevily u pacientů léčených přípravkem DARZALEX.
Tyto údaje zohledňují informace získané při podání přípravku DARZALEX 2066pacientůms mnohočetným myelomem, včetně 1910pacientů, kteří dostávali přípravek
DARZALEX vkombinacise základními režimy,a 156pacientů, kteří přípravek DARZALEX
dostávali v monoterapii. Rovněž byly zahrnuty nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh.
Ve studii MMY3006byl vporovnání sramenem léčeným VTd a stěmi, kteří dokončili mobilizaci,
počet přibyvších buněk CD34+ v rameni léčeném D-VTd číselně nižší VTd 8,9x106/kgléčenémD-VTd plerixafor krvetvorby byly u transplantovaných subjektů vramenech léčených D-VTd a léčených VTd podobné
a trombocytů>50x109/l bez transfuzeČetnosti jsou definovány jako velmi časté <1/100prezentovány nežádoucí účinky vpořadí dle klesající závažnosti.
Tabulka6:Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem
DARZALEX v dávce 16mg/kg
Třídyorgánových systémů Nežádoucí účinekČetnostIncidence Všechny
stupně
Stupeň
3-Infekce a infestace Infekce horních dýchacích
cesta
Velmi časté BronchitidaaPneumonieaInfekce močových cestČastéChřipkaSepseaCytomegalovirová infekcea1Poruchy krve a lymfatického
systému
NeutropenieaVelmi časté TrombocytopenieaAnemieaLymfopenieaLeukopenieaPoruchy imunitního systémuHypogamaglobulinemieaČasté3DChsκ9VSnížení chuti k jídluVelmi častéHyperglykémieČastéHypokalcemieDehydratacePoruchy nervového systému Periferní senzorická
neuropatie
Velmi častéBolest hlavy 12soustavy a pojivové tkáně
Bolest zadVelmi časté Svalové spasmy 14místě aplikace
ÚnavaVelmi častéPeriferní otokyaHorečkaAsténieZimniceČasté9<1*Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Reakce související sinfuzícVelmi časté*Žádný stupeň 4.a
Označuje seskupení pojmů.
bNežádoucí účinek zjištěný po registraci.
cReakce související s infuzí zahrnují stavy, které byly zkoušejícími lékaři označené jako související s infuzí, viz níže
dIncidence je založena na podskupině pacientůze studií MMY3003, MMY3006, MMY3008 a MMY3013, kteří dostali
alespoň jednu dávku studijní léčbydne 1.února 2020Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související sinfuzí Vklinických studiích stupně37% ve spojení s první infuzí sinfuzí ve 2. týdnu akumulativně6% ve spojení snáslednými infuzemi. U méně než 1% pacientů
byly zaznamenány IRR3./4.stupně ve 2. týdnu nebov následnýchinfuzích.
Medián doby nástupu těchto reakcí byl 1,5hodinykvůli těmto reakcím byla 36%. Mediánytrvání infuzí dávky 16mg/kgv1.týdnu, ve 2.týdnua
následné infuze byly přibližně 7, 4 a 3hodiny.
Těžké IRRzahrnovaly bronchospasmus, dušnost, laryngeální edém, plicní edém, oční nežádoucí
reakce hypertenzi. Jiné nežádoucí IRRzahrnovalynasálníkongesci, kašel, zimnici, podráždění vkrku,
rozmazané vidění, zvracení a nauzeuPokud bylo podávání přípravku DARZALEX přerušeno při ASCT doby3,75 sinfuzí při opětovném nasazení přípravku DARZALEX 11%.Rychlost infuze/infuzní objem použité
při opětovném nasazení přípravku byly stejné, jaké byly použity při poslední infuzi přípravku
DARZALEX před přerušením kvůli ASCT.Reakce související sinfuzívyskytující se při opětovném
nasazení přípravku DARZALEX po ASCT byly pokud jde o příznaky a jejich závažnost konzistentní
infuzích.
Ve studii MMY1001 pacienti léčení daratumumabem v kombinacidaratumumabu16mg/kgv1. týdnu rozdělenou do dvou dnů, tj.8mg/kg1. den a 8mg/kg 2. den.
Incidence IRRjakéhokoli stupně byla42%, přičemž 36% pacientů mělo IRR1. den v 1. týdnu,4%
2. den v 1. týdnu a 8% při následných infuzích.Medián doby do nástupu reakce byl 1,8hodiny
infuzí byl 4,2hodiny 1. den v1. týdnu, 4,2hodiny 2. den v1. týdnu a 3,4hodiny při následných
infuzích.
Infekce
U pacientů léčených přípravkem DARZALEX vkombinované terapiibyly infekce stupně 3 nebohlášeny následovně:
Studie srelabovanými/refrakterními pacienty: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd:
Studie s nově diagnostikovanými pacienty: D-VMP: 23%, VMP: 15%;DRd: 32%, Rd: 23%; D-
VTd: 22%, VTd: 20%.
Pneumonie bylanejčastěji hlášenou závažnou saktivním komparátorem ukončilo léčbuvdůsledku infekcí 1 až 4%pacientů.Kfatálním infekcím
primárně došlo v důsledku pneumoniea sepse.
U pacientů léčených přípravkem DARZALEX v kombinované terapii byly fatální infekce hlášeny následovně:
Studie srelabovanými/refrakterními pacienty:DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: Studie s nově diagnostikovanými pacienty: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd:
0%, VTd: 0%.
Klíč: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexamethason; Rd=lenalidomid-dexamethason;Pd=pomalidomid-dexamethason;
VMP=bortezomib-melfalan-prednison;VTd=bortezomib-thalidomid-dexamethason.
Hemolýza
Existuje teoretické riziko hemolýzy. Nepřetržité sledování tohoto bezpečnostního signálu bude
prováděno vklinických studiích a po uvedení přípravku na trh.
Jiné zvláštní populace
Ve studii MMY3007 fáze 3, která srovnávala léčbu sD-VMP sléčbou VMP u pacientů snově
diagnostikovanýmmnohočetným myelomem, u kterých není vhodná autologní transplantace
kmenových buněk, byla u podskupiny pacientů svýkonnostním skóre 2 dle ECOG VMP: n=84Starší pacienti
Z2459pacientů, kteří dostávali DARZALEX v doporučené dávce, bylo 38% ve věku 65 až 75let a
15% ve věku 75let nebo starších. Na základě věku nebyly pozorovány celkově žádné rozdíly
vúčinnosti. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl vyšší u starších než u mladších pacientů. Mezi
pacienty s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem závažnými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji u starších pacientů a sepse. Mezi pacienty s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou způsobilí pro
autologní transplantaci kmenových buněk kterýse vyskytoval častěji u starších osob Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvímnárodního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Příznakya známky
Z klinických studií nejsou s předávkováním žádné zkušenosti. V klinické studii se intravenózně
podávaly dávky až 24mg/kg.
Léčba
Proti předávkovánídaratumumabunení známo žádné specifické antidotum. Při předávkování je nutno
pacienta sledovat kvůliznámkáma příznakůmnežádoucích účinků, přičemž se ihned musí zavést
příslušná symptomatická léčba.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka -léčivo,
inhibitory CD38 Daratumumab je lidská monoklonální protilátka množstvích i na dalších typech buněk a tkání. Protein CD38 má mnohočetné funkce, jako je
receptorem zprostředkovaná adheze, přenos buněčného signálu a enzymatickáaktivita.
Bylo prokázáno, že daratumumab in vivosilně inhibuje růst nádorových buněk exprimujících CD38.
Na základě studií in vitromůže daratumumab využívat mnohočetné efektorové funkce, což vede
kimunitně zprostředkované smrti nádorových buněk. Tyto studie naznačují, že daratumumab může
prostřednictvím na komplementu závislé cytotoxicity protilátkách závislé, buňkami zprostředkované cytotoxicity cytotoxicityu malignit exprimujících CD38 indukovat lýzu nádorových buněk.Podskupina supresorových buněk
odvozených zmyeloidní buňky lymfocytů buněčnou lýzou.O T-lymfocytech vzávislosti na stupni svého vývoje a úrovni aktivace. Významný nárůst celkového počtu CD4 + a
CD8 + T-lymfocytů a procent lymfocytů byl pozorován v periferní plné krvi a kostní dřeni při léčbě
daratumumabem. Kromě toho sekvenováním DNA buněčného receptoru T-lymfocytů bylo ověřeno,
že klonalitaT-lymfocytů byla zvýšena podáváním daratumumabu, což naznačuje jeho imunitní
modulační účinky, které mohou přispět ke klinické odpovědi.
Po zesíťování Daratumumab navíc moduloval enzymatickouaktivitu CD38, kdy inhiboval cyklázovou enzymatickou
aktivitu a stimuloval hydrolázovou aktivitu. Význam těchto in vitroúčinků v klinickém nastavení a
důsledky pro růst nádoru nejsou dobře objasněny.
Farmakodynamické účinky
Počty NK buněkJe známo, že NK buňky exprimují velké množství CD38 a jsou tak náchylné kbuněčné lýze
zprostředkované daratumumabem. Při léčbě daratumumabembylo pozorováno snížení absolutního
počtu a procenta celkových NK buněk vperiferní krvi a kostní dřeni. Výchozí počet NK buněk však souvislost s klinickou odpovědí
nevykázal.
Imunogenita
U pacientů léčených v klinických studiích intravenózním daratumumabem se u méně než 1% z nich
vyvinuly protilátky proti daratumumabu vyvolané léčbou.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
Kombinovaná léčba lenalidomidema dexamethasonem u pacientů,u kterých není vhodnáautologní
transplantacekmenových buněk
StudieMMY3008, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III
porovnávala u pacientů snově diagnostikovaným mnohočetným myelomem léčbu přípravkem
DARZALEX 16mg/kg vkombinaci slenalidomidem a dexamethasonem vnízkých dávkáchsléčbou lenalidomidema dexamethasonem vnízkých dávkáchdenně perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních [4týdenních] cyklůnebo intravenózním dexamethasonem vnízké dávce40mg/týdenupacientů>75let nebo sindexem tělesné hmotosti[BMI]<18,5DARZALEX byla jako premedikacepodána dávkadexamethasonu. Úpravy dávkování lenalidomidua
dexamethasonu byly prováděnypodle informací o přípravku poskytnutých výrobcem. Léčba vobou
ramenech pokračovala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Bylo randomizováno celkem 737pacientů: 368 do rameneDRda 369 do rameneRd. Výchozí
demografickécharakteristiky a charakteristiky nemoci byly mezi oběma léčebnými skupinami
podobné. Medián věku byl73 Většina byla bělošiOncology Group skóre ≥2 dleECOG.Dvacet sedm procent mělo onemocnění stadia I dle International Staging System
progrese onemocněnícelkového přežití Při mediánu sledování 28měsíců prokázalaprimární analýzaPFS ve studiiMMY3008zlepšení
vrameni DRdvporovnání s ramenem Rd; mediánuPFS nebylo v rameni DRddosaženo a v rameni
Rd byl31,9měsíceupacientů léčených DRd představuje 44% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí. Výsledky
aktualizované analýzy PFSpři mediánu sledování 64měsíců nadále vykazujízlepšení PFS upacientů
vrameni DRd vporovnání sramenem Rd. Medián PFS byl 61,9měsíce vrameni DRd a 34,4měsíce
vrameni Rd Obrázek1:Kaplanova-Meierova křivka PFSve studii MMYPřimediánu sledování56měsícůprokázalo rameno DRd výhodu vOSoprotirameniRd95%CI: 0,53;0,86; p=0,0013vykazovalyzlepšeníupacientů vrameniDRdvporovnání sramenemRd. MediánuOS nebylo
dosaženo vrameni DRd a vrameni Rd byl65,5měsíce Obrázek2:Kaplanova-Meierova křivkaOS ve studiiMMYVtabulce 7níže jsou uvedeny dodatečné výsledky účinnosti ze studieMMYTabulka7:Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3008a
DRd Hodnota pb<0,Striktní úplná odpověď Úplná odpověď Velmi dobrá částečná odpověď Částečná odpověď CR nebo lepšíHodnota pb<0,VGPR nebo lepšíHodnota pb<0,Výskytnegativity MRDa,cn95% CIPoměr šancí s95% CId4.04 intervalspolehlivosti
aZaloženo na populaci všech léčených pacientů.
bHodnota p z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.
cZaloženo na prahu 10-dPoužilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky. Odds ratio >1 ukazuje na
výhodnost DRd.
eHodnota p z Fisherova exaktního testu.
U respondérů byl medián doby do odpovědi1,05měsíceDRd a 1,05měsíceskupině DRd dosaženo a ve skupině Rd byl 34,7měsícestanovitKombinovaná léčba bortezomibem, melfalanem a prednisonem vhodná autologní transplantace kmenových buněk
Studie MMY3007, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III
porovnávala léčbu přípravkem DARZALEX 16mg/kg vkombinaci s bortezomibem, melfalanem a
prednisonem Bortezomib se podával subkutánní injekcí vdávce 1,3mg/m2plochy tělesného povrchu dvakrát týdně
v1., 2., 4. a 5. týdnu vprvním 6týdenním cyklu týdně v1., 2., 4. a 5. týdnu vdalších osmi 6týdenních cyklech Melfalan vdávce 9mg/m2a prednison vdávce 60mg/m2byly podávány perorálně 1 až 4. den devíti
6týdenních cyklů onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Celkem bylo randomizováno 706pacientů: 350 do rameneléčenémD-VMPa 356 do rameneléčeném
VMP. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocněníbyly mezi oběma léčenými
skupinami podobné. Medián věku byl 71 ≥75let. Většina byli bělošimělo výkonnostní skóre 1 dle ECOG a 25%mělo výkonnostní skóre 2 dle ECOG. Pacienti měli
myelom s IgG/IgA/lehkým řetězcem v64%/22%/10% případů, 19% mělo stadium nemociIdle
ISS, 42% mělo stadium nemoci II dle ISS, 38% mělo stadium nemoci III dle ISS a84% mělo
cytogenetiku se standarním rizikem. Účinnost byla hodnocena pomocí PFS na základě kritérií IMWG
a celkového přežití Při mediánu doby sledování 16,5 měsíce prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3007 zlepšení
vrameniléčenémD-VMP vporovnání sramenemléčenýmVMP; mediánuPFS nebylo vrameni
léčenémD-VMPdosaženo, vrameniléčenémVMPbyl18,1 měsícespolehlivosti: 0,38, 0,65; p<0,0001sledování 40měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS u pacientů vrameniléčenémD-VMP
vporovnání sramenemléčenýmVMP. Medián PFS vrameniléčenémD-VMP byl 36,4měsíce a
vrameniléčenémVMP 19,3měsíce což u pacientů léčených D-VMP představuje 58% snížení rizika progrese onemocněnínebo úmrtí.
Obrázek3:Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studiiMMYPo mediánu doby sledování 40měsíců prokázalaD-VMP výhodu v OS nad ramenemléčenýmVMP
D-VMP představuje 40% snížení rizika úmrtí. MediánuOSnebylo ani v jednom ramenidosaženo.
Obrázek4:Kaplanova-Meierova křivka OS vestudiiMMYDalší výsledky účinnosti ze studie MMY3007 jsou uvedeny vtabulce 8níže.
Tabulka8:Další výsledky účinnosti ze studie MMY3007a
D-VMP reziduálníchoroba; CI=intervalspolehlivosti.
aZaloženo na populaci všech léčených pacientů.
bHodnota pz Cochran Mantel-Haenszelovachí-kvadrát testu.
cZaloženo na prahu 10-dPoužilose Mantel-Haenszelovaodhadu běžnéhopoměru šancípro stratifikované tabulky. Odds ratio >1 ukazuje na
výhodnost D-VMP.
eHodnota pz Fisherovaexaktníhotestu.
U respondérů byl medián doby do odpovědi 0,79měsíceléčené přípravkem DARZALEX v kombinaci s D-VMPa 0,82měsíceskupině léčené VMP. Mediánu trvání odpovědi nebylo ve skupině sD-VMP dosaženo, ve skupině
sVMPbyl 21,3měsíce Byla provedena analýza podskupinypacientů ve věku nejméně 70.let nebo pacientů ve věku 65až
69let svýkonnostním skóre 2 dle ECOG nebomladších než 65.let svýznamnou komorbiditou nebo
s.výkonnostním skóre 2 dle ECOGpodskupiny byly konzistentní scelkovou populací. Utéto podskupiny nebylo ve skupině D-VMP
mediánu PFS dosaženo, ve skupině VMPbyl 17,9měsíce spolehlivosti: 0,42, 0,75; p<0,000174% ve skupině léčené VMP22% ve skupině D-VMPa 18% ve skupině VMP; míra sCR: 20% ve skupině D-VMPa 7% ve
skupině VMPpopulací. Dále byly analýzy bezpečnosti u podskupiny pacientů svýkonnostním skóre 2 dle ECOG
Kombinovaná léčba bortezomibem, thalidomidema dexamethasonemvhodná autologní transplantace kmenových buněkStudieMMY3006je část 2, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie
fáze III. Část 1porovnávala indukční a konsolidační léčbu přípravkem DARZALEX 16mg/kg
vkombinaci s bortezomibem, thalidomidema dexamethasonemthalidomidema dexamethasonemvhodná ASCT.Konsolidační fáze léčby byla zahájena minimálně30dní po ASCT, poté, co se pacient
dostatečně zotavil, a přijetí transplantátu bylo úplné.Včásti 2 byly subjekty s alespoň částečnou
odpovědí daratumumabu nebo pozorování. Dále jsou popsány pouze výsledky z části Bortezomib sepodával subkutánní injekcí nebo intravenózní injekcí v dávce1,3mg/m2tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu 2 týdnůindukčních léčebných cyklechASCT po 4. cyklu. Thalidomid sepodával perorálně v dávce 100mg denně během šesti cyklů
podáváníbortezomibu. Dexamethason 8., 9., 15., 16., 22.a 23.den1. a 2. cyklua v dávce 40mg 1. a 2. dena v dávce 20mg v následujících
dnech podávání15., 16.den 5. a 6. cyklu. Ve dnech infuze přípravku DARZALEX se dávka dexamethasonupodávala
intravenózně jako premedikace. Úpravy dávkování bortezomibu, thalidomidua dexamethasonu byly
provedenypodle informací opřípravcích poskytnutých výrobcem.
Bylo randomizováno celkem 1085pacientů: 543 do rameneD-VTd a 542 do rameneVTd. Výchozí
demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné.
Medián věku byl 58 věkové skupině ≥60-65let, 41% bylo ve věkové skupině ≥50-60let a 16% bylo do50let. Většina
byli mužiECOG1 a10% mělo výkonnostní skóre dle ECOG2.Čyřicet procent mělo onemocnění stupně I dle
International Staging System onemocnění stupně III dle ISS.
Účinnost byla hodnocena pomocí výskytustriktníúplné odpovědi PFS.
Tabulka9:Výsledky účinnosti ve studii MMY3006a
D-VTd Hodnocení odpovědi 100dní po
transplantaci
Striktní úplná odpověďlepšíVýskytnegativity MRDc,dnPoměr šancí s95% CIe2,27 nebo lepšícn183 Míra pravděpodobnostis95% CIe2,06 reziduální choroba; CI=interval spolehlivosti.
aZaloženo na populaci všech léčených pacientů.
bHodnota p z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.
cZaloženo na prahu 10-dBez ohledu na odpověď dle IMWG.
ePoužilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky.
Smediánem doby sledování18,8měsíceukázalaprimárníanalýzaPFS scenzorováním pacientů, kteří
bylirandomizováni kudržování daratumumabempři druhé randomizaci, kdatu druhé randomizace
HR = 0,50; 95% CI:0,34; 0,75; p = 0,0005.Výsledky aktualizované analýzy PFS smediánem doby
sledování44,5měsícescenzorováním pacientů, kteří byli randomizovaní kudržování daratumabem
při druhérandomizaci, ukázalyHR=0,43; 95%CI:0,33;0,55; p<0,0001. MediánPFS nebyl dosažen
vrameni sD-VTda byl37,8měsíce vrameni sVTd.
Obrázek5:Kaplanova-Meierova křivkaPFS ve studii MMYRelabující/refrakterní mnohočetný myelom
Monoterapie:
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku DARZALEXv monoterapiipři léčbě dospělých pacientů
srelabujícíma refrakterním mnohočetným myelomem,jejichž předcházející terapie zahrnovala
proteazomovýinhibitor a imunomodulační látku,u kterých došlo při poslední terapii kprogresi
onemocnění,byla prokázána ve dvou otevřených studiích.
Ve studii MMY2002 dostávalo do progrese onemocnění106pacientů s relabujícíma refrakterním
mnohočetným myelomem 16mg/kg přípravku DARZALEX.Medián věku pacientů byl 63,5roku
předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl 5. Osmdesát procent pacientů předtím podstoupilo
autologní transplantaci kmenových buněk terapie zahrnovaly bortezomib Při zařazení do studie bylo 97% pacientů refrakterních na poslední linii léčby, 95% bylo refrakterních
jak na léčbu inhibitoremproteazomu refrakterních na alkylační činidla, 63% bylo refrakterních na pomalidomid a 48% pacientů bylo
refrakterních na léčbu karfilzomibem.
V tabulce 10níže jsou uvedeny výsledky účinnosti předem plánované předběžné analýzy založené na
vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí.
Tabulka10:Výsledky účinnosti vyhodnocené nezávislou posudkovou komisí ve studii
MMYKritérium účinnostiDARZALEX16mg/kg
n=Celkovývýskytodpovědi1Medián doby do odpovědi [měsíce CI=interval spolehlivosti; NE=nebylo stanoveno; MR=minimální odpověď
Celkový výskytodpovědi léčby myelomu.
Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 14,7měsíce byl medián
OS 17,5měsíce Ve studii GEN501 dostávalo do progrese onemocnění42pacientů s relabujícíma refrakterním
mnohočetným myelomem přípravek DARZALEXvdávce 16mg/kg. Medián věku pacientů byl 64let
pacienti dostali, byl 4. Sedmdesát čtyři procenta pacientů předtím podstoupilo ASCT. Předchozí
terapie zahrnovaly bortezomib refrakterních jak na léčbu inhibitoremproteazomu pacientů bylo refrakterních na léčbu karfilzomibem.
Předem plánovaná předběžná analýza ukázala, že léčba daratumumabem v dávce 16mg/kg vedla
k36% celkovém výskytuodpovědičástečných odpovědítrvání léčebné odpovědi nebyl dosažen Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 15,2měsíce nebylo
mediánu celkového přežití dosaženo 74% subjektů bylo stále naživu.
Kombinovaná léčba slenalidomidem
V otevřené, randomizované, aktivní látkou kontrolovanéstudii fáze 3 porovnána léčba přípravkem DARZALEX vdávce 16mg/kg v kombinaci s lenalidomidem a nízkou
dávkou dexamethasonu upacientů srelabujícím nebo refrakterním mnohočetnýmmyelomem, kteří již prošli alespoň jednou
předchozí léčbou. Lenalidomid [4týdenního] cykludávkou 20mg týdně u pacientů starších 75let nebo BMI<18,5infuze přípravku DARZALEX,bylo podáno 20mg dexamethasonu jako premedikacea zbývající část
bylapodánaden po infuzi. Léčba pokračovala v obou ramenech až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
Celkem bylo randomizováno 569 pacientů; ztoho 286 doDRd ramene a 283 do Rd ramene studie.
Demografická charakteristikaa charakteristika onemocnění na začátku studie byly podobné při
srovnání rameneléčenéhopřípravkem DARZALEX a kontrolního ramene. Střední věk pacientů byl
65let PI, 55% pacientů dostalo předchozí léčbu IMid, včetně 18% pacientů, kteří dostalipředchozí léčbu
lenalidomidem,a 44% pacientů bylo léčeno jak PI, tak i IMid. Na počátku studie bylo 27% pacientů
refrakterních na poslední linii léčby. Osmnáct procent pacientů bylo refrakterníchpouze na PI a 21%
bylo refrakterníchna bortezomib. Pacienti, kteří byli refrakternína lenalidomid,byli ze studie
vyloučeni.
Při mediánu doby sledování 13,5 měsíce prokázala primární analýza PFS ve studiiMMY3003 zlepšení
vDRd ramenive srovnánísRdramenem; v DRd rameninebylo dosaženo mediánu PFSa vrameniRd
byl 18,4měsíce mediánu doby sledování 55měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS upacientů vrameniléčenémDRd
vporovnání sramanemléčenýmRd. Medián PFS byl vrameniléčenémDRd45,0měsíce a vrameni
léčenémRd 17,5měsíce léčených DRd představuje 56% snížení rizika progrese onemocněnínebo úmrtíObrázek 6:Kaplanova-Meierovakřivka PFS ve studii MMYPomediánu doby sledování 80měsíců prokázal DRdvýhodu vOSnad ramenem Rd CI:0,58; 0,91;p=0,0044Obrázek 7:Kaplanova-Meierova křivka OSve studii MMYDodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3003 jsou uvedenyvtabulce 11níže.
Tabulka11:Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMYPočet pacientů shodnotitelnou odpovědíDRd p-hodnotaa
Stringentní kompletníodpověď Kompletníodpověď Velmi dobrá částečná odpověď Částečná odpověď
261 Negativní poměr MRD CI = interval spolehlivosti; NE = není odhadnutelný.
ap-hodnota z Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrát testu.
bZ populace intent-to-treat a limitu 10-c Za použití Mantel-Haenszelovaodhaduspolečného poměrušancí. Poměr šancí >1 svědčí pro výhodu DRd.
dp-hodnota je odvozena zFischerova exaktníhotestu.
Kombinovaná léčba sbortezomibem
V otevřené, randomizované, aktivní látkou kontrolovanéstudii fáze 3 porovnána léčbapřípravkem DARZALEX v dávce 16mg/kg a v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonemnebo refrakternímmnohočetným myelomem, kteří již prošli alespoň jednou předchozí léčbou.
Bortezomib byl podávánsubkutánníinjekcí nebo intravenózníinjekcí v dávce 1,3mg/m2tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů vdávce 20mg ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, a 12 každého z 8 cyklů bortezomibu dvouze tří týdnů cyklu bortezomibunebo s indexem tělesné hmotnosti [BMI] <18,5při známé předchozí netoleranci na léčbu steroidy. Ve dnech infuze přípravku DARZALEX byla
podána dávka 20mg dexamethasonu jakopremedikace. Léčba přípravkem DARZALEX pokračovala
až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Celkem bylo randomizováno 498 pacientů; ztoho 251 vDVd rameni a 247 veVd rameni studie.
Demografická charakteristikaa charakteristika onemocnění na začátku studie byly podobné při
srovnání skupiny léčené přípravkem DARZALEX a kontrolní skupiny. Střední věk pacientů byl 64let
PI lenalidomidprocentpacientů bylo refrakterní pouze vůči IMiD, a 28% bylo refrakterní na lenalidomid. Pacienti,
kteří byli refrakternína bortezomib,byli ze studie vyloučeni.
Při mediánu doby sledování 7,4měsíce, prokázala primární analýza PFS ve studiiMMY3004 zlepšení
vrameniDVd ve srovnání s ramenemVd; vrameniDVd nebylo dosaženo mediánu PFS a vrameni
Vd byl 7, 2měsíce analýzy PFS po mediánu doby sledování 50měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS u pacientů
vrameni léčenémDVd vporovnání sramenemléčenýmVd. Medián PFS byl vrameniléčenémDVd
16,7měsíce a vrameniléčenémVd 7,1měsíce hodnota<0,000169% snížení rizika progrese onemocněnínebo úmrtíObrázek 8:Kaplanova-Meierovakřivka PFS ve studii MMYPomediánu doby sledování 73měsíců prokázal DVdvýhodu vOSnad ramenem Vd CI:0,59;0,92;p=0,0075Obrázek 9:Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii MMYDodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3004 jsou uvedenyvtabulce 12níže.
Tabulka 12:Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMYPočet pacientů shodnotitelnou odpovědíDRd p-hodnotaa
Stringentní kompletníodpověď Kompletníodpověď Velmi dobrá částečná odpověď Částečná odpověď
199 Poměr šancí s95% CIc9,04CI = interval spolehlivosti; NE = není odhadnutelný.
ap-hodnota z Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrát testu.
bZ populace intent-to-treat a limitu 10-c Za použití Mantel-Haenszelovaodhaduspolečného poměrušancí. Poměr šancí >1 svědčí pro výhodu DRd.
dp-hodnota je odvozena zFischerova exaktníhotestu.
Elektrofyziologie srdce
U daratumumabu jako velké bílkoviny je jen nízká pravděpodobnost přímé interakce siontovými
kanály. Účinek daratumumabu na QTcinterval byl hodnocen votevřené studii u83pacientů GEN501QTcF intervalu Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem DARZALEX u všech podskupin pediatrické populace smnohočetným myelomem
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika daratumumabu po intravenózním podání daratumumabu v monoterapii byla
upacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem hodnocena při dávkách od
0,1mg/kg do 24mg/kg.
V kohortách dostávajících dávky 1 až 24mg/kg se maximální koncentrace v séru dávce zvýšily přibližně na dávce závislým způsobem a distribuční objem byl v souladu spočáteční
distribucí do plasmatického kompartmentu. Po poslední týdenní infuzi vzrostlaCmaxvíce než na dávce
závislým způsobem, což je vsouladu starget mediated dispozicí léku. Zvýšení AUC bylo vyšší, než
by odpovídalo dávce a clearance že CD38 může být při vyšších dávkách saturován, načež je vliv cílové vazebné clearance
minimalizován a clearance daratumumabu se blíží lineární clearance endogenního IgG1. Clearance se
rovněž snižuje při opakovaných dávkách, což může souviset s poklesem nádorové zátěže.
Terminální poločas se se zvyšující dávkou a při opakovaných dávkách prodlužuje. Průměrnáhodnota
16mg/kg byla 916mg/kg se zvýšil, ale nejsou dostatečné údaje pro spolehlivý odhad. Na základě analýzy populační
farmakokinetiky byla průměrnáhodnota přibližně 18zprostředkované clearance při opakovaném podávání daratumumabu.
Na konci týdenního podávání dle doporučeného schématu vmonoterapii a dávce 16mg/kg byla
průměrnáhodnota než po první infuzi. Průměrnáhodnota týdenního podávání byla 573Byly provedeny čtyřianalýzy populační farmakokinetiky scílem popsat farmakokinetické vlastnosti
daratumumabu a vyhodnotit vliv kovariátů na rozložení daratumumabu upacientů smnohočetným
myelomem; analýza1 analýza 2 myelomem léčených kombinovanými terapiemi obsahujícími daratumumab. Analýza2 zahrnovala
694pacientů pomalidomid-dexamethason; n=11 pro bortezomib-melfalan-prednison a n=12 pro bortezomib-
thalidomid-dexamethasonanalýza 4 zahrnovala 355pacientů Na základě analýzy populační farmakokinetiky daratumumabu vmonoterapiirovnovážného stavu daratumumabu dosáhne přibližně 5měsíců po zahájení dávkování každé 4týdny
první dávcebyla 1,6 ml/kg.
Třidodatečnépopulační PK analýzysmnohočetným myelomem, kteří byli léčeni daratumumabem v různých kombinačních terapiích.
Profily koncentrace daratumumabu vzávislosti na čase byly podobné po podání v monoterapii nebo
vkombinované léčbě. Průměrnáhodnota odhadovaného terminálníhopoločasu při lineární clearance
vkombinované terapii byla přibližně 15až 23 dnů
Na základě čtyřanalýz populační farmakokinetiky je statisticky významnou kovariantou clearance daratumumabu. Proto je u pacientů smnohočetným
myelomem dávkování založené na tělesné hmotnosti správnou dávkovací strategií.
U všech doporučených dávkovacích schémat u 1309pacientů smnohočetným myelomem byla
provedena simulace farmakokinetiky daratumumabu. Výsledky simulace potvrdily, že podání první
dávky rozděleně nebo vjedné dávce vede kpodobné farmakokinetice, svýjimkou farmakokinetického
profilu během prvního dne léčby.
Zvláštní populace
Věk a pohlaví
Na základě čtyřindividuálních analýz populační farmakokinetiky daratumumabem vmonoterapii nebo různými kombinovanými terapiemi expozice daratumumabu byla mezi mladšími n =761; ve věku ≥75let, n=334Pohlaví nemělo na expozici daratumumabu klinicky významný vliv vpopulačních PK analýzách.
Porucha funkce ledvin
U pacientů sporuchou funkce ledvin nebyly žádné formální studie sdaratumumabem povedeny. Byly
provedeny čtyřiindividuální populační farmakokinetické analýzy, které byly založeny na stávajících
údajích o renálních funkcích u pacientů léčených daratumumabem vmonoterapii nebo různými
kombinovanými terapiemi ledvin ≥30ml/minnebyly žádné klinicky důležité rozdíly v expozici daratumumabu pozorovány.
Poruchafunkce jate
U pacientů sporuchou funkce jater nebyly žádné formální studie s daratumumabempovedeny.
Vzhledem ktomu, že molekuly IgG jako je daratumumab nejsou metabolizovány vjátrech, je
nepravděpodobné, že by změny jaterních funkcí nějakým způsobem měly vliv na eliminaci
daratumumabu.
U pacientů léčených daratumumabem vmonoterapii nebo různými kombinovanými terapiemi
zahrnovaly celkem 1404pacientů s normální funkcí jater aspartátaminotransferáza [AST] ≤ horní hranicínormálu[ULN]funkce jater pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici daratumumabumezi pacienty sporuchou
funkcejater a pacientys normální funkcí jater.
Rasa
Na základě čtyřindividuálních analýz populační farmakokinetiky u pacientů léčených buď
daratumumabem vmonoterapii, nebo různými kombinovanými terapiemi expozice daratumumabu u bělošských 5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Toxikologické údaje byly odvozeny ze studií daratumumabu na šimpanzích a se zástupnou protilátkou
proti CD38 na opicích Cynomolgus.Testy chronické toxicity nebyly provedeny.
Kancerogenita a genotoxicita
Studie na zvířatech hodnotící kancerogennípotenciál daratumumabu nebylyprovedeny.
Reprodukční toxicita
Studie na zvířatech hodnotící potenciální účinky daratumumabu na reprodukci nebo vývoj nebyly
provedeny.
Fertilita
Studie na zvířatech stanovující potenciální účinky na fertilitu mužů nebo žen nebyly provedeny.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Methionin
PolysorbátSorbitol6.2Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen sjinými léčivými přípravky svýjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.3Doba použitelnosti
Neotevřené injekční lahvičky
2roky.
Po naředění
Zmikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/ředění nevyloučíriziko mikrobiální
kontaminace, přípravek má býtpoužitokamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, přičemž doba při
uchovávání v chladničce doba při pokojové teplotě 15hodin.Pokud se přípravek uchovává vchladničce, nechejte před podáním roztok dosáhnout okolní
teploty.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jehonaředění jsou uvedeny v bodě 6.6.5Druh obalu a obsah balení
5ml koncentrátu v injekční lahvičce ze skla třídyIs elastomerovou zátkoua shliníkovým uzávěrem
sodtrhovacímvíčkem obsahující 100mg daratumumabu.Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
20ml koncentrátu v injekční lahvičce ze skla třídyI s elastomerovou zátkou a shliníkovým uzávěrem
s odtrhovacímvíčkem obsahující 400mg daratumumabu.Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
Přípravek Darzalex je také dodáván ve formě zahajovacího balení, které obsahuje 11injekčních
lahviček 6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.
Infuzní roztok připravte za dodržování aseptických podmínek následovně:
Na základě tělesné hmotnosti pacienta vypočítejte dávkupřípravku DARZALEXa potřebný počet injekčních lahviček přípravku DARZALEX.
Zkontrolujte, že roztok přípravku DARZALEX je bezbarvý až žlutý. Nepoužívejteho, pokud
obsahuje neprůhlednéčástice, má změněnou barvu nebo v němjsou jiné cizí částice.
Při dodržení aseptických postupůodeberte z infuzního vaku/nádoby takový objem injekčního
roztoku chloridu sodnéhoo koncentraci 9mg/mlroztoku přípravku DARZALEX.
Odeberte nezbytné množství roztoku přípravku DARZALEXa nařeďte jej na příslušný objem
přidáním do infuzního vaku/nádoby obsahujícího/obsahující injekční roztok chloridu sodného
okoncentraci 9mg/mlzpolyvinylchloridu v injekční lahvičce zlikvidujte.
Vak/nádobu jemně obracejte, čímž se roztok promíchá. Netřepejte.
Parenterální léčivé přípravky před podáním vizuálně zkontrolujte kvůlivýskytupevných částic
a změněbarvy. Vnaředěných roztocích mohou vzniknout velmi malé, průsvitné až bílé
proteinové částice, protože daratumumab je protein. Pokud zjistíte zjevně neprůsvitné částice,
změnu barvy nebo cizí částice, roztok nepoužívejte.
Vzhledem ktomu, žepřípravek DARZALEX neobsahuje žádné konzervační látky,naředěný
roztok má být podán během 15hodin 25ºCPokud nebude roztok použit okamžitě, lze houchovávat až po dobu 24hod vchladničce teplotě 2ºC-8ºCvchladničce, nechejte před podáním roztok dosáhnout okolníteploty.
Naředěný roztok podávejte intravenózní infuzí pomocí infuzní soupravy vybavené regulátorem
průtoku a in-line, sterilním, nepyrogenním, proteiny málo vázajícím polyethersulfonovým
zpolyurethanu Přípravek DARZALEXnepodávejte stejnou infuzísoučasně sjinými léčivy.
Neuschovávejte žádný nespotřebovanýinfuzníroztok kdalšímu použití.Veškerý nepoužitý
léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. května Datum posledního prodloužení registrace: 6. ledna 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
DARZALEX 1800mg injekčníroztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 15ml injekční lahvička sinjekčním roztokem obsahuje daratumumabum 1800mg
Daratumumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa antigenu CD38, která je vytvářenasavčí buněčnou linií OvaryPomocnálátkase známým účinkem
Jedna 15ml injekční lahvička injekčního roztoku obsahuje 735,1mg sorbitolu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Injekčníroztok.
Roztok je čirý až opaleskující, bezbarvý až žlutý.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Mnohočetný myelom
Přípravek DARZALEXje indikován
vkombinaci slenalidomidem a dexamethasonem nebo sbortezomibem, melfalanem a
prednisonem kléčbě dospělých pacientů snově diagnostikovanýmmnohočetným myelomem,
ukterých není vhodná autologní transplantace kmenových buněk.
vkombinaci sbortezomibem, thalidomidem a dexamethasonem kléčbě dospělých pacientů
snově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, ukterých je vhodná autologní
transplantace kmenových buněk.
vkombinaci slenalidomidem a dexamethasonem nebo bortezomibem a dexamethasonem
kléčbě dospělých pacientů smnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň jednu
předcházející terapii.
vkombinaci spomalidomidema dexamethasonem kléčbě dospělých pacientů smnohočetným
myelomem léčenýchjednoupředchozíterapiízahrnujícíproteazomový inhibitora lenalidomid a
refrakterníchklenalidomidu,nebo léčenýchalespoň dvěmapředchozímiterapiemi, které
zahrnovaly lenalidomid a proteazomový inhibitora s prokázanouprogresíonemocnění
vprůběhunebo po poslední terapiijako monoterapiek léčbě dospělých pacientů srelabujícím a refrakterním mnohočetným
myelomem, u nichž předchozí léčba zahrnovala inhibitor proteazomu a imunomodulační látku,
a kteří při poslední terapii vykázali progresi onemocnění.
Amyloidózazukládání lehkých řetězců Přípravek DARZALEX je indikován vkombinaci scyklofosfamidem, bortezomibema
dexamethasonemkléčbě dospělých pacientů snově diagnostikovanou systémovouAL amyloidózou.
4.2Dávkování a způsob podání
Subkutánní formapřípravku DARZALEX není určena k intravenóznímu podávání a máse podávat
pouze subkutánní injekcí za použití specifikovaných dávek.
Přípravek DARZALEX má podávat zdravotnický pracovníkaprvní dávka se mápodatvpodmínkách,
kde je dostupné vybavení pro resuscitaci.
Je důležité zkontrolovat štítky na injekčních lahvičkách, aby se zajistilo, že se pacientovi podává
vhodnápředepsaná formaU pacientů, kteří nyní dostávají intravenózní formu daratumamabu, lze přípravek DARZALEX
subkutánní injekční roztok použít jako alternativu kintravenózní formědaratumumabu, počínaje příští
plánovanou dávkou.
Z důvodu omezenírizika vzniku reakcí souvisejících sinfuzí daratumumabu je nutnopředa po injekcí podatnáležité léčivépřípravky. Viz níže„Doporučené
souběžnéléčivé přípravky“a bod4.Dávkování
Mnohočetný myelom
Dávkovací schéma v kombinaci slenalidomidema dexamethasonem nebo pomalidomidema
dexamethasonem Doporučená dávka přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok je 1800mg podaná během
přibližně 3 až 5minut podle následujícího dávkovacího schématu vtabulce Tabulka1:Dávkovací schéma přípravku DARZALEX v kombinaci s lenalidomidem a
dexamethasonem dávkovací cyklusTýdnySchéma
1. až 8. týdenkaždý týden9. až 24. týdenakaždé 2 týdnyOd 25. týdne do progrese onemocněníbkaždé 4 týdny
aPrvní dávka 2týdenního dávkovacího schématu se podává v 9. týdnu.
bPrvní dávka 4týdenního dávkovacího schématu se podává ve 25. týdnu.
Dexamethasonse mápodávat vdávce 40mg/týden věku >75letOhledně dávky a dávkovacího schématu léčivých přípravků podávaných spřípravkem DARZALEX
subkutánní injekční roztok viz bod 5.1 a odpovídající souhrn údajů o přípravku.
Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, melfalanem a prednisonem Doporučená dávka přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok je 1800mg podaná během
přibližně 3 až 5minut podle následujícího dávkovacího schématu vtabulce Tabulka2:Dávkovací schéma přípravku DARZALEX vkombinaci s bortezomibem,
melfalanem a prednisonem TýdnySchéma
1. až 6. týdenkaždý týden 7. až 54. týdenakaždé 3 týdny od 55. týdne do progrese onemocněníbkaždé 4 týdny
aPrvní dávka 3týdenního dávkovacího schématu se podává v 7. týdnu.
bPrvní dávka 4týdenního dávkovacího schématu se podává v 55. týdnu.
Bortezomib se vprvním 6týdenním cyklu podává dvakrát týdně v1., 2., 4. a 5. týdnu, vdalších osmi
6týdenních cyklech následuje podávání jednou týdně v1., 2., 4. a 5. týdnu. Ohledně informací
odávce bortezomibu, melfalanu a prednisonua dávkovacím schématu při podávání spřípravkem
DARZALEXsubkutánní injekční roztok viz bod5.Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, thalidomidem a dexamethasonem 4týdenním cyklemtransplantace kmenových buněk Doporučená dávka přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok je 1800mg podaná během
přibližně 3 až 5minut podle následujícího dávkovacího schématu vtabulceTabulka3:Dávkovací schéma přípravku DARZALEX v kombinaci s bortezomibem,
thalidomidem a dexamethasonem Léčebná fázeTýdnySchéma
Indukce1. až 8. týdentýdně 9. až 16. týdenakaždé 2týdny Ukončit při vysokodávkové chemoterapii a ASCT
Konsolidace1. až 8. týdenbkaždé 2týdny aPrvní dávka se vdávkovacím schématu „každé 2 týdny“ podává v9. týdnu.
bPrvní dávka se vdávkovacím schématu „každé 2 týdny“ podává v1. týdnu při opětovném nasazení léčby po ASCT.
Dexamethason se má podávat 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23.den 1. a 2. cyklu v dávce 40mg,1. a 2.
den 3. a 4. cyklu vdávce 40mg a vnásledujících dnech podání vdávce 20mg. 1., 2., 8., 9., 15. a 16. den 5. a 6. cykluse dexamethasonmápodávat vdávce 20mg.
Ohledně dávky a dávkovacího schématu léčivých přípravků podávaných spřípravkem DARZALEX
subkutánní injekční roztok viz bod 5.1 a odpovídající souhrn údajů o přípravku.
Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem Doporučená dávka přípravku DARZALEXsubkutánní injekční roztok je 1800mg podaná během
přibližně 3 až 5minut podle následujícího dávkovacího schématu vtabulceTabulka 4:Dávkovací schéma přípravku DARZALEX v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonem TýdnySchéma
1. až 9. týdenkaždý týden10. až 24. týdenakaždé 3 týdnyOd 25. týdne do progrese onemocněníbkaždé 4týdny
aPrvní dávka 3týdenního dávkovacího schématu se podává v 10. týdnu.
bPrvní dávka 4týdenního dávkovacího schématu se podává ve 25. týdnu.
1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den prvních 8 léčebných cyklů podávání bortezomibu se dexamethasonmá
podávat vdávce 20mg nebo ve snížené dávce 20mg/týden u pacientů ve věku>75let, u pacientů
spodváhou spředchozí intolerancí léčby steroidy.
Ohledně dávky a dávkovacího schématu léčivých přípravků podávaných spřípravkem DARZALEX
subkutánní injekční roztok viz bod 5.1 a odpovídající souhrn údajů o přípravku.
AL amyloidóza
Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, cyklofosfamidema dexamethasonem4týdennímdávkovacímcyklem)
Doporučená dávka přípravku DARZALEX je 1800mgsubkutánníhoinjekčníhoroztokupodávaných
po dobu přibližně 3-5minutpodle následujícíhodávkovacího schématu vtabulceTabulka5:Dávkovací schéma přípravku DARZALEX při AL amyloidóze v kombinaci
sbortezomibem, cyklofosfamidema dexamethasonemcyklu podáváníTýdnySchéma
1. až8. týdenkaždý týden9.až24. týdenbkaždé 2týdnyod 25. týdne do progrese onemocněníckaždé 4týdny
aVklinické studiise přípravek DARZALEX podával od první dávky hodnocené léčby do progrese onemocnění nebo
maximálně 24 cyklůbPrvní dávka vrámci dávkovacího schématu podávání každé 2 týdny se podává 9. týden
cPrvní dávka vrámci dávkovacího schématu podávání každé 4 týdny se podává 25. týden
Ohledně dávky a dávkovacího schématu léčivých přípravků podávaných spřípravkem DARZALEX
subkutánní injekční roztok viz bod 5.1 a odpovídající souhrn údajů o přípravku.
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku DARZALEX, dávka má být podána co nejdříve
a odpovídajícím způsobem má být upraveno dávkovací schéma, avšak je třeba dodržet léčebný
interval.
Úpravy dávky
Snížení dávek přípravku DARZALEX se nedoporučuje. Může být nutné opozdit podání dávky
zdůvodu umožnění obnovení krevního obrazu vpřípadě hematologické toxicity informace týkající se léčivých přípravků podávaných v kombinaci spřípravkem DARZALEX viz
odpovídající souhrn údajů o přípravku.
V klinických studiích nebyly ke zvládnutí reakcí souvisejících s infuzí potřebné žádné úpravy
rychlosti podávání ani dávky přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok.
Doporučené souběžnéléčivé přípravky
Premedikace
Ke snížení rizika reakcí souvisejících sinfuzí se všem pacientům 1 až 3hodiny před každým podáním
přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztokmápodat premedikaceintravenózníKortikosteroid -Monoterapie:
Methylprednisolon 100mg, nebo ekvivalent. Po druhé injekcije možné dávku
kortikosteroidu snížit na 60mg methylprednisolonu.
-Kombinovaná terapie:
Dexamethason 20mg DARZALEXsubkutánní injekční roztok. Pokud je kortikosteroidem základního režimu
dexamethason, bude místo toho jako premedikacevednech podánípřípravku
DARZALEXsloužit léčba dexamethasonem Pokud ve dnech, kdy se podáváDARZALEX, pacient dostal jako premedikaci
dexamethasonspecifické pro základní režimAntipyretika Antihistaminikum Postmedikace
Postmedikaceke snížení rizikapozdních reakcí souvisejících s infuzímábýt podánanásledujícím
způsobem:
-Monoterapie:
Perorální kortikosteroid nebo dlouhodobě působícíhokortikosteroidu vsouladu smístními standardyprvní a druhý den po všech injekcích -Kombinovaná terapie:
Zvažte podání nízkodávkového perorálního methylprednisolonu ekvivalentu den po injekcipřípravku DARZALEX. Nicméně jestliže je denpo injekci
přípravku DARZALEX podán základním léčebným režimem určenýkortikosteroid dexamethason, prednisonPokud se u pacienta po prvních třech injekcích nevyskytnoužádné velkéreakce související s infuzí,
lze postmedikacikortikosteroidyU pacientů schronickým obstrukčním plicním onemocněním vanamnéze má být navíc zváženo
použití postmedikacezahrnující krátkodobě a dlouhodobě působící bronchodilatanciaa inhalační
kortikosteroidy. Pokud se u pacienta po prvních čtyřech injekcích neobjeví žádné velké reakce
související s infuzí, je možno tutoinhalační postmedikacidle lékařova úsudku vysadit.
Profylaxe reaktivace viru herpes zoste
Je třeba zvážit antivirovou profylaxi jako prevenci reaktivaceviru herpes zoster.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů sporuchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie s daratumumabem. Na
základě analýz populační farmakokinetiky není u pacientů sporuchou funkce ledvin nutná úprava
dávkyPorucha funkce jater
U pacientů sporuchou funkce jater nebyly žádné formálnístudie s daratumumabemprovedeny.
Upacientů s poruchou funkce jater úprava dávkynení nutná Starší pacienti
Úpravy dávky nejsou považovány za nezbytné Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku DARZALEXu dětí do18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Tělesná hmotnostByl studován pouze omezený počet pacientů s hmotností>120kgs použitím pevné dávky přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok. Účinnost u těchto pacientů nebyla stanovena.
Vsoučasnosti nemůže být doporučena úprava dávkyna základě tělesné hmotnosti Způsob podání
Subkutánní formapřípravku DARZALEX není určena k intravenóznímu podáví a máse podávat
pouze subkutánní injekcí za použití specifikovaných dávek. Ohledně zvláštních opatření před podáním
přípravku viz bod6.Kzamezení ucpání jehly nasazujte hypodermickou injekční jehlu nebo subkutánní infuzní set na
injekční stříkačku bezprostředně před injekcí.
Po dobu přibližně 3 až 5 minut aplikujte15mlpřípravku DARZALEX subkutánní injekční
roztokdo podkožní tkáně břichapřibližně 7,5cm napravo nebo nalevo od pupku.Přípravek
DARZALEX subkutánní injekční roztokneaplikujtedo jiných částí těla, protože kdispozici nejsou
žádné údaje.
Místa injekcí se majípři jednotlivýchpodáních střídat.
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztokse nikdy nemáinjikovat do míst, kde je kůže
zarudlá, smodřinami, citlivá, ztvrdlánebo do zjizvených míst.
Pokud pacient cítí bolest, udělejte přestávku nebo snižte rychlost podávání. Pokud se při zpomalení
injekce bolest nezmírní, lze kpodání zbytku dávky vybrat jiné injekční místo na druhé straně břicha.
Během léčby přípravkem DARZALEX subkutánní injekční roztoknepodávejte jiné léčivé přípravky k
subkutánnímu použití do stejného místa jako přípravek DARZALEX.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě 6.4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků,má se přehledně zaznamenatnázev
podaného přípravkua číslo šarže.
Reakce související sinfuzí
DARZALEX subkutánní injekční roztokmůže způsobit těžké a/nebo závažné IRR, včetně
anafylaktických reakcí. Vklinických studiích měloIRRpřibližně 9% IRRdošlo po podání první injekce a byly stupně1až 2. Reakce související s infuzípři následných
injekcích byly pozorovány u 1% pacientůMediándobydo nástupu IRRpo injekci přípravku DARZALEX byl 3,2hodiny83hodinZnámky apříznaky IRRmohou zahrnovat respirační symptomy, jako je nasální kongesce, kašel,
podrážděné hrdlo, alergickárinitida, sípání i pyrexie, bolest na hrudi, pruritus, zimnice, zvracení,
nauzea,hypotenzea rozmazané vidění. Objevily se i závažné reakce, včetně bronchospasmu, hypoxie,
dušnosti, hypertenze,tachykardiea očních nežádoucích reakcí myopie a akutního glaukomu suzavřeným úhlemPacienti mají být premedikováni antihistaminiky, antipyretiky a kortikosteroidya také sledováni a
poučeniohledně IRR, zvláště během a po první a druhé injekci. Pokud se objeví anafylaktická reakce
nebo život ohrožující Léčbu přípravkem DARZALEXje nutno ihned a natrvalo ukončit Ke snížení rizikapozdních IRRmají být všem pacientům po injekcíchpřípravku DARZALEX podány
perorální kortikosteroidymohouke zvládnutí respiračních komplikací vyžadovat další postmedikaci. U pacientů schronickou
obstrukční plicní nemocí se mázvážit použití postmedikacebronchodilatanciaa inhalační kortikosteroidypřípravku DARZALEX a před opětovným zahájením léčby přípravkem DARZALEXzajistěte
okamžité oftalmologické vyšetření Neutropenie/trombocytopenie
Přípravek DARZALEX může prohlubovat neutropenii a trombocytopenii vyvolanou základní terapií
Během léčby má býtpravidelně sledovánkrevní obraz podle předepsaných informací výrobce
základních terapií. U pacientůsneutropenií mají býtsledoványznámkyinfekce. Kobnově krevního
obrazu může být nutné prodloužitinterval mezi dávkami přípravku DARZALEX. U pacientů léčených
subkutánní formoupřípravku DARZALEX, kteří mají nižší tělesnou hmotnost, byl pozorován vyšší
výskyt neutropenie, nebylo to však spojeno svyšším výskytem vážných infekcí. Snížení dávky
přípravku DARZALEX se nedoporučuje. Mábýt rovněž zvážena možnost podpůrné péče spočívající
vtransfuzi nebo podání růstových faktorů.
Interference s nepřímým antiglobulinovým testem Daratumumab se váže na CD38, který se v nízkýchkoncentracích nachází na erytrocytech, což může
vést k pozitivitě nepřímého Coombsova testu. Pozitivní nepřímý Coombsův test způsobený
přítomností daratumumabu může přetrvávat až 6 měsíců po posledním podánídaratumumabu. Je třeba
vědět, že na erytrocytynavázaný daratumumab může maskovat detekci protilátek proti minoritním
antigenům vpacientově séru. Stanovení pacientovy krevní skupiny AB0 a Rh není ovlivněno.
Před začátkem léčby přípravkem DARZALEX má být určena krevní skupina pacienta. Před zahájením
léčby daratumumabem má být zvážena fenotypizace dle místní praxe. Genotypizace erytrocytůnení
nijak daratumumabem ovlivněna, a tak může být provedena kdykoli.
V případě plánované transfuze má být příslušné transfuzní středisko informováno o této interferenci
snepřímým antiglobulinovým testem být, vsouladu se zvyklostmi krevní banky, podána nekřížená AB0/RhDkompatibilní erytrocytární
masa.
Interference se stanovením kompletní odpovědi
Daratumumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa, která může být
detekována jak elektroforézou sérových bílkovin ke klinickému monitorování endogenního Mproteinu vyhodnocení kompletní odpovědi a progrese onemocnění u některých pacientů smyelomem sIgG
kappa proteinem.
Reaktivace viru hepatitidyB U pacientů léčených přípravkem DARZALEX byla hlášena reaktivace viru hepatitidyB, vněkterých
případech fatální. Před zahájením léčby přípravkem DARZALEX je nutno u všech pacientů provést
screening na HBV.
U pacientů sprokázanou pozitivní sérologií na HBV sledujte během léčby přípravkem DARAZALEX
a nejméně šest měsíců po jejím skončení klinické a laboratorní známky reaktivace HBV. Pacienty
lečte podle současných klinických pokynů. Podle klinických indikací zvažte poradu shepatologem.
U pacientů, u kterých během léčby přípravkem DARZALEX dojde kreaktivaci HBV, léčbu
přípravkem DARZALEX přerušte a zahajte vhodnou léčbu. Obnovení léčby přípravkem DARZALEX
u pacientů, u nichž je reaktivace HBV odpovídajícím způsobem kontrolována, musí být
prodiskutováno slékaři, kteří mají zkušenosti sléčbou HBV.
Tělesná hmotnost U přípravku Darzalex subkutánní injekční roztokexistuje možnost snížené účinnosti u pacientů
stělesnou hmotností >120kg Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol nemá býtpodántento léčivý přípravek.
Tento léčivý přípravek také obsahuje méně než 1mmol je vpodstatě „bez sodíku“.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Vzhledem ktomu, že se jedná o monoklonální protilátku typu IgG1κ, renální vylučování a
metabolismus intaktního daratumumabu zprostředkovaný jaterními enzymy tedy pravděpodobně
nepředstavují hlavní eliminační cesty. Nepředpokládá se, že změny enzymů metabolizujících léky
ovlivní eliminaci daratumumabu. Vzhledem kvysoké afinitě k jedinečnému epitopu CD38 se
neočekává, že daratumumab ovlivňuje enzymy metabolizující léky.
Zhodnocení klinické farmakokinetikyintravenózníchnebo subkutánníchforem daratumumabu
slenalidomidem, pomalidomidem, thalidomidem, bortezomibem, melfalanem, prednisonem,
karfilzomibem, cyklofosfamidema dexamethasonemneprokázalo klinicky relevantní lékové interakce
mezi daratumumabem a těmito léčivy smalou molekulou.
Interference s nepřímým antiglobulinovým testem Daratumumab se váže na CD38 na povrchu erytrocytůa interferuje s testováním kompatibility krve
včetně screeningu na protilátky a křížové zkoušky interferenci daratumumabu patří inkubace erytrocytůsdithiotreitolem daratumumabu na erytrocytynebo jiné lokálně validované metody. Vzhledem ktomu, že systém
krevních skupin Kell je také citlivý na účinek DTT, Kell-negativní jednotky mají být dodávány po
vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřenýcherytrocytů. Alternativně může být
zvážena fenotypizace nebo genotypizace Interference selektroforézou sérových bílkovin a imunofixací
Daratumumab může být detekován elektroforézou sérových bílkovin používaných kmonitorování monoklonálních gamapatií spřítomností M proteinu. To může vést
kfalešně pozitivním výsledkům analýzy SPE a IFE u pacientů sIgG κ myelomovým proteinem
ovlivňujícím počáteční posouzení kompletní odpovědi dle kritérií International Myeloma Working
Group předpokládá interference daratumumabu, je třeba pro usnadněnístanovení kompletní odpovědi zvážit
užití validovaného daratumumab-specifického IFE testu krozpoznání od jakýchkoliv zbylých
endogenních M proteinů vséru pacienta.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a 3 měsícepo ukončení
léčby daratumumabem.
Těhotenství
Údaje opodávání daratumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.Studie
reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné vtěhotenství a užen vefertilnímvěku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se daratumumab vylučuje do lidského mateřskéhomléka.
Riziko pro novorozence/kojencenelze vyloučit.Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a
prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení a nebo ukončit/přerušit
podávánípřípravkuDARZALEX.
Fertilita
Ke stanovení potenciálních účinků daratumumabu na fertilitu mužů a žen nejsou k dispozici žádné
údaje 4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek DARZALEX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Nicméně u pacientů užívajících daratumumab byla hlášena únava a to je třeba vzít vúvahu při
řízení nebo obsluze strojů.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky daratumumabu jakéhokoli stupně sinfuzí,únava, nauzea, průjem, zácpa, horečka, kašel, neutropenie, trombocytopenie, anemie,
periferní edémy, perifernísenzorická neuropatie a infekce horních cest dýchacích. Závažné nežádoucí
účinky zahrnovaly pneumonii, bronchitidu, infekci horních cest dýchacích, sepsi, plicní edém,
chřipku, horečku, dehydrataci, průjem,fibrilace sínía synkopu.
Bezpečnostní profil subkutánní formypřípravku DARZALEX bylsvýjimkou nižší míry výskytu IRR
podobný bezpečnostnímu profilu intravenózní formy.Ve studii fáze III MMY3012 bylajediným
nežádoucím účinkem hlášeným sčetností o ≥5% vyšší u subkutánní formypřípravku DARZALEX
vporovnání sintravenózním daratumumabem neutropenieaplikace oproti8%uintravenózní aplikaceTabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 6shrnuje nežádoucí účinky, které se objevily u pacientů léčených subkutánní formou
přípravkuDARZALEXnebo intravenózní formoudaratumumabu.
Údajereflektují expozicipřípravku DARZALEX subkutánní forma smnohočetným myelomem MMY3012 fáze 3, kteří dostávali DARZALEX subkutánní injekční roztokvmonoterapiia
149pacientů z aktivním komparátorem kontrolované studie fáze 3subkutánní formu přípravku DARZALEX vkombinaci spomalidomidem a dexamethasonem Tyto údaje rovněž odrážejítřiotevřenéklinickéstudie,vnichž pacienti dostávali DARZALEX
subkutánní injekční roztokbuď jakožto monoterapii vkombinaci slenalidomidem a dexametasonem dexametasonem diagnostikovanou AL amyloidózou zaktivním komparátorem kontrolované studie fáze sbortezomibem, cyklofosfamidema dexamethasonemTyto údaje o bezpečnosti také zohledňují expozici intravenóznímu daratumumabuu2324pacientů smnohočetným myelomem, včetně 1910pacientů, kteří dostávali intravenózní
daratumumabvkombinaci se základními režimy, a 414pacientů, kteří intravenózní daratumumab
dostávali vmonoterapii. Rovněž byly zahrnuty nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté <1/100prezentovány nežádoucí účinky vpořadí dle klesající závažnosti.
Tabulka6:Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem a AL amyloidózou
léčených intravenóznímdaratumumabemnebosubkutánnímdaratumumabem
Třídyorgánových systémůNežádoucí účinekČetnostIncidence Jakýkoli
stupeň
Stupeň
3-Infekce a infestaceInfekce horních dýchacích
cesta
Velmi časté37 Pneumoniea17 Bronchitidaa14 Inekce močových cestČasté6 Chřipka4 Sepsea4 COVID-19gCytomegalovirová infekceaMéně časté<1 lymfatického systému
NeutropenieaVelmi časté39 Trombocytopeniea29 Anemiea27 Lymfopeniea14 Leukopeniea11 6 Poruchy imunitního
systému
HypogamaglobulinemieaČasté2DChsκ9VSnížení chuti kjídluVelmi častéHyperglykemieČasté6 Hypokalcemie5 Dehydratace2 PsychiatricképoruchyInsomnieVelmi častéDChsřÚř14Os
Periferní senzorická
neuropatie
Velmi časté26 Bolest hlavy10 tkáně
VyrážkaVelmi častéPruritusČasté6hrudi
Časté6
v místě aplikace
ÚnavaVelmi časté23 Periferní edéma22 Pyrexie21 Astenie18 ZimniceČasté8procedurální komplikace
Reakce související s infuzíc
Intravenózní daratumumabfVelmi častéSubkutánní daratumumabeČasté#Žádný stupeňaOznačuje uskupení pojmů.
bZaloženo na nežádoucích účincích po uvedení na trh.
cPojem reakce související sinfuzí zahrnuje pojmy stanovené zkoušejícím související sinfuzí/injekcí daratumumabu.
dPojem reakce související sinjekcí zahrnuje pojmy stanovené zkoušejícím související sinjekcí daratumumabu.
eČetnost je založena pouze na studiích subkutánníaplikace daratumumabufČetnost je založena pouze na studiích intravenózníaplikace daratumumabuPoznámka: na základě3156pacientů smnohočetným myelomem a AL amyloidózou léčených daratumumabem intravenózně
nebo subkutánně.
gIncidence je založena na podskupině pacientůze studií MMY3003, MMY3006, MMY3008 a MMY3013, kteří dostali
alespoň jednu dávku studijní léčbydne 1.února 2020 Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakcesouvisející s infuzíV klinických studiích DARZALEX bylaincidence IRRjakéhokoli stupně8,2%při první injekci přípravkuDARZALEX
Známky a příznaky reakcí souvisejících sinfuzí mohou zahrnovat respirační příznaky, jako je nasální
kongesce, kašel, podrážděné hrdlo, alergickárinitida, sípání i pyrexie, bolest na hrudi, pruritus,
zimnice, zvracení, nauzea, rozmazané viděnía hypotenze. Objevily se závažné reakce, včetně
bronchospasmu, hypoxie, dušnosti, hypertenze,tachykardiea očníchnežádoucíchreakcíchoroidální efuze, akutní myopie a akutního glaukomu suzavřeným úhlemReakce vmístě injekce
Vklinických studích vmístě injekce jakéhokoli stupně 7,7%. Reakce vmístě injekce stupně 3 nebo 4 nebyly žádné.
Nejčastější Infekce
U pacientů smnohočetným myelomem léčených daratumumabemvmonoterapii bylacelková
incidence infekcí u skupinyléčenésubkutánní formoupřípravkuDARZALEX se skupinou léčenou intravenóznímdaratumumabemuskupiny léčené subkutánní formoupřípravku DARZALEX daratumumabem zvládnout a kukončení léčby vedly vzácně. Ve všech studiích byla nejčastěji hlášenou infekcí stupně
nebo 4 pneumonie.Ve studiích kontrolovaných aktivním komparátorem došlo kvysazení léčby
kvůli infekcím u 1 -4% pacientů. Smrtelnýmiinfekcemi byla primárně pneumonie nebo sepse.
U pacientů smnohočetným myelomem léčených intravenózní kombinovanou terapiídaratumumabu
byly hlášeny následující:
Infekce stupně3 nebo Studie srelabovanými/refrakterními pacienty:DVd: 21%, Vd:19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd:
28%Studie s nově diagnostikovanými pacienty: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%;
D-VTd: 22%, VTd: 20%.
Infekce stupně5Studie srelabovanými/refrakterními pacienty:DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: Studie s nově diagnostikovanými pacienty: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd:
0%, VTd: 0%.
U pacientů s mnohočetným myelomem léčených subkutánní formou přípravku DARZALEX v
kombinaci byly hlášeny následující:
Infekce stupně 3 nebo 4: DPd: 28%, Pd: Infekce stupně 5 VMP=bortezomib-melfalan-prednison; VTd=bortezomib-thalidomid-dexamethason.
U pacientů s AL amyloidózou léčených subkutánní formou přípravku DARZALEX vkombinaci byly
hlášeny následující:
Infekce stupně 3 nebo 4: D-VCd: 17%, VCd:Infekce stupně5: D-VCd: 1%, VCd: Klíč: D=daratumumab; VCd=bortezomib-cyklofosfamid-dexamethason
Hemolýza
Existuje teoretické riziko hemolýzy. Nepřetržité sledování tohoto bezpečnostního signálu bude
prováděno vklinických studiích a po uvedení přípravku na trh.
Poruchyčinnosti srdcea kardiomyopatie související s AL amyloidózou
Většina pacientů ve studii AMY3001 měla při vstupu kardiomyopatii související s AL amyloidózou
léčených D-VCd vporovnání s10% pacientů léčených VCd, zatímco závažné poruchy činnosti srdce
se objevily u16% pacientů léčených D-VCd oproti 13% pacientů léčených VCd. Závažné poruchy
činnosti srdcevyskytující se u≥2% pacientůzahrnovaly srdeční selhání4,3%Všichni pacienti léčení D-VCd, u kterých došlo kzávažným nebo smrtelným poruchámčinnosti srdce,
měli při vstupu kardiomyopatii související sAL amyloidózou. Při porovnávání četnosti poruch
činnosti srdce mezi těmito dvěma léčebnými skupinami se mávzít vpotaz delší medián trvání léčby
pacientů vrameni D-VCd vporovnání sramenemléčenýmVCd expozici upravené míry incidence poruch činnosti srdce stupně 3 nebo4 srovnatelné.
Přimediánu dobysledování 11,4měsíce byla vobou léčebných ramenechcelková úmrtí 14% vs. VCd 15%amyloidózou.
Jiné zvláštní populace
Ve studii MMY3007 fáze 3, která srovnávala léčbu sD-VMP sléčbou VMP u pacientů snově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná autologní transplantace
kmenových buněk, bylau podskupiny pacientů svýkonnostním skóre 2 dle ECOG VMP: n=84Starší pacienti
Z3549pacientů, kteří dostávali daratumumab vdoporučené dávce, 38% bylo ve věku 65 až méně než 75let a 16% bylo ve věku 75let nebo
starších. Na základě věku nebyly pozorovány celkově žádné rozdíly vúčinnosti. Výskyt závažných
nežádoucích účinků byl vyšší ustarších než umladších pacientů. Mezi pacienty s relabujícíma
refrakterním mnohočetným myelomem které se vyskytovaly častěji ustarších pacientů diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou způsobilí pro autologní transplantaci
kmenových buněk častěji ustarších pacientů amyloidózouustarších pacientů Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Příznakya známky
Z klinických studií nejsou s předávkováním žádné zkušenosti.
Léčba
Proti předávkování daratumumabu není známo žádné specifické antidotum. Při předávkování je nutno
pacienta sledovat kvůliznámkáma příznakůmnežádoucích účinků, přičemž se ihned musí zavést
příslušná symptomatická léčba.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka -léčivo,
inhibitory CD38 rHuPH20 působí lokálně a přechodně degradaci hyaluronanuglykoaminoglykan nalézající se v tělemezi těmito dvěma cukryMechanismus účinku
Daratumumab je lidská monoklonální protilátka buněku mnohočetného myelomu a AL amyloidózy a na dalších typech buněk a tkání. Protein CDmá mnohočetné funkce, jako je receptorem zprostředkovaná adheze, přenos buněčného signálu a
enzymatická aktivita.
Bylo prokázáno, že daratumumab invivosilně inhibuje růst nádorových buněk exprimujících CD38.
Na základě studií in vitromůže daratumumab využívat mnohočetné efektorové funkce, což vede
kimunitně zprostředkované smrti nádorových buněk. Tyto studie naznačují, že daratumumab může
prostřednictvím na komplementu závislé cytotoxicity protilátkách závislé, buňkami zprostředkované cytotoxicity cytotoxicityu malignit exprimujících CD38 indukovat lýzu nádorových buněk. Podskupina supresorových buněk
odvozených zmyeloidní buňky lymfocytů buněčnou lýzou. O T-lymfocytech závislosti na stupni svého vývoje a úrovni aktivace. Významný nárůst celkového počtu CD4 + a CD+ T-lymfocytů a procent lymfocytů byl pozorován v periferní plné krvi a kostní dřeni při léčbě
daratumumabem. Kromě toho sekvenováním DNA buněčného receptoru T-lymfocytů bylo ověřeno,
že klonalita T-lymfocytů byla zvýšena podáváním daratumumabu, což naznačuje jeho imunitní
modulační účinky, které mohou přispět ke klinické odpovědi.
Po zesíťování Daratumumab navíc moduloval enzymatickou aktivitu CD38, kdy inhiboval cyklázovou enzymatickou
aktivitu a stimuloval hydrolázovou aktivitu. Význam těchto in vitroúčinků v klinickém nastavení a
důsledky pro růst nádoru nejsou dobře objasněny.
Farmakodynamické účinky
Počty NK buněk Je známo, že NK buňky exprimují velké množství CD38 a jsou tak náchylné kbuněčné lýze
zprostředkované daratumumabem. Při léčbě daratumumabem bylo pozorováno snížení absolutního
počtu a procenta celkových NK buněk vperiferní krvi a kostní dřeni. Výchozí počet NK buněk však souvislost s klinickou odpovědí
nevykázal.
Imunogenita
U pacientůsmnohočetným myelomem a AL amyloidózouléčených vklinických studiích
subkutánním daratumumabem vmonoterapii a vkombinacise uméně než 1%z nichvyvinuly
protilátky proti daratumumabu vyvolané léčbou.
U pacientů smnohočetným myelomem a AL amyloidózou byla incidence léčbou vyvolávaných non-
neutralizujících protilátek protirHuPH20 7,3% přípravku DARZALEXv monoterapii nebo subkutánní formou přípravku DARZALEXvkombinaci.
Zdá se, že protilátky proti rHuPH20 nemělyna expozice daratumumabu vliv. Klinická relevance
vzniku protilátek proti daratumumabunebo proti rHuPH20 po léčbě subkutánní formoupřípravku
DARZALEX není známa.
Klinické zkušenosti spřípravkem DARZALEX subkutánní injekční roztokMonoterapie–relabující/refrakterní mnohočetný myelom
MMY3012,otevřená, randomizovaná studie noninferiority fáze III srovnávala účinnost abezpečnost
léčby přípravkem DARZALEX subkutánní injekční roztokdaratumumab upacientů srelabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali
nejméně 3 předchozí linie terapie zahrnující inhibitor proteasomunebo kteří byli dvojitě refrakterní na PIa ImiD. Léčba pokračovala do nepřijatelné toxicity nebo
progrese onemocnění.
Bylo randomizováno celkem 522pacientů: 263 do rameneléčenéhosubkutánní formoupřípravku
DARZALEXa 259 do rameneléčenéhointravenózním daratumumabem. Výchozí demografické
charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné. Medián věku
pacientů byl67letbyl 73kg pacientůbylo předtím léčeno jak inhibitorem inhibitor proteasomu, tak imunomodulační látku, refrakterníStudie splnila svékoprimární cílové parametryspočívající vcelkovém výskytuodpovědi hodnocené pomocí kritérií odpovědi dle IMWG dávkou 1. den třetího cyklu, Tabulka7:Klíčové výsledky studie MMYSubkutánní
daratumumab
daratumumab
Celková odpověď95% interval spolehlivostiPoměr výskytu odpovědispolehlivosti1,11 Velmi dobrá částečná odpověďČástečná odpověďSekundární cílový parametr
Výskyt reakcí souvisejících s infuzí, n Přežití do progrese onemocnění, měsíce
Medián bHodnota p <0,0001 z Farrington-Manningovatestuhypotézy noninferiority.
cZaloženo na bezpečnostní populaci. Hodnota p <0,0001 zCochran-Mantel-Haenszelova chí kvadrát testu.
Při mediánudoby sledování29,3měsíce byl mediánOS 28,2měsíceléčenémsubkutánní formou přípravku DARZALEX a 25,6měsíceléčeném intravenóznímdaratumumabem.
Výsledky bezpečnosti a snášenlivosti, včetně pacientů snižší tělesnou hmotností, byly konzistentní se
známým bezpečnostním profilem subkutánní formypřípravku DARZALEXa intravenózníformy
daratumumabu.
Výsledky zmodifikovaného CTSQ, pacientem zaznamenávaný dotazník zaměřený na výsledky
hodnotící spokojenost pacientů s léčbou, prokázaly, že pacienti léčení subkutánní formoupřípravku
DARZALEXbyli se svou léčbou spokojenější než pacienti léčení intravenózním daratumumabem.
Otevřené studie jsou nicméně vystaveny předpojatosti.
Kombinované terapie mnohočetného myelomu
MMY2040 byla otevřená studie hodnotící účinnost a bezpečnostsubkutánní formypřípravku
DARZALEX1800mg:
-vkombinaci s bortezomibem, melfalanema prednisonemdiagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých nebyla vhodná transplantace.
Bortezomib byl podáván subkutánní injekcí vdávce 1,3mg/m2plochy povrchu těla dvakrát
týdně1., 2., 4.a 5. týden vprvním6týdennímcyklujednou týdně 1., 2., 4.a 5.vdalších osmi6týdenních cyklechcykluvdávce 9mg/m2a prednisonv dávce60mg/m2. Vléčběsubkutánní formoupřípravku
DARZALEXse pokračovalo do progrese onemocněnínebo nepřijatelné toxicity.
-vkombinacislenalidomidema dexamethasonemrefrakterním mnohočetným myelomem. Lenalidomid den 28denních[4týdenních] cyklůsubkutánní formoupřípravku DARZALEXse pokračovalo do progrese onemocněnínebo
nepřijatelné toxicity.
-vkombinacis bortezomibem, lenalidomidema dexamethasonemdiagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých byla vhodná transplantace. Bortezomib
byl podáván subkutánní injekcí vdávce 1,3mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně1.atýden.Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce25mg jednou denně 1. až 14. den; byly
podávány nízké dávky dexamethasonu 40mg/týden ve 3týdenních cyklech. Celkemléčba trvala
cykly.
Zařazeno bylo celkem 199pacientůstanoveny pomocí počítačového algoritmu pomocí kritérií IMWG. Studie splnila své primární cílové
parametryspočívající v ORR proD-VMP a D-Rd aprimární cílový parametrVGPR nebo lepší pro
D-VRd Tabulka8:Výsledky účinnosti ze studie MMYD-VMP 60 90% CI Striktní úplná odpověďÚplná odpověďVelmi dobrá částečná odpověď
20 Částečná odpověďVGPR nebo lepší90% CI D-VMP =daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-dexamethason; D-VRd =
daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexamethason; daratumumab = subkutánní formapřípravku DARAZALEX;
CI=intervalspolehlivosti.
aZaloženo na léčených subjektech.
Léčba kombinavaná s pomalidomidema dexamethasonemStudieMMY3013 byla otevřenou, randomizovanou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií
fáze III, která porovnávala léčbu subkutánní formou přípravku DARZALEX pomalidomidema dexamethasonem vnízké dávcedexamethasonem vnízké dávce předchozí terapiílenalidomidema proteazomovým inhibitoremdenně perorálně ve dnech 1 až 21 opakovaných 28denních [4týdenních] cyklůsperorálním nebo intravenózním dexamethasonem vnízké dávce 40mg/týden20mg/týden u pacientů ve věku >75letDARZALEXse jako léčivý přípravek před podánímpodávala dávka20mg dexamethasonu a zbytek
se podal den po podání. U pacientů léčených sníženou dávkou dexamethasonu se jako léčivý přípravek
před podánímsubkutánní formy přípravku DARZALEX podávala celá 20mg dávka. Úpravy
dávkování pomalidomidua dexamethasonu se prováděly podle informací výrobce kpředepisování
přípravku. Vobou ramenechse vléčbě pokračovalo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity.
Celkem bylo randomizováno 304pacientů: 151 do ramenesD-Pd a153 do ramene sPd. Do studie
byli zařazeni pacienti sdoloženou progresí onemocnění v průběhuposledního režimu nebo po něm.
Pacienti, kteří měli v průběhupředchozí terapie vyrážku≥3.stupně,nebyli vsouladu se souhrnem
údajů o přípravku pro pomalidomid zařazeni. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky
nemoci byly u obou léčebných skupin podobné. Medián věku pacientů byl 67let90letpředchozích linií léčby2. Všichni pacienti byli předzařazením do studieléčeniproteazomovým
inhibitoremkmenových buněkbortezomibem.Většina pacientůbyla refrakterní k léčbělenalidomidemkoběma léčebným modalitámvšichni byli refrakterní k léčbělenalidomidema 32,4% bylo refrakterních jak k léčbělenalidomidem,
tak kPI. Účinnost byla hodnocena podle přežití bez progrese Myeloma Working Group Primární analýza PFS ve studii MMY3013 smediánem doby sledování 16,9měsíce prokázala
statisticky významné zlepšení vramenisD-Pd vporovnání sramenemPd; medián PFS byl
12,4měsíce vrameni sD-Pd a 6,9měsíce vramenisPd spolehlivosti]:0,63 [0,47;0,85]; p-hodnota=0,0018onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených D-Pd vporovnání s Pd.
Obrázek1:Kaplanova-Meierova křivka PFS vestudiiMMYPo mediánu sledování 39,6měsíce byla provedena dodatečná plánovaná následná analýza OS. Při
úplnosti dat proOS 57% byl medián OS 34,4měsíce vrameni D-Pd a 23,7měsíce vrameni Pd [95% CI]:0,82 [0,61;1,11]Další výsledky účinnosti ze studieMMY3013 jsou uvedeny vtabulce 9níže.
Tabulka9:Výsledky účinnosti zestudie MMY3013a
D-Pd b<0,Striktní kompletníodpověďKompletníodpověďVelmi dobrá částečná odpověďČástečná odpověďa3hv yč>v195% CI Hodnota pd0,D-Pd=daratumumab-pomalidomid-dexamethason; Pd=pomalidomid-dexamethason; MRD=minimální reziduální choroba;
CI=intervalspolehlivosti.
aZaloženo na populaci všech zařazených pacientů.
bHodnota p z CochranovaMantel-Haenszelovachí-kvadrát testu upravená na stratifikační faktory.
cMíra negativity MRD je založena na populaci všech zařazených pacientů a prahu 10-dHodnota p zFisherovaexaktního testu
U respondérů byl medián času do odpovědi 1měsícPd a 1,9měsíceve skupině léčené D-Pd dosaženo15,9měsíceLéčba kombinovaná s bortezomibem, cyklofosfamidema dexamethasonem u pacientů s AL
amyloidózou
StudieAMY3001, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III
porovnávala léčbu subkutánní formou přípravku DARZALEXsbortezomibem, cyklofosfamidema dexamethasonemcyklofosfamidema dexamethasonemamyloidózou. Randomizace byla stratifikována podle systému stupně závažnosti srdečních komplikací
souvisejících sAL amyloidózou sAL amyloidózou obvykle nabízejí autologní transplantaci kmenových buněkfunkcí.
Všichni pacienti zařazení do studie AMY3001 měli nově diagnostikovanou AL amyloidózu snejméně
jedním postiženým orgánem, měřitelné hematologické onemocnění, postižení srdce stupně I-IIIA
třídy I-IIIA. Pacienti s NYHA třídy IIIB a IV nebyli zařazováni.
Bortezomib 300mg/m2 plochy tělesného povrchu; maximální dávka500mg40mg nebo snížená dávka 20mg pro pacienty ve věku>70let nebo sindexem tělesné hmotnosti
[BMI] <18,5 nebo shypervolémií, špatně kontrolovaným diabetemmellitemnebo předchozí
intolerancíléčby steroidy[4týdenních] cyklech. Vden podání přípravku DARZALEX bylo jako premedikacepodáno 20mg
dexamethasonuazbytek byl podánden po podání přípravku DARZALEX.Bortezomib,
cyklofosfamid a dexamethasonse vobou léčebných ramenechpodávaly šest 28denních[4týdenních]
cyklů,zatímco léčba přípravkem DARZALEXpokračovala do progrese onemocnění,zahájení
následné léčby nebo maximálně 24cyklůdávkování bortezomibu, cyklofosfamidua dexamethasonu se prováděly podle informací výrobce
kpředepisování přípravku.
Randomizováno bylo celkem 388pacientů: 195 do ramenesD-VCd a193 do ramenesVCd. Výchozí
demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné.
Většina pacientů byl64let17% Asiatéa 3% Afroameričané; 23% měloAL amyloidózu klinického stupně poruchy srdeční
funkceI, 40% mělo stupeňII, 35% mělo stupeň IIIA a 2% měla stupeňIIIB. Všichni pacienti měli
jeden nebo více postižených orgánů, přičemž medián počtu postižených orgánů byl 2 a 66% pacientůmělo postiženo2 nebo více orgánů. Postižení vitálních orgánů bylo: 71% srdce, 59%
ledviny a 8% játra. Pacientise senzorickou neuropatií stupně 2 nebo sbolestivou periferní neuropatií
stupně 1 zařazováni nebyli. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra hematologické
kompletníodpovědi Concensus Criteria. StudieAMY3001 prokázala zlepšení HemCR vramenisD-VCdvporovnání
sramenemVCd.Výsledky účinnosti jsou shrnuty vtabulce Tabulka10:Výsledky účinnosti ve studiiAMY3001a
D-VCd
P
Hematologická kompletníodpověďVelmi dobrá částečná odpověďČástečná odpověďHematologickáVGPR nebo lepší153 Přežití bez progrese zhoršení důležitéhoorgánuPFS0,58 D-VCd=daratumumab-bortezomib-cyklofosfamid-dexamethason; VCd=bortezomib-cyklofosfamid-dexamethason
aZaloženo na populaci všech zařazených pacientů.
bHodnota pz CochranovaMantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.
cMOD-PFS definovánojako hematologickáprogrese, zhoršení funkce důležitéhoorgánu dNominální hodnotapzpřevrácené hodnoty pravděpodobnosti cenzurovaného váženého log-rank testu.
U respondérů byl medián doby do HemCR 60dní85dnína léčbubyl 17dníve skupině léčenéVCd. Mediánu trvání HemCR nebylo ani v jednomramenidosaženo.
Medián doby sledování ve studii je 11,4měsíce. Mediánu přežití bez progrese zhoršení důležitého
orgánuÚdaje o celkovém přežití skupina léčená D-VCdvs. n=29 Klinickézkušenosti sdaratumumabem koncentrát pro infuzní roztokNově diagnostikovaný mnohočetný myelom
Kombinovaná léčba lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů, u kterých není vhodná autologní
transplantace kmenových buněk
Studie MMY3008, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III
porovnávala u pacientů snově diagnostikovaným mnohočetným myelomem léčbu intravenózním
daratumumabemvdávce 16mg/kg v kombinaci slenalidomidem a dexamethasonem vnízkých
dávkách sperorálním nebo intravenózním dexamethasonem vnízké dávce 40mg/týden20mg/týden u pacientů >75let nebo sindexem tělesné hmotosti [BMI] <18,5intravenózního daratumumabubyla jako premedikacepodána dávka dexamethasonu. Úpravy
dávkování lenalidomidu a dexamethasonu byly prováděny podle informací o přípravku poskytnutých
výrobcem. Léčba vobou ramenech pokračovala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Bylo randomizováno celkem 737 pacientů: 368 do ramene DRd a 369 do ramene Rd. Výchozí
demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly mezi oběma léčebnými skupinami
podobné. Medián věku byl 73 Většina byla běloši Oncology Group skóre ≥2 dle ECOG. Dvacet sedm procent mělo onemocnění stadia I dle International Staging System
progrese onemocněnícelkového přežití Při mediánu sledování 28měsíců prokázalaprimární analýzaPFS ve studiiMMY3008 zlepšení
vrameni DRd vporovnání sramenem Rd; mediánu PFS nebylo vrameni DRd dosaženo a vrameni
Rd byl 31,9měsíce upacientů léčených DRd představuje 44% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí.Výsledky
aktualizované analýzy PFSpři mediánu sledování 64měsíců nadále vykazují zlepšení PFS upacientů
vrameni DRd vporovnání sramenem Rd. Medián PFS byl 61,9měsíce vrameni DRd a 34,4měsíce
vrameni Rd Obrázek 2:Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMYPřimediánu sledování56měsícůprokázalo rameno DRd výhodu vOSoprotirameniRd95%CI: 0,53;0,86; p=0,0013vykazovaly zlepšeníupacientů vrameni DRd vporovnání sramenem Rd. Mediánu OS nebylo
dosaženo vrameni DRd a vrameni Rd byl 65,5měsíce Obrázek 3:Kaplanova-Meierova křivkaOS ve studiiMMYVtabulce 11níže jsouuvedeny dodatečné výsedky účinnosti ze studie MMYTabulka11:Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3008a
DRd Hodnota pb<0,Striktní úplná odpověď Úplná odpověď Velmi dobrá částečná odpověď Částečná odpověď CR nebo lepší Hodnota pb<0,VGPR nebo lepší Hodnota pb<0,Výskyt negativity MRDa,cn95% CI Poměr šancí s 95% CId4,04 interval spolehlivosti.
aZaloženo na populaci všech léčených pacientů.
bHodnota p z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.
cZaloženo na prahu 10-dPoužilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro nestratifikované tabulky. Odds ratio >1 ukazuje na
výhodnost DRd.
eHodnota p z Fisherova exaktního testu.
U respondérů byl medián doby do odpovědi 1,05měsíce DRd a 1,05měsíce skupině DRd dosaženo a ve skupině Rd byl 34,7měsíce stanovitKombinovaná léčba bortezomibem, melfalanem a prednisonem vhodná autologní transplantace kmenových buněk
Studie MMY3007, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III
porovnávala léčbu intravenózním daratumumabemvdávce 16mg/kg vkombinaci s bortezomibem,
melfalanem a prednisonem mnohočetným myelomem. Bortezomib se podával subkutánní injekcí vdávce 1,3mg/m2plochy
tělesného povrchu dvakrát týdně v1., 2., 4. a 5. týdnu vprvním 6týdenním cyklu následovalo podávání jednou týdně v1., 2., 4. a 5. týdnu vdalších osmi 6týdenních cyklech podávány perorálně 1.až 4. den devíti 6týdenních cyklů daratumumabempokračovala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Celkem bylo randomizováno 706 pacientů: 350 do ramene léčeném D-VMP a 356 do ramene léčeném
VMP. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčenými
skupinami podobné. Medián věku byl 71 ≥75let. Většina byli běloši mělo výkonnostní skóre 1 dle ECOG a 25% mělo výkonnostní skóre 2 dle ECOG. Pacienti měli
myelom sIgG/IgA/lehkým řetězcem v64%/22%/10% případů, 19% mělo stadium nemoci I dle
ISS, 42% mělo stadium nemoci II dle ISS, 38% mělo stadium nemoci III dle ISS a 84% mělo
cytogenetiku se standarním rizikem. Účinnost byla hodnocena pomocí PFS na základě kritérií IMWG
a celkového přežití Při mediánu doby sledování 16,5měsíce prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3007 zlepšení
vrameni léčeném D-VMP vporovnání s ramenem léčeným VMP; mediánu PFS nebylo v rameni
léčeném D-VMP dosaženo, v rameni léčeném VMP byl 18,1měsíce spolehlivosti: 0,38, 0,65; p<0,0001sledování 40měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS u pacientů v rameni léčeném D-VMP
vporovnání sramenem léčeným VMP. Medián PFS v rameni léčeném D-VMP byl 36,4měsíce a v
rameni léčeném VMP 19,3měsíce u pacientů léčených D-VMP představuje 58% snížení rizika progrese onemocněnínebo úmrtí.
Obrázek4:Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMYPo mediánu doby sledování 40měsíců prokázala D-VMP výhodu v OS nad ramenem léčeným VMP
D-VMP představuje 40% snížení rizika úmrtí. Mediánu OS nebylo ani v jednom rameni dosaženo.
Obrázek 5:Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii MMYDalší výsledky účinnosti ze studie MMY3007 jsou uvedeny vtabulce 12níže.
Tabulka12:Další výsledky účinnosti ze studie MMY3007a
D-VMP reziduální choroba; CI= interval spolehlivosti.
aZaloženo na populaci všech léčených pacientů.
bHodnota p z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.
cZaloženo na prahu 10-dPoužilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky. Odds ratio >1 ukazuje na
výhodnost D-VMP.
eHodnota p z Fisherova exaktního testu.
U respondérů byl medián doby do odpovědi 0,79měsíce léčené D-VMP a 0,82měsíce odpovědi nebylo ve skupině s D-VMP dosaženo, ve skupině s VMP byl 21,3měsíce nelze odhadnoutByla provedena analýza podskupiny pacientů ve věku nejméně 70let nebo pacientů ve věku 65 až
69let svýkonnostním skóre 2 dle ECOG nebo mladších než 65 let svýznamnou komorbiditou nebo s
výkonnostním skóre 2 dle ECOG podskupiny byly konzistentní scelkovou populací. U.této podskupiny nebylo ve skupině D-VMP
mediánu PFS dosaženo, ve skupině VMP byl 17,9měsíce spolehlivosti: 0,42, 0,75; p<0,000174% ve skupině léčené VMP22% ve skupině D-VMP a 18% ve skupině VMP; míra sCR: 20% ve skupině D-VMP a 7% ve
skupině VMPpopulací. Dále byly analýzy bezpečnosti u podskupiny pacientů svýkonnostním skóre 2 dle ECOG
Kombinovaná léčba bortezomibem, thalidomidem a dexamethasonem vhodná autologní transplantace kmenových buněk Studie MMY3006 je část 2, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie
fáze III. Část 1 porovnávala indukční a konsolidační léčbu intravenózním daratumumabem16mg/kg
v.kombinaci s bortezomibem, thalidomidem a dexamethasonem thalidomidem a dexamethasonem myelomem, u kterých je vhodná ASCT.Konsolidační fáze léčby byla zahájena minimálně 30dní po
ASCT, poté, co se pacient dostatečně zotavil, a přijetí transplantátu bylo úplné. V části 2 byly subjekty
s alespoň částečnou odpovědí povrchu dvakrát týdně po dobu 2 týdnů indukčních léčebných cyklech ASCT po 4. cyklu. Thalidomid se podával perorálně v dávce 100mg denně během šesti cyklů
podávání bortezomibu. Dexamethason 8., 9., 15., 16., 22. a 23. den 1. a 2. cyklu a v dávce 40mg 1. a 2. den a v dávce 20mg v následujících
dnech podávání 15., 16. den 5. a 6. cyklu. Ve dnech infuze intravenózního daratumumabuse dávka dexamethsonu
podávala intravenózně jako premedikace. Úpravy dávkování bortezomibu, thalidomidu a
dexamethasonu byly provedenypodle informací o přípravcích poskytnutých výrobcem.
Bylo randomizováno celkem 1085pacientů: 543 do ramene D-VTd a 542 do ramene VTd. Výchozí
demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné.
Medián věku byl 58 věkové skupině ≥60-65let, 41% bylo ve věkové skupině ≥50-60let a 16% bylo do50let. Většina
byli muži ECOG 1 a 10% mělo výkonnostní skóre dle ECOG 2. Čyřicet procent mělo onemocnění stupně I dle
International Staging System onemocnění stupně III dle ISS.
Účinnostbyla hodnocena pomocí výskytustriktní úplné odpovědi PFS.
Tabulka13:Výsledky účinnosti ve studii MMY3006a
D-VTd Hodnocení odpovědi 100 dní po
transplantaci
Striktní úplná odpověď lepší Výskytnegativity MRDc,dnPoměr šancí s95% CIe2,27 nebo lepšícn183 Výskytpravděpodobnosti s95% CIe2,06reziduální choroba; CI=interval spolehlivosti.
aZaloženo na populaci všech léčených pacientů.
bHodnota p z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.
cZaloženo na prahu 10-dBez ohledu na odpověď dle IMWG.
ePoužilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky.
Smediánem doby sledování18,8měsíce ukázala primární analýza PFS scenzorováním pacientů, kteří
byli randomizováni k udržování daratumumabempři druhé randomizaci,k datu druhé randomizace
HR = 0,50; 95% CI:0,34; 0,75; p = 0,0005.Výsledky aktualizované analýzy PFS smediánem doby
sledování44,5měsíce scenzorováním pacientů, kteří byli randomizovaní kudržování daratumabem
při druhé randomizaci, ukázaly HR=0,43; 95%CI:0,33;0,55; p<0,0001. MediánPFS nebyl dosažen
vrameni sD-VTda byl37,8měsíce vrameni sVTd.
Obrázek6:Kaplanova-Meierova křivka PFS ve Studii MMYRelabující/refrakterní mnohočetný myelom
Monoterapie:
Klinická účinnost a bezpečnost intravenózního daratumumabuv monoterapii při léčbě dospělých
pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, jejichž předcházející terapie
zahrnovala proteazomovýinhibitor a imunomodulační látku, u kterých došlo při poslední terapii k
progresi onemocnění, byla prokázána ve dvou otevřených studiích.
Ve studii MMY2002 dostávalo do progrese onemocnění106pacientů s relabujícím a refrakterním
mnohočetným myelomem 16mg/kgintravenózního daratumumabu. Medián věku pacientů byl
63,5roku běloši. Medián předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl 5. Osmdesát procent pacientů
předtím podstoupilo autologní transplantaci kmenových buněk bortezomib studie bylo 97% pacientů refrakterních na poslední linii léčby, 95% bylo refrakterních jak na léčbu
inhibitorem proteazomu na alkylační činidla, 63% bylo refrakterních na pomalidomid a 48% pacientů bylo refrakterních na
léčbu karfilzomibem.
Vtabulce14níže jsou uvedeny výsledky účinnosti předem plánované předběžné analýzy založené na
vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí.
Tabulka14:Výsledky účinnosti vyhodnocené nezávislou posudkovou komisí ve studii
MMYKritérium účinnostiIntravenózní
daratumumab16mg/kg
n=Celkový výskytodpovědi1Medián doby do odpovědi [měsíce CI=interval spolehlivosti; NE=nebylo stanoveno; MR=minimální odpověď.
Celkový výskytodpovědi myelomu.
Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 14,7měsíce byl medián
OS 17,5měsíce Ve studii GEN501 dostávalo do progrese onemocnění42pacientů s relabujícím a refrakterním
mnohočetným myelomem intravenózní daratumumabv dávce 16mg/kg. Medián věku pacientů byl
64let pacienti dostali, byl 4. Sedmdesát čtyři procenta pacientů předtím podstoupilo ASCT. Předchozí
terapie zahrnovaly bortezomib refrakterních jak na léčbu inhibitorem proteazomu pacientů bylo refrakterních na léčbu karfilzomibem.
Předem plánovaná předběžná analýza ukázala, že léčba daratumumabem vdávce 16mg/kg vedla
k36% celkovému výskytuodpovědi částečných odpovědí trvání léčebné odpovědi nebyl dosažen Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 15,2měsíce nebylo
mediánu celkového přežití dosaženo 74% subjektů bylo stále naživu.
Kombinovaná léčba slenalidomidem:
V otevřené, randomizované, aktivní látkou kontrolované studii fáze 3 porovnána léčba intravenózním daratumumabemvdávce 16mg/kg v kombinaci s lenalidomidem a
nízkou dávkou dexamethasonu upacientů srelabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří již prošli alespoň jednou
předchozí léčbou. Lenalidomid [4týdenního] cykludávkou 20mg týdně upacientůnad75let nebo BMI<18,5intravenózního daratumumabu, bylo podáno 20mg dexamethasonu jako premedikacea zbývající část
byla podána den po infuzi. Léčba pokračovala vobou ramenech až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
Celkem bylo randomizováno 569pacientů; ztoho 286 doDRd ramene a 283 do Rd ramene studie.
Demografická charakteristika a charakteristika onemocnění na začátku studie byly podobné při
srovnání ramene léčeného intravenózním daratumumabema kontrolního ramene. Střední věk pacientů
byl 65let léčbu PI, 55% pacientů dostalo předchozí léčbu IMid, včetně 18% pacientů, kteří dostali předchozí
léčbu lenalidomidem, a 44% pacientů bylo léčeno jak PI, tak i IMid. Na počátku studie bylo 27%
pacientů refrakterních na poslední linii léčby. Osmnáct procent pacientů bylo refrakterních pouze na
PI a 21% bylo refrakterních na bortezomib. Pacienti, kteří byli refrakternína lenalidomid, byli ze
studie vyloučeni.
Při mediánu doby sledování 13,5měsíce prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3003 zlepšení
vDRd rameni ve srovnání sRd ramenem; vDRd rameni nebylo dosaženo mediánu PFS a vrameni Rd
byl 18,4měsíce mediánu doby sledování 55měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS upacientů vrameni léčeném DRd
vporovnání sramenem léčeným Rd. Medián PFS byl vrameni léčeném DRd 45,0měsíce a vrameni
léčeném Rd 17,5měsíce léčených DRd představuje 56% snížení rizika progrese onemocněnínebo úmrtí Obrázek 7:Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMYPomediánu doby sledování 80měsíců prokázal DRdvýhodu vOSnad ramenem Rd CI:0,58; 0,91;p=0,0044Obrázek 8:Kaplanova-Meierova křivka OSve studii MMYDodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3003 jsou uvedeny vtabulce15níže.
Tabulka15:Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMYPočet pacientů shodnotitelnou odpovědí DRd p-hodnotaa
Stringentní kompletní odpověď Kompletní odpověď Velmi dobrá částečná odpověď Částečná odpověď
261 Negativní poměr MRD CI = intervalspolehlivosti; NE = není odhadnutelný.
ap-hodnota z Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrát testu.
bZ populace intent-to-treat a limitu 10-cZa použití Mantel-Haenszelova odhadu společného poměru šancí. Poměr šancí > 1 svědčí pro výhodu DRd.
dp-hodnota je odvozena zFischerova exaktního testu.
Kombinovaná léčba sbortezomibem
V otevřené, randomizované, aktivní látkou kontrolované studii fáze 3 porovnána léčba intravenózním daratumumabemv dávce 16mg/kg a v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonem nebo refrakternímmnohočetným myelomem, kteří již prošli alespoň jednou předchozí léčbou.
Bortezomib byl podáván subkutánníinjekcí nebo intravenózníinjekcív dávce 1,3mg/m2tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů vdávce 20mg ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 každého z 8 cyklů bortezomibu dvou ze tří týdnů cyklu bortezomibusindexem tělesné hmotnosti [BMI] <18,5známé předchozínetoleranci na léčbu steroidy. Ve dnech infuze intravenózního daratumumabubyla
podána dávka 20mg dexamethasonu jakopremedikace. Léčba intravenózním daratumumabem
pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Celkem bylo randomizováno 498pacientů; ztoho 251 vDVd rameni a 247 ve Vd rameni studie.
Demografická charakteristika a charakteristika onemocnění na začátku studie byly podobné při
srovnání skupiny léčené intravenózním daratumumabema kontrolní skupiny. Střední věk pacientů byl
64let léčbu PI dostalo lenalidomidTřicet tři procent pacientů bylo refrakterní pouze vůči IMiD a 28% bylo refrakterní na lenalidomid.
Pacienti, kteří byli refrakternína bortezomib, byli ze studie vyloučeni.
Při mediánu doby sledování 7,4měsíce,prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3004 zlepšení
vrameni DVd ve srovnání s ramenem Vd; v rameni DVd nebylo dosaženo mediánu PFS a v rameni
Vd byl 7, 2 měsíce analýzy PFS po mediánu doby sledování 50měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS u pacientů
vrameni léčeném DVd vporovnání sramenem léčeným Vd. Medián PFS byl vrameni léčeném DVd
16,7měsíce a v rameni léčeném Vd 7,1měsíce hodnota p<0,000169% snížení rizika progrese onemocněnínebo úmrtíObrázek 9:Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMYPomediánu doby sledování 73měsíců prokázal DVdvýhodu vOSnad ramenem Vd CI:0,59;0,92;p=0,0075Obrázek 10:Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii MMYDodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3004 jsou uvedeny vtabulce16níže.
Tabulka16:Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMYPočet pacientů shodnotitelnou odpovědí DRd p-hodnotaa
Stringentní kompletní odpověď Kompletní odpověď Velmi dobrá částečná odpověď Částečná odpověď
199 Poměr šancí s95% CIc9,04 CI = interval spolehlivosti; NE = není odhadnutelný.
ap-hodnota z Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrát testu.
bZ populace intent-to-treat a limitu 10-cZa použití Mantel-Haenszelova odhadu společného poměru šancí. Poměr šancí > 1 svědčí pro výhodu DRd.
dp-hodnota je odvozena zFischerova exaktního testu.
Elektrofyziologie srdce
U daratumumabu jako velké bílkoviny je jen nízká pravděpodobnost přímé interakce siontovými
kanály. Účinek daratumumabu na QTc interval byl hodnocen votevřené studii u83pacientů GEN501QTcF intervalu Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem DARZALEX u všech podskupin pediatrické populace smnohočetným myelomem
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Expozice daratumumabu v monoterapiiu pacientů smnohočetným myelomempo doporučeném
podání 1800mg subkutánní formypřípravku DARZALEX2týdny po dobu 16týdnů, poté jednou měsíčněintravenózníhodaratumumabuve stejném dávkovacím schématu a byla prokázánanoninferiorita
vkoprimárním cílovém parametruspočívajícím vmaximálním Cmindávkouuintravenózníhodaratumumabu, sgeometrickou průměrnouhodnotou poměru107,93% interval spolehlivosti: 95,74-121,67V kombinované studiiAMY3001 bylo po podání doporučené dávky 1800mgsubkutánní formy
přípravku DARZALEX měsícumnohočetného myelomusprůměrnouhodnotou ± SD 597 ± 232μg/ml.
Po doporučené dávce 1800mg přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztokse od první dávky
do poslední týdenní dávky subkutánní injekční roztoktypicky pozorují na konci týdenních dávkovacích režimů jak u
monoterapie, tak u kombinované terapie.
Simulované minimální koncentrace u pacientů smnohočetným myelomem po 6dávkách 1800mg
přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok podávaných jednou týdně u kombinované léčby
byly podobné jako u 1800mg přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztokv monoterapii.
U pacientů smnohočetným myelomem byla expozicedaratumumabuve studii kombinace
spomalidomidema dexamethasonemprůměrnouhodnotou ± SDmaximální Cmindoporučené dávky 1800mgsubkutánní injekce přípravku DARZALEX 8týdnů, každé 2týdny po dobu 16týdnů, poté každý měsícAbsorpce a distribuce
Při doporučené dávce 1800mgjeu pacientů smnohočetným myelomem absolutní biologická
dostupnost přípravkuDARZALEX subkutánní injekční roztok69% srychlostí absorpce
0,012hodina-1, přičemž maximální koncentrace nastává za 70 až72h 1800mg upacientů sAL amyloidózou nebyla absolutníbiologická dostupnost odhadnuta, rychlostní
konstanta absorpce byla 0,77den-1Pomocí modelupredikovaný odhad distribučního objemu pro centrálníkompartment byl5,25litru
modelovaná odhadovaná průměrnáhodnota distribučního objemu V1 byla 4,36l pacientů smnohočetným myelomem. U pacientů s AL amyloidózou je modelovaný odhadovaný
zdánlivý distrubuční objem po subkutánním podání 10,8l daratumumab seprimárně lokalizuje vcévním systému somezenou distribucí do extravaskulárních
tkání.
Metabolismusa eliminace
Daratumumab vykazuje farmakokinetiku závislou jak na koncentraci, tak na čase sparalelnílineárnía
nelineárníPopulačním farmakokinetickým modelem odhadnutá průměrná hodnota clearance daratumumabu je
4,96ml/h daratumumab podává vkombinaci s pomalidomidema dexamethasonemu pacientů smnohočetným
myelomem. U pacientů s AL amyloidózou je zdánlivá clearance po subkutánním podání 210ml/den
je 20,4dnedaratumumab podával vkombinaci s pomalidomidem a dexamethasonemu pacientů smnohočetným
myelomema 27,5dnekombinovanémrežimu se při doporučené dávce a doporučeném schématu dobu 8 týdnů, každé 2 týdny 16týdnů a pak každé 4 týdnyměsícůdo podávání každé 4 týdny.
Za využití údajů ze studií umnohočetného myelomuléčeného v monoterapiia kombinované terapii
přípravkem DARZALEX subkutánní injekční roztokbyla provedena populační farmakokinetická
analýza, přičemž predikované farmakokinetické expozice jsou shrnuty vtabulceTabulka17:Expozice daratumumabu po podávánísubkutánní formypřípravku DARZALEX
pacientů smnohočetným myelomem
Farmakokinetické
parametry
CyklySubkutánní
daratumumab
Medián Intravenózní
daratumumab
Medián Cmin1. cyklus, 1. týdenní dávka123 dávka1. cyklus, 1. týdenní dávka132 dávka
592 1. cyklus, 1. týdenní dávka720 dávka
4017 zkombinované léčby subkutánní injekcí přípravku DARZALEX upacientů s AL amyloidózou. Při
doporučené dávce 1800mgbyly vporovnání spacienty smnohočetným myelomem predikované
koncentracedaratumumabu lehce vyšší, ale obecně ve shodnémrozmezí.
Tabulka18:Expozice daratumumabu po podání subkutánní formypřípravku DARZALEX
Farmakokinetické
parametry
CyklySubkutánní daratumumab
Medián Cmin1. cyklus, 1.týdenní dávka138
1. cyklus, 1.týdenní dávka151 Věk a pohlaví

Na základě analýz populační farmakokinetiky u pacientů různými kombinovanými terapiemi neměl věk na farmakokinetiku daratumumabu statisticky
významný vliv. Na základě věku není pro pacienty žádná individualizace nutná.
Pohlaví mělo statisticky významný vliv na farmakokineticképarametryu pacientů smnohočetným
myelomem, ale nikoli u pacientů sAL amyloidózou.Byla pozorována lehce vyšší expozice u žen než
u mužů, nicméně tento rozdíl vexpozici se nepovažuje za klinicky význaný. Na základě pohlaví není
pro pacienty žádná individualizace nutná.
Porucha funkce ledvin
Formální studie subkutánní formypřípravku DARZALEXu pacientů sporuchou funkce ledvin nebyly
provedeny. Analýzy populační farmakokinetiky byly provedeny na základě údajů o stávajících
renálních funkcí u pacientů smnohočetným myelomemléčených subkutánní formoupřípravku
DARZALEXvmonoterapii nebo vrámci různých kombinovanýchterapiíu pacientů smnohočetným
myelomem nebo AL amyloidózou. Mezi pacienty sporuchou funkce ledvin a pacienty snormální
funkcí ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly vexpozici daratumumabu.
Porucha funkce jate
Formální studiesubkutánní formypřípravku DARZALEXu pacientů sporuchou funkce jater nebyly
provedeny.
Analýzy populační farmakokinetiky byly provedeny u pacientů smnohočetným myelomem léčených
subkutánní formoupřípravku DARZALEXvmonoterapii nebo vrůzných kombinovaných terapiíchu
pacientů smnohočetným myelomem nebo AL amyloidózou. Mezi pacienty snormální funkcí jater a
lehkouporuchou funkce jater nebyly pozorovány žádné významné rozdíly vexpozici daratumumabu.
Pacientů se střednětěžkoua těžkou poruchou funkce jater bylo velmi málo, takže nebylo možno pro
tyto populace učinit smysluplné závěry.
Rasa
Na základě populačních farmakokinetických analýz u pacientů léčených buď subkutánní formou
přípravku DARZALEXvmonoterapii, nebo vrůzných kombinovaných terapiích, byla expozice
daratumumabu mezi rasami podobná.
Tělesná hmotnost
Podávání fixní dávky subkutánní formypřípravku DARZALEX1800mg vmonoterapii vedlo
kdosažení odpovídající expozice u všech podskupin podle tělesné hmotnosti. U pacientů
smnohočetným myelomem byla průměrnáhodnota Cmin1.dne 3. cyklu u podskupiny snižší tělesnou
hmotností upodskupiny léčené intravenózním daratumumabem. Uněkterých pacientů stělesnou hmotností
>120kgbyla pozorována nižší expozice, což může vést knižší účinnosti. Toto pozorování je však
založeno na omezeném počtu pacientů.
U pacientů s AL amyloidózou nebyly mezi tělesnými hmotnostmi pozorovány žádné významné
rozdíly vCmin.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Toxikologické údaje byly odvozeny ze studií daratumumabu na šimpanzích a se zástupnou protilátkou
proti CD38 na opicích Cynomolgus. Testy chronické toxicity nebyly provedeny.
Studie na zvířatech hodnotící kancerogenní potenciál daratumumabu nebyly provedeny.
Studie na zvířatech hodnotící potenciální účinky daratumumabu na reprodukci nebo vývoj nebo
stanovující potenciální účinky na fertilituu samců nebo samicnebyly provedeny.
U rekombinantní vorhyaluronidasy alfanebyly žádné studie kancerogenity, genotoxicity anifertility
provedeny. U opic, kterým se podávalo 22000U/kg/týden subkutánně dobu 39týdnů,nebyly pozorovány žádné účinky na reprodukční tkáně a funkce a žádná systémová
expozice hyaluronidase. Jelikož je hyaluronidasarekombinantní formou endogenní vorhyaluronidasy
alfa, žádná kancerogenita, mutageneze ani účinky na fertilitu se nepředpokládají.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Vorhyaluronidasa alfaMonohydrát histidin-hydrochloridu
Methionin
PolysorbátSorbitol 6.2Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být použitsjinými materiálysvýjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě
6.6.3Doba použitelnosti
Neotevřenáinjekční lahvička
2roky.
Během doby použitelnosti lze přípravek vneporušených injekčních lahvičkách uchovávat při
pokojové teplotězchladničky, nesmí se do chladničky vrátitPřipravená injekční stříkačka
Chemickáa fyzikální stabilita po otevření před použitím byla uinjekční stříkačkyprokázána podobu
24hodin při uchovávání vchladničce25°Caokolním světle. Zmikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí riziko
mikrobiální kontaminace, se přípravek musípoužít okamžitě. Pokud nenípoužitokamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou vodpovědnosti uživatele.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchováváníotevřenéholéčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.6.5Druh obalu a obsah balení
15mlroztoku vinjekční lahviččce ze skla třídy1 selastomernízátkoua hliníkovým uzávěrem
sodtrhovacím víčkemobsahující1800mg daratumumabu. Velikost balení je 1 injekční lahvička.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztokje určen pouze kjednorázovému použití a je
připraven k použití.
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztokmusí být čirý až opaleskující a bezbarvý až žlutý
roztok. Nepoužívejte jej, pokud jsou přítomny neprůhlednéčástice, změna barvy nebo jiné cizí částice.
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztokje kompatibilní s polypropylenovýmnebo
polyethylenovým materiálem injekční stříkačky; polypropylenovými, polyethylenovýminebo
polyvinylchloridovýmiznerezové oceli.
Neotevřenáinjekční lahvička
Injekční lahvičku s přípravkem DARZALEX subkutánní injekční roztokvyjměte zchladničky 8°Cuchovávatpři pokojové teplotě aokolnímsvětle maximálně 24hodin vpůvodní papírové krabičce,
aby byla chráněna před světlem.Chraňte před přímým slunečním světlem. Neprotřepávejte.
Připravená injekční stříkačka
Injekční stříkačku určenou kpodání přípravku připravujte za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek. Jakmile se přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztok přenese
zinjekční lahvičky do injekční stříkačky, uchovávejte jej vchladničcepo dobu maximálně 24hodina
následněaž12hodinpři teplotě 15°C-25°Ca okolním světleuchovává vchladničce, nechejte před podáním roztok dosáhnoutokolníteploty.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. května Datum posledního prodloužení registrace: 6. ledna 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKYNEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKYA VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky
Biogen Inc.
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
North Carolina
USA
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
BiotekAlle Hillerod, Dánsko
Janssen Sciences Ireland UC
Barnahely
Ringaskiddy
Cork
Irsko
Název a adresa výrobce odpovědnéhoza propouštění šarží
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg NL-2333 CB Leiden
Nizozemsko
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládáníPSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku Další opatření kminimalizaci rizik
Držitel rozhodnutí o registraci trh vkaždém členském státě zvýšení povědomí o závažném identifikovaném riziku „Interference s nepřímým antiglobulinovým
testem MAHzajistí, aby vkaždém členském státě, kde bude DARZALEX všem pacientům, kterým bude přípravek předepisován a všem zdravotnickým pracovníkům,kteří
budou mít kpřípravku přístup,byla podánanásledující informace.
Edukační materiálypro zdravotnické pracovníky a krevní bankymusíobsahovat následující
klíčové údaje:
Návodpro zdravotnické pracovníky a krevní banky, jak postupovat vpřípadě interference
skrevními testy a jak minimalizovat rizika ztéto interference vyplývající.
Kartupacienta.
Návod pro zdravotnické pracovníky a krevní bankymusí obsahovat následující klíčové údaje:
Před začátkem léčby daratumumabem má být u všech pacientů určena krevní skupina, vúvahu
připadá také fenotypizace.
Pozitivní nepřímý Coombsův test přítomností daratumumabu může přetrvávat po dobu až 6 měsíců po poslední infuzi
daratumumabu, a proto je třeba pacientovi doporučit, aby u sebe nosil „Kartu pacienta“ještě
6měsíců po ukončení léčby.
Daratumumab se váže na erytrocytya může tak maskovat detekci protilátek protiminoritním
antigenům v séru pacienta.
Stanovení pacientovy krevní skupiny AB0 a Rh není ovlivněno.
Mezi metody mitigující tuto interferenci patříinkubaceerytrocytůsdithiotreitolem který přerušuje vazbu daratumumabu na erytrocyty nebojinélokálně ověřenémetody.
Vzhledem ktomu, že systém krevních skupin Kell je také citlivý na účinek DTT, mají být po
vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřenýcherytrocytůpodány Kell-
negativní jednotky. Alternativně může být zvážena genotypizace.
Vpřípadě nutnosti neodkladné transfuze může být, vsouladu se zvyklostmi krevní banky,
podána nezkřížená AB0/RhDkompatibilní erytrocytární masa.
V případě plánované transfuze mábýt příslušné transfuzní středisko informováno o této
interferenci snepřímým antiglobulinovým testem.
Doporučeníknahlédnutí do souhrnuúdajů o přípravku Odkaz na nutnost předání„Kartypacienta“pacientůma doporučitjim, aby nahlédlido
příbalové informace Karta pacientamusíobsahovatnásledující klíčové údaje:
Varovné upozornění pro všechny zdravotnické pracovníkypečující o danéhopacienta, včetně
případů emergentníchošetření a zákroků,o tom, že pacient je léčen přípravkem DARZALEX
interference s krevnímtestovánímkterý může přetrvávat po dobu až 6 měsíců po poslední infuzi daratumumabua jasné
doporučení, aby pacient u sebe nosil tuto kartu ještě 6měsíců po ukončení léčby.
Kontaktní údaje na lékaře, který DARZALEX Odkaz nanutnostpřečtenípříbalové informace pro pacienta Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční vdaném termínu níže uvedená opatření:
PopisTermín
splnění
Poregistrační studie účinnosti subkutánního daratumumabu v kombinaci s cyklofosfamidem, bortezomibem a
dexamethasonem při léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou systémovou
amyloidózou zukládánílehkýchřetězcůpředložit konečné výsledky OS ze studie AMYQ3 PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PRO ZAHAJOVACÍ BALENÍ OBSAHUJÍCÍ 11BALENÍ 1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
DARZALEX 20mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
daratumumabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička s 5ml koncentrátu obsahuje daratumumabum 100mg Jedna injekční lahvička s 20ml koncentrátu obsahuje daratumumabum 400mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu,methionin,polysorbát20, sorbitol 4204.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
Zahajovací balení: 11injekčních lahviček 5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Netřepejte.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se -odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA MEZIOBAL/SOUČÁST ZAHAJOVACÍHO BALENÍ 1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
DARZALEX 20mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
daratumumabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička s 5ml koncentrátu obsahuje daratumumabum 100mg Jedna injekční lahvička s 20ml koncentrátu obsahuje daratumumabum 400mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu,methionin,polysorbát20, sorbitol 4204.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
1injekční lahvička, 100mg/5ml
1injekční lahvička, 400mg/20ml
Součást zahajovacího balení, nelze prodávat samostatně.
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Netřepejte.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se -odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 100mg/400mg1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
DARZALEX 20mg/mlkoncentrát pro infuzní roztok
daratumumabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička s 5ml koncentrátu obsahuje daratumumabum100mgJedna injekční lahvička s20ml koncentrátu obsahuje daratumumabum 400mg3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu,methionin,polysorbát20, sorbitol 4204.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička, 100mg/5ml
injekční lahvička, 400mg/20ml
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Netřepejte.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/EU/1/16/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se -odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
DARZALEX 20mg/mlkoncentrát pro infuzní roztok
daratumumabum
Intravenózní podání po naředění.
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
100mg/5ml
400mg/20ml
6.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
DARZALEX 1800mg injekční roztok
daratumumabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 15ml injekční lahvička obsahuje daratumumabum 1800mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: vorhyaluronidasa alfamethionin, polysorbát20, sorbitolinformaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekčníroztok
injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze ksubkutánnímu podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Netřepejte.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se -odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
DARZALEX 1800mg injekční roztok
daratumumabum
Subkutánnípodání
s.c.
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
15ml
6.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
DARZALEX20mg/mlkoncentrát pro infuzní roztok
daratumumabum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tentopřípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékařenebo zdravotní sestry.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékařinebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto
příbalové informaci. Viz bodCo naleznete v tétopříbalové informaci
1.Co je přípravek DARZALEXa kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek DARZALEX podán
3.Jak se přípravek DARZALEX podává
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek DARZALEX uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek DARZALEXa kčemu se používá
Co je přípravek DARZALEX
Přípravek DARZALEXje léčivý přípravek určenýkléčbě rakoviny, kterýobsahuje léčivou látku
daratumumab. Ta patří do skupiny léčiv nazývaných „monoklonální protilátky”. Monoklonální
protilátky jsou bílkoviny, které jsou schopnérozpoznata připojitse na konkrétní cíl vtěle.
Daratumumab působí tím, že se naváže na specifické nádorovébuňky ve Vašemtělea imunitní systém
je tak může zničit.
Kčemu se přípravek DARZALEX používá
Přípravek DARZALEX se používá udospělých ve věku 18let a starších, kteří mají typ rakoviny
nazývaný „mnohočetný myelom”. Jde o rakovinu kostní dřeně.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám budepřípravekDARZALEXpodán
Přípravek DARZALEXVám nesmí být podán
-jestliže jste alergickýPokud se Vás výše uvedené týká, přípravek DARZALEXnepoužívejte. Pokud si nejste jistýporaďte se předtím, než Vám bude přípravek DARZALEXpodán, se svým lékařem nebo zdravotní
sestrou.
Upozornění a opatření
Před podánímpřípravkuDARZALEXse poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
Reakce související sinfuzí
Přípravek DARZALEX je podáván jako intravenózní infuze přípravku DARZALEXa po ní Vám budou podány léky, které napomáhají snížit riziko vzniku reakcí
souvisejících sinfuzí Tyto reakce se mohou objevit během infuze nebo vprůběhu 3dnů po infuzi.
Vněkterých případech můžete mít těžkou alergickou reakci, která může zahrnovat otok obličeje, rtů,
úst, jazyka nebo hrdla, potíže spolykáním nebo dýcháním nebo svědivou vyrážku závažné alergické reakce a další závažné reakce související sinfuzí vedly kúmrtí.
Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru,pokud se u Vás vyskytnekterákolizreakcí
souvisejících sinfuzí nebo kterýkoli ze souvisejícíchpříznakůuvedenýchna začátku bodu Pokud se u Vás vyskytnereakce související sinfuzí, můžete potřebovat další léky nebo může být
potřeba infuzi zpomalit nebo zastavit. Pokud tato reakce vymizí nebo se zlepší, lze infuzi znovu
zahájit.
Výskyt těchto reakcí je nejpravděpodobnější při první infuzi. Pokud jste již jednou reakci související
sinfuzí mělsouvisející sinfuzí, může lékař rozhodnout, že Vámpřípravek DARZALEXnebude podán.
Sníženípočtu krvinek vkrvi
Přípravek DARZALEX může snížit počty bílých krvinek, které pomáhají vbojisinfekcí,a krvinek
nazývanýchkrevní destičky, kterépomáhají přisrážení krve. Sdělte svému lékaři,pokudse uVás
objevíjakékoli příznaky infekce, jako je horečka,nebo jakékoli příznakysníženého počtu krevních
destiček, jako jsou modřinynebo známky krvácení.
Krevní transfuze
Pokud potřebujete krevní transfuzi, bude Vám napředprovedenkrevní test na určení krevní skupiny.
Přípravek DARZALEXmůže výsledky tohoto testu ovlivnit. Osobě, která krevní test provádí, sdělte,
že je Vám podáván přípravek DARZALEX.
HepatitidaB
Pokud jste někdy mělsdělte to svému lékaři. To je proto, že přípravek DARZALEX by mohl způsobitopětovnouaktivaci
viru hepatitidyB. Váš lékař před léčbou přípravkem DARZALEX zkontroluje, zda nemáte známky
této infekce,a kontrolu bude provádět vprůběhu léčby a nějakou dobu po ní. Pokud se uVás objeví
zhoršující se únava nebo zežloutnutí kůže nebo bělma očí, ihned to sdělte svému lékaři.
Děti a dospívající
Přípravek DARZALEXnepodávejte dětem ani dospívajícímdo18let. To proto, že není známo, jaký
na ně může mítpřípravek vliv.
Další léčivé přípravky a přípravek DARZALEX
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru ovšech lécích, které užíváte, které jste vnedávné době
užívalpředpisu a rostlinné přípravky.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,poraďte se se svým
lékařemdříve, než Vám bude tento přípravek podán.
Pokud otěhotníte vprůběhu léčby tímto přípravkem, ihned otom informujte svéholékaře nebo
zdravotní sestru. Se svým lékařem se rozhodnete, zda je přínos tohoto léku pro Vás větší, než riziko
pro dítě.
Antikoncepce
Ženy léčené přípravkem DARZALEXmusí během léčby a 3měsíce po ní používat účinnou
antikoncepci.
Kojení
Se svým lékařem se rozhodnete, zda přínos kojení pro Vaše dítě převažujenadrizikempro Vaše dítě.
To je proto, že tento lék může prostupovat do lidského mateřského mléka, přičemž není známo, jaký
bude mít na dítě vliv.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po použití přípravkuDARZALEXse můžete cítit unavenýmotorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
Přípravek DARZALEXobsahuje sorbitol
Sorbitolje zdrojem fruktózy. Pokud máte vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické
onemocnění, nesmí Vám být tento přípravek podán. Pacienti svrozenou nesnášenlivostí fruktózy
nejsou schopni rozložit fruktózu, což může způsobit závažné nežádoucí účinky.
Informujte lékaře před zahájením léčby tímto přípravkem,pokud máte vrozenou nesnášenlivost
fruktózy.
3.Jak se přípravekDARZALEX podává
Jaké množství přípravku se podává
Vaši dávku a schéma dávkování přípravku DARZALEXurčílékař. Dávkapřípravku DARZALEX
bude záviset na Vaší tělesné hmotnosti.
Obvyklá zahajovací dávkapřípravku DARZALEX je 16mg na kg tělesné hmotnosti. Přípravek
DARZALEX může být podáván samostatně nebo společněsjinými léky používanými kléčbě
mnohočetného myelomu.
Vpřípadě podávání samostatně sepřípravek DARZALEX podává následovně:
prvních 8týdnů jednou týdně,
poté po dobu 16týdnů jednou každé 2týdny,
následně jednou každé 4týdny,pokud se Váš stav nezhorší.
Pokud se přípravek DARZALEXpodáváspolu sdalšímiléky, může lékař změnit dobu mezi dávkami
i počet léčebných kúr.
Vprvním týdnu Vám může lékař dávku přípravku DARZALEX podat rozdělenou do dvou po sobě
jdoucích dní.
Jak se přípravek podává
Přípravek DARZALEX Vám podá lékař nebo zdravotní sestra. Podává se jako kapačka do žíly
Léky podávanéběhem léčby přípravkem DARZALEX
Možná budete potřebovat léky ke snížení možnosti pásového oparu.
Před každou infuzí přípravku DARZALEXVám budou podány léky, které pomáhají snížit riziko
vzniku reakcí souvisejících s infuzí. Ty mohou zahrnovat:
léky na alergické reakce léky proti zánětu léky proti horečce Po každé infuzi přípravku DARZALEXVám budou podány léky snížit riziko výskytu reakcí souvisejících sinfuzí.
Lidé sdýchacími problémy
Pokud máte dýchací problémy, jako je astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc budou vám podávány kinhalaci léky, které Vám pomohou při dýchacích problémech:
léky napomáhající udržet průchodnost dýchacích cest vplicích léky snižující otok a podráždění vplicích Jestliže Vám bylo podáno více přípravku DARZALEX, než mělo být
Tento lék Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra. Pokud Vám bude podáno příliš velké
množstvínežádoucí účinky.
Pokud se zapomenete dostavit kpodání přípravku DARZALEX
Je velmi důležité, abyste se dostavilPokud na návštěvu kpodání léku zapomenete, sjednejte si další co nejdříve.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny lékymůže mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout ukaždého.
Reakce související sinfuzí
Svého lékaře nebo zdravotní sestru ihned informujte, pokud se uVás vprůběhu infuze nebo během
3dnů po ní objeví kterýkoliznásledujících příznaků reakce související sinfuzí. Můžete potřebovat
další léky nebo bude nutno infuzi zpomalit nebo zastavit.
Tyto reakce zahrnují následující příznaky:
Velmi časté zimnice;
bolest vkrku, kašel;
nevolnost zvracení;
svědění vnose, výtok znosu nebo pocit ucpanéhonosu;
pocit dušnosti nebo jiné dýchací problémy.
Časté nepříjemný pocitna hrudi;
točení hlavy nebo závratě svědění;
sípání.
Vzácné těžká alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, potíže
spolykáním nebo dýcháním nebo svědivou vyrážku rozmazané vidění.
Pokud se u Vás vyskytnekterákolizvýše uvedených reakcí souvisejících sinfuzí, ihned otom
informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru.
Další nežádoucí účinky
Velmi časté horečka;
pocit velké únavy;
průjem;
zácpa;
snížení chuti kjídlu;
bolest hlavy;
nervové poškození, které může způsobovat brnění, znecitlivění nebo bolest;
vysoký krevní tlak;
svalové křeče;
otok rukou, kotníků nebo nohou;
pocit slabosti;
bolest vzádech;
zimnice;
plicní infekce zánět průdušek infekce dýchacích cest –jako je nos, vedlejší nosní dutiny nebo hrdlo;
nízký počet červených krvinek, které vkrvi přenášejí kyslík nízký početbílých krvinek, které napomáhají bojovat s infekcemi leukopenienízký počettypu krvinek nazývaných krevní destičky, které napomáhají srážení krve
neobvyklé pocity nakůži Časténepravidelný srdeční rytmus hromadění tekutin vplicích, což vede kdušnosti;
chřipka;
infekce močových cest;
závažná infekce vcelém těle dehydratacemdloby;
vysoké hladiny cukru vkrvi;
nízké hladiny vápníku vkrvi;
nízké hladiny protilátekvkrvi nazývaných„immunoglobuliny“, které pomáhají bojovat proti
infekcímzánět slinivky břišní;
infekce virem herpetického typuCOVID-Méně častézánět jater Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek DARZALEX uchovávat
Přípravek DARZALEXbude uchováván vnemocnici nebo na klinice.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční
lahvičky za EXP.Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte vchladničce Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit spřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek DARZALEXobsahuje
Léčivou látkou je daratumumabum. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje daratumumabum
20mg. Jedna injekční lahvička s5ml koncentrátu obsahuje daratumumabum100mg. Jedna
injekční lahvička s20ml koncentrátu obsahuje daratumumabum400mg.
Pomocnými látkami jsou histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, methionin,polysorbát20,
sorbitol Jakpřípravek DARZALEX vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek DARZALEXje koncentrát pro infuzní roztok a je to bezbarvá až žlutá tekutina.
Přípravek DARZALEXse dodává v papírových krabičkách obsahujících 1skleněnou injekční
lahvičku.
Přípravek DARZALEX je také dodáván ve formě zahajovacího balení, které obsahuje 11injekčních
lahviček: Držitel rozhodnutí o registraci
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Výrobce
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg NL-2333 CB Leiden
Nizozemí
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: 1 800 medinfo@its.jnj.com
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
United KingdomJanssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 medinfo@its.jnj.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
25ºCPokud nebude roztok použit okamžitě, lze ho uchovávat až po dobu 24hod vchladničce teplotě 2ºC-8ºCNaředěný roztok podávejte intravenózní infuzí pomocí infuzní soupravy vybavené regulátorem
průtoku a in-line, sterilním, nepyrogenním, proteiny málo vázajícím polyethersulfonovým
zpolyurethanu Přípravek DARZALEX nepodávejte stejnou infuzísoučasně sjinými léčivy.
Neuschovávejte žádný nespotřebovaný infuzní roztok kdalšímu použití.Veškerý nepoužitý
léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků,má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravkua číslo šarže.
Příbalová informace: informace pro pacienta
DARZALEX 1800mg injekční roztok
daratumumabum
Přečtěte sipozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto
příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v tétopříbalové informaci
1.Co je přípravek DARZALEX a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek DARZALEX podán
3.Jak se přípravek DARZALEX podává
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek DARZALEX uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek DARZALEX a kčemu se používá
Co je přípravek DARZALEX
Přípravek DARZALEX je léčivý přípravek, kterýobsahuje léčivou látku daratumumab. Ta patří do
skupiny léčiv nazývaných „monoklonální protilátky”. Monoklonální protilátky jsou bílkoviny, které
jsou schopné rozpoznat a připojit se na konkrétní cíl vtěle. Daratumumab působí tím, že se naváže na
specifické abnormální krvinkyve Vašemtěle a imunitní systém je tak může zničit.
Kčemu se přípravek DARZALEX používá
Přípravek DARZALEX se používá u dospělých od18let a starších, kteří mají typ rakoviny nazývaný
„mnohočetný myelom”. Jde o rakovinu kostní dřeně.
Přípravek DARZALEXse rovněž používá udospělých ve věku 18let a starších, kteří trpí poruchou
krve nazývanou „AL amyloidóza“. PřiAL amyloidóze abnormální krvinky vytvářejí nadměrná
množství abnormálních bílkovin, které se ukládají vrůzných orgánech, což vede kjejich nesprávné
funkci.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek DARZALEX podán
Přípravek DARZALEX Vám nesmí být podán
-jestliže jste alergickýPokud se Vás výše uvedené týká, přípravek DARZALEX nepoužívejte. Pokud si nejste jistýporaďte se předtím, než Vám bude přípravek DARZALEX podán, se svým lékařem nebo zdravotní
sestrou.
Upozornění a opatření
Před podáním přípravku DARZALEX, se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
Reakce související sinfuzí
Přípravek DARZALEX je podáván jako subkutánníinjekcepomocí malé jehly pod kůži. Před a po
každéinjekciVám budou podány léky, které napomáhají snížit riziko vzniku reakcí souvisejících
sinfuzí reakcíjenejpravděpodobnější při první injekci, přičemž většina reakcí se objeví tenden, kdy je
injekcepodána.Pokud jste již jednou reakci související sinfuzí mělpravděpodobný. Nicméně pozdní reakce se mohou objevit i 3 až 4dny po injekci. Pokud se u Vás
vyskytnesilná reakce související sinfuzí, může lékař rozhodnout, že Vám přípravek DARZALEX
nebude podávat.
Vněkterých případech můžete mít těžkou alergickou reakci, která může zahrnovat otok obličeje, rtů,
úst, jazyka nebo hrdla, potíže s polykáním nebo dýcháním nebo svědivou vyrážku bodInformujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru,pokudse u Vásvyskytnekterákolizreakcí
souvisejících sinfuzí nebo kterýkoli ze souvisejícíchpříznakůuvedenýchna začátku bodu4.Pokud se
u Vás vyskytnereakce související sinfuzí, můžetekléčbě příznaků potřebovat další léky nebo může
být potřeba injekce přestat podávat. Kdyžtyto reakce vymizí nebo se zlepší, lze injekceznovu zahájit.
Snížení počtu krvinek vkrvi
Přípravek DARZALEX může snížit počty bílých krvinek, které pomáhají vboji sinfekcí a krvinek
nazývaných krevní destičky, které pomáhají při srážení krve. Sdělte svému lékaři, pokud se uVás
objeví jakékoli příznaky infekce, jako je horečka,nebo jakékoli příznaky sníženého počtu krevních
destiček, jako jsoumodřinynebo známky krvácení.
Krevní transfuze
Pokud potřebujete krevní transfuzi, bude Vám napřed proveden krevní test na určení krevní skupiny.
Přípravek DARZALEX může výsledky tohototestu ovlivnit. Osobě, která krevní test provádí, sdělte,
že je Vám podáván přípravek DARZALEX.
HepatitidaB
Pokud jste někdy mělsdělte to svému lékaři. To je proto, že přípravek DARZALEX by mohl způsobitopětovnou aktivaci
viru hepatitidyB. Váš lékař před léčbou přípravkem DARZALEX zkontroluje, zda nemáte známky
této infekce, a kontrolu bude provádět vprůběhu léčby a nějakou dobu po ní. Pokud se uVás objeví
zhoršující se únava nebo zežloutnutí kůže nebo bělma očí, ihned to sdělte svému lékaři.
Děti a dospívající
Přípravek DARZALEX nepodávejte dětem ani dospívajícímdo18let. To proto, že není známo, jaký
na ně může mít přípravek vliv.
Další léčivé přípravky a přípravek DARZALEX
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru ovšech lécích, které užíváte, které jste vnedávné době
užívalpředpisu a rostlinné přípravky.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařemdříve, než Vám bude tento léčivý přípravek podán.
Pokud otěhotníte vprůběhu léčby tímto přípravkem, ihned otom informujte svého lékaře nebo
zdravotní sestru. Se svým lékařem se rozhodnete, zda je přínos tohoto léku pro Vás větší, než riziko
pro dítě.
Antikoncepce
Ženy léčené přípravkem DARZALEX musí během léčby a 3měsíce po ní používat účinnou
antikoncepci.
Kojení
Se svým lékařem se rozhodnete, zda přínos kojení pro Vaše dítě převažuje nad rizikem pro Vaše dítě.
To je proto, že tento lék může prostupovat do lidského mateřského mléka, přičemž není známo, jaký
bude mít na dítě vliv.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po použití přípravku DARZALEX se můžete cítit unavenýmotorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztok obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahujeméně než 1mmol vpodstatě „bez sodíku“.
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztok obsahuje sorbitol
Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry nebo pokud máte
diagnostikovanouvrozenounesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém
pacientinejsou schopni rozložitfruktózu, informujte svého lékaře, než je Vám podántento léčivý
přípravek.
3.Jak se přípravek DARZALEX podává
Jaké množství přípravku se podává
Dávka přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok je 1800mg.
Přípravek DARZALEX může být podáván samostatně nebo společně sjinými léky používanými
kléčbě mnohočetného myelomunebo sdalšími léky používanými kléčbě AL amyloidózy. Přípravek
DARZALEX se obvykle podává následovně:
prvních8týdnů jednou týdně,
poté po dobu 16týdnů jednou za2týdny,
následně jednou za4týdny,pokud se Váš stav nezhorší.
Pokud se přípravek DARZALEX podává spolu s dalšími léky, může lékař změnit dobu mezi dávkami
i počet léčebných kúr.
Jak se přípravek podává
Přípravek DARZALEX Vám podá lékař nebo zdravotní sestrajako injekci pod kůžiinjekcetěch oblastí břicha, kde je kůže zarudlá, smodřinami, citlivá, ztvrdlá nebo kde jsou jizvy.
Pokud během injekce ucítíte bolest, mohou lékař nebo zdravotní sestra injekci přerušit a podat zbytek
injekce do jiného místa na břiše.
Léky podávané během léčby přípravkem DARZALEX
Možná budete potřebovat léky ke snížení možnosti pásového oparu.
Před každou injekcípřípravku DARZALEX Vám budou podány léky, které pomáhají snížit riziko
vzniku reakcí souvisejících s infuzí. Ty mohou zahrnovat:
léky na alergické reakce léky proti zánětu léky proti horečce Po každé injekcipřípravku DARZALEX Vám budou podány léky snížiloriziko výskytu reakcí souvisejících sinfuzí.
Lidé s dýchacími problémy
Pokud máte dýchací problémy, jako je astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc budou Vám podávány kinhalaci léky, které Vám pomohou při dýchacích problémech:
léky napomáhající udržet průchodnost dýchacích cest v plicích léky snižující otok a podráždění vplicích Jestliže Vám bylo podáno více přípravku DARZALEX, než mělo být
Tento lék Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra. Pokud Vám bude podáno příliš velké
množství nežádoucí účinky.
Pokud se zapomenete dostavit kpodání přípravku DARZALEX
Je velmi důležité, abyste se dostavilPokud na návštěvu kpodání léku zapomenete, sjednejte si další co nejdříve.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Reakce související s infuzí
Svého lékaře nebo zdravotní sestru ihned informujte, pokud se uVásdo3až 4dnů po injekciobjeví
kterýkoliz následujících příznaků. Můžete potřebovat další léky nebo bude nutno injekcipřerušit nebo
zastavit.
Tyto reakce zahrnují následující příznaky:
Velmi časté zimnice;
bolest vkrku, kašel;
nevolnost zvracení;
svědění vnose, výtok znosu nebo pocit ucpanéhonosu;
pocit dušnosti nebo jiné dýchací problémy.
Časté nepříjemný pocit na hrudi;
točení hlavy nebo závratě svědění;
sípání.
Vzácné těžká alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje,rtů, úst, jazyka nebo hrdla, potíže
spolykáním nebo dýcháním nebo svědivou vyrážku rozmazané vidění.
Pokud se u Vás vyskytnekterákolizvýše uvedených reakcí souvisejících sinfuzí, ihned o tom
informujte svého lékařenebo zdravotní sestru.
Reakce vmístě injekce
Při podání přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok se mohou objevit kožní reakce vmístě
nebo blízko místa injekcepostihnout až 1z10 osobbolest,modřiny,vyrážku,krvácení.
Další nežádoucí účinky
Velmi časté horečka;
pocit velké únavy;
průjem;
zácpa;
snížení chuti kjídlu;
potíže se spánkem;
bolest hlavy;
nervové poškození, které může způsobovat brnění, znecitlivění nebo bolest;
vyrážka;
svalové křeče;
bolest kloubů;
otok rukou, kotníků nebo nohou;
pocit slabosti;
bolest vzádech;
plicní infekce zánět průdušek infekce dýchacích cest –jako je nos, vedlejší nosní dutiny nebo hrdlo;
nízký počet červených krvinek, které vkrvi přenášejí kyslík nízký počet bílých krvinek, které napomáhají bojovat sinfekcemi leukopenienízký počet typu krvinek nazývaných krevní destičky, které napomáhají srážení krve
Časténepravidelný srdeční rytmus hromadění tekutin vplicích, což vede kdušnosti;
infekce močových cest;
závažná infekce vcelém těle dehydratacevysoké hladiny cukru vkrvi;
nízké hladiny vápníku vkrvi;
nízké hladiny protilátek v krvi nazývaných„immunoglobuliny“, které pomáhají bojovat proti
infekcímpocit točení hlavy;
mdloby;
bolest svalů na hrudi;
chřipka;
zimnice;
svědění;
neobvyklé pocity nakůži zánět slinivky břišní;
vysoký krevní tlak;
COVID-Méně častézánět jater infekce typem herpetického viru Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek DARZALEX uchovávat
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztok bude uchováván vnemocnici nebo na klinice.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční
lahvičkyza EXP. Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte vchladničce Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Lékař zlikviduje
všechny léky, které se již nepoužívají. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek DARZALEX obsahuje
Léčivou látkou je daratumumabum. Jeden mililitr roztoku obsahuje daratumumabum 120mg.
Jedna injekční lahvička s15ml injekčního roztokuobsahuje daratumumabum 1800mg.
Pomocnými látkami jsou vorhyaluronidasa alfahydrochloridu, methionin, polysorbát 20, sorbitol Jak přípravek DARZALEX vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztok je bezbarvá až žlutá tekutina.
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztok se dodává vpapírových krabičkách obsahujících
1jednodávkovou skleněnou injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Výrobce
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg NL-2333 CB Leiden
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: 1 800 709 medinfo@its.jnj.com
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
United KingdomJanssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 medinfo@its.jnj.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici nawebových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztokmusí podávat zdravotnický pracovník.
Aby se předešlo chybámvmedikaci,je důležité zkontrolovat štítky na injekčních lahvičkách, aby se
zajistilo, že se pacientovi podává vhodnápředepsanáléková formadávka.Přípravek DARZALEX injekční roztok se mápodávat pouze subkutánní injekcí za použití
specifikované dávky. Subkutánní formapřípravku DARZALEXnení určena kintravenóznímu podání.
DARZALEX subkutánní injekční roztokje určen pouze k jednorázovému použití a je připraven
kpoužití.
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztok je kompatibilní s polypropylenovým nebo
polyethylenovým materiálem injekční stříkačky; polypropylenovými, polyethylenovými nebo
polyvinylchloridovými jehlami znerezové oceli.
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztok mábýt čirý až opaleskující a bezbarvý až
žlutý roztok. Nepoužívejte jej, pokud jsou přítomny neprůhlednéčástice, změna barvy nebo jiné
cizí částice.
Injekční lahvičkus přípravkem DARZALEX subkutánní injekční roztok vyjměte zchladničky
lahvičku lze připokojové teplotě a okolním světle uchovávat maximálně 24hodin vpůvodní
papírové krabičce, aby byla chráněna před světlem. Chraňte před přímým slunečním světlem.
Neprotřepávejte.
Injekční stříkačku určenou kpodání přípravku připravujte za kontrolovanýcha validovaných
aseptických podmínek.
Kzamezení ucpání jehly nasazujte hypodermickou injekční jehlu nebo subkutánní infuzní set na
injekční stříkačku bezprostředně před injekcí.
Uchovávání připravené injekční stříkačky
Pokud se injekční stříkačka obsahující přípravek DARZALEX nepoužije ihned, roztok
přípravku DARZALEX uchovávejte v chladničce po dobu maximálně 24hodin a následněaž
12hodinpři teplotě 15°C-25°Ca okolním světle.Pokud se přípravek uchovávávchladničce,
nechejte před podáním roztokdosáhnoutokolníteploty.
Podání
Po dobu přibližně 3 až 5minut injikujte 15ml přípravku DARZALEX subkutánní injekční
roztok do podkožní tkáně břicha přibližně 7,5cm napravo nebo nalevo od pupku. Přípravek
DARZALEX subkutánní injekční roztok neinjikujte do jiných částí těla, protože kdispozici
nejsou žádné údaje.
Místa injekcí se majípři následujícíchpodáních měnit.
Přípravek DARZALEX subkutánní injekční roztok se nikdy nemáinjikovat do míst, kde je kůže
zarudlá, smodřinami, citlivá, ztvrdlá, ani do zjizvených míst.
Pokud pacient cítí bolest, udělejte přestávku nebo snižte rychlost podávání. Pokud se při
zpomalení injekce bolest nezmírní, lze kpodání zbytku dávky vybrat jiné injekční místo na
druhé straně břicha.
Během léčby přípravkem DARZALEX subkutánní injekční roztok nepodávejte jiné léčivé
přípravky ksubkutánnímu podánído stejného místa jako přípravek DARZALEX.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků,má se přehledně zaznamenatnázev
podaného přípravkua číslo šarže.

---

Darzalex

Letak nebyl nalezen