일반적인: tocilizumab
활성 물질: ATC 그룹: L04AC07 - tocilizumab
활성 물질 함량: 162MG, 20MG/ML
포장: Vial
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU RoActemra, 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml koncentrátu obsahuje tocilizumabum* 20 mg
Jedna injekční lahvička obsahuje tocilizumabum* 80 mg ve 4 ml Jedna injekční lahvička obsahuje tocilizumabum* 200 mg v 10 ml Jedna injekční lahvička obsahuje tocilizumabum* 400 mg ve 20 ml
* rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti lidskému receptoru interleukinu technologie.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička o objemu 80 mg obsahuje 0,10 mmol Jedna injekční lahvička o objemu 200 mg obsahuje 0,20 mmol Jedna injekční lahvička o objemu 400 mg obsahuje 0,39 mmol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok Čirý až opalescentní bezbarvý až nažloutlý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek RoActemra v kombinaci s methotrexátem • k léčbě těžké, aktivní a progresivní revmatoidní artritidy neléčených methotrexátem.
• k léčbě středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii
jedním nebo více tradičními DMARD antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru netolerovali.
U těchto pacientů se RoActemra může podávat v monoterapii v případě intolerance MTX nebo
v případě, že pokračující léčba MTX je nevhodná.
Bylo prokázáno, že přípravek RoActemra snižuje rychlost progrese kloubního poškození měřeného
pomocí RTG vyšetření a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s methotrexátem.
Přípravek RoActemra je indikován k léčbě onemocnění koronavirem 2019 pacientů, kteří užívají systémové kortikosteroidy a vyžadují doplňkovou oxygenoterapii nebo
mechanickou ventilaci.
Přípravek RoActemra je indikován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu NSAID a
systémovými kortikoidy. Přípravek RoActemra lze podávat v monoterapii nebo pokud léčba MTX není vhodná
Přípravek RoActemra v kombinaci s methotrexátem polyartritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu MTX. Přípravek
RoActemra lze podávat jako monoterapii při intoleranci MTX nebo pokud není pokračování v léčbě
MTX vhodné.
Přípravek RoActemra je indikován k léčbě těžkého nebo život ohrožujícího syndromu z uvolnění
cytokinů antigenního receptoru
4.2 Dávkování a způsob podání Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou RA, onemocněním
COVID-19, sJIA, pJIA nebo CRS.
Všichni pacienti léčení přípravkem RoActemra mají obdržet Kartu pacienta léčeného přípravkem
RoActemra.
Dávkování
Pacienti s RA
Doporučená dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti, podaná jednou za čtyři týdny.
U pacientů, jejichž tělesná hmotnost je vyšší než 100 kg, se dávky přesahující 800 mg/infuzi
nedoporučují
Dávky vyšší než 1,2 g nebyly v klinických studiích hodnoceny Úpravy dávky z důvodu laboratorních odchylek
• Odchylky hodnot jaterních enzymů
Laboratorní hodnota
Opatření
㸀⠀啌丩
Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné
Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí snižte dávku přípravku
RoActemra na 4 mg/kg nebo přerušte podávání přípravku RoActemra, dokud
nedojde k normalizaci hodnot alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy
Léčbu znovu začněte dávkou 4 mg/kg nebo 8 mg/kg, pokud je to klinicky
vhodné
> 3- až 5násobek
ULN
opakovaným
vyšetřením, viz bod4.4
Přerušte podávání př灲啌一>1- až 3násobek ULN
Při přetrvávajících vzestupech na > 3násobek ULN ukončete léčbu
přípravkem RoActemra
> 5násobek ULN
Ukončete léčbu přípravkem 刀• Nízký absolutní počet neutrofilů
U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni přípravkem RoActemra a u nichž je absolutní počet neutrofilů
Laboratorní hodnota
Opatření
䅎䌀
唀摲鸀番
Přerušte podávání přípravku 刀
髭začněte dávkou 4 mg/kg a zvyšte na 8 mg/kg, pokud je to klinicky vhodné
ANC < 0,Ukončete léčbu přípravkem 刀
• Nízký počet trombocytů
Laboratorní hodnota
Opatření
Přerušte podávání přípravku 刀
Pokud bude počet trombocytů > 100 x 103/μl, léčbu přípravkem RoActemra
znovu začněte dávkou 4 mg/kg a zvyšte na 8 mg/kg, pokud je to klinicky
vhodné
<
Ukončete léčbu přípravkem 刀
intravenózní infuzí v délce 60 minut u pacientů užívajících systémové kortikosteroidy a vyžadujících
doplňkovou oxygenoterapii nebo mechanickou ventilaci, viz bod 5.1. Jestliže se po první dávce
klinické známky nebo příznaky zhorší nebo nezlepší, lze podat jednu dodatečnou infuzi přípravku
RoActemra v dávce 8 mg/kg. Interval mezi oběma infuzemi má být alespoň 8 hodin.
U pacientů, jejichž tělesná hmotnost je vyšší než 100 kg, se dávky přesahující 800 mg/infuzi
nedoporučují
Podání přípravku RoActemra se nedoporučuje u pacientů s onemocněním COVID-19, kteří mají
jakékoliv z následujících abnormálních výsledků laboratorních vyšetření:
Druh laboratorního vyšetření䩡se nedoporučuje Absolutní počet neutrofilů Počet krevních destiček
Syndrom z uvolnění cytokinů Doporučená dávka pro léčbu CRS podávaná v 60minutové intravenózní infuzi je 8 mg/kg u pacientů
s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo 12 mg/kg u pacientů s hmotností menší než 30 kg.
Přípravek RoActemra lze podávat samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy.
Pokud po první dávce nedojde k žádnému klinickému zlepšení známek a příznaků CRS, lze podat až
další dávky přípravku RoActemra. Interval mezi následnými dávkami má být alespoň 8 hodin.
Dávky vyšší než 800 mg v jedné infuzi se u pacientů s CRS nedoporučují.
Pacienti se závažným nebo život ohrožujícím CRS mají často cytopenii nebo zvýšené hodnoty ALT
nebo AST v důsledku základního maligního onemocnění před lymfodepleční chemoterapií nebo CRS.
Zvláštní skupiny pacientůPediatričtí pacienti:
Pacienti se sJIA
Doporučené dávkování u pacientů starších 2 let je 8 mg/kg jednou za 2 týdny u pacientů s tělesnou
hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo 12 mg/kg jednou za 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 30 kg. Dávku je třeba vypočítat na základě tělesné hmotnosti pacienta při každém podání.
Dávku je třeba změnit pouze na základě odpovídající změny tělesné hmotnosti pacienta v průběhu
času.
Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného přípravku RoActemra u dětí mladších 2 let nebyla
stanovena.
U pacientů se sJIA se doporučuje přerušení dávkování tocilizumabu z důvodu laboratorních odchylek
uvedených v tabulkách níže. Pokud je to vhodné, je třeba dávky současně podávaného MTX a/nebo
dalších přípravků upravit nebo dávkování ukončit a dávkování tocilizumabu přerušit, dokud nedojde
ke zhodnocení klinického stavu. Vzhledem k tomu, že existují další související stavy, které mohou
ovlivnit laboratorní hodnoty u pacientů se sJIA, mělo by být rozhodnutí, zda přerušit léčbu
tocilizumabem z důvodu laboratorních odchylek, založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého
pacienta.
• Odchylky hodnot jaterních enzymů
Laboratorní
hodnota
Opatření
> 1- až 3násobek
ULN Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné
Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí přerušte podávání přípravku
RoActemra, dokud nedojde k normalizaci hodnot ALT/AST
> 3- až 5násobek
ULN
Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné
Přerušte podávání přípravku RoActemra, dokud nebude hodnota < 3násobek
ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí
>1- až 3násobek ULN
> 5násobek ULN
Ukončete léčbu přípravkem 刀
Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA přerušit léčbu přípravkem RoActemra z
důvodu laboratorních odchylek, by mělo být založeno na lékařském
zhodnocení jednotlivého pacienta
• Nízký absolutní počet neutrofilů
Laboratorní
hodnota 109/l
Opatření
ANC > Udržujte dávku
ANC 0,5 až Přerušte podávání přípravku 刀
髭začněte
ANC < 0,Ukončete léčbu přípravkem 刀
刀潺důvodu laboratorních odchylek, by mělo být založeno na lékařském
zhodnocení jednotlivého pacienta
• Nízký počet trombocytů
Laboratorní
hodnota 103/μl
Opatření
50 až Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné
Přerušte podávání přípravku RoActemra
Pokud bude počet trombocytů > 100 x 103/μl, léčbu přípravkem RoActemra
znovu začněte
<
Ukončete léčbu přípravkem 刀
Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA přerušit léčbu přípravkem RoActemra z
důvodu laboratorních odchylek, by mělo být založeno na lékařském
zhodnocení jednotlivého pacienta
Nejsou dostupné dostatečné klinické údaje pro posouzení dopadu snížení dávky tocilizumabu u
pacientů se sJIA, u kterých se objevily laboratorní odchylky.
Dostupné údaje naznačují, že ke klinickému zlepšení dochází během 6 týdnů od zahájení léčby
přípravkem RoActemra. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, je třeba
pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.
Pacienti s pJIADoporučené dávkování u pacientů starších 2 let je 8 mg/kg jednou za 4 týdny u pacientů s tělesnou
hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo 10 mg/kg jednou za 4 týdny u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 30 kg. Dávku je třeba vypočítat na základě tělesné hmotnosti pacienta při každém podání.
Dávku je třeba změnit pouze na základě odpovídající změny tělesné hmotnosti pacienta v průběhu
času.
Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného přípravku RoActemra u dětí mladších 2 let nebyla
stanovena.
U pacientů s pJIA se doporučuje přerušit podávání tocilizumabu z důvodu laboratorních odchylek
uvedených v tabulkách níže. Pokud je to vhodné, je třeba dávky současně podávaného MTX a/nebo
dalších přípravků upravit nebo jejich podávání ukončit a léčbu tocilizumabem přerušit, dokud nedojde
k vyhodnocení klinického stavu. Vzhledem k tomu, že existuje mnoho dalších přidružených
onemocnění, která mohou ovlivnit laboratorní hodnoty u pacientů s pJIA, mělo by být rozhodnutí, zda
přerušit léčbu tocilizumabem z důvodu laboratorních odchylek, založeno na lékařském posouzení
stavu jednotlivého pacienta.
• Odchylky hodnot jaterních enzymů
Laboratorní
hodnota
Opatření
> 1- až 3násobek
ULN Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné
Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí přerušte podávání přípravku
RoActemra, dokud nedojde k normalizaci hodnot ALT/AST
> 3- až 5násobek
ULN
Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné
Přerušte podávání přípravku RoActemra, dokud nebude hodnota < 3násobek
ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí
>1- až 3násobek ULN
> 5násobek ULN
Ukončete léčbu přípravkem RoActemra
Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu přípravkem RoActemra z
důvodu laboratorních odchylek, by mělo být založeno na lékařském
posouzení stavu jednotlivého pacienta
• Nízký absolutní počet neutrofilů
Laboratorní
hodnota 109/l
Opatření
ANC > Udržujte dávku
ANC 0,5 až Přerušte podávání přípravku RoA捴敭
髭zahajte
ANC < 0,Ukončete léčbu přípravkem RoActemra
Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu přípravkem RoActemra z
důvodu laboratorních odchylek, by mělo být založeno na lékařském
posouzení stavu jednotlivého pacienta
• Nízký počet trombocytů
Laboratorní
hodnota 103/μl
Opatření
50 až Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné
Přerušte podávání přípravku RoActemra
Pokud bude počet trombocytů > 100 x 103/μl, léčbu přípravkem RoActemra
znovu začněte
<
Ukončete léčbu přípravkem RoActemra
Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu přípravkem RoActemra z
důvodu laboratorních odchylek, by mělo být založeno na lékařském
posouzení stavu jednotlivého pacienta
Snížení dávky tocilizumabu z důvodu laboratorních odchylek nebylo u pacientů s pJIA studováno.
Dostupné údaje naznačují, že ke klinickému zlepšení dochází během 12 týdnů od zahájení léčby
přípravkem RoActemra. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, je třeba
pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.
Starší pacienti U starších pacientů ve věku > 65 let není požadována úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. U pacientů se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebylo podávání přípravku RoActemra studováno 5.2
Porucha funkce jater U pacientů s jaterním onemocněním nebylo podávání přípravku RoActemra studováno, proto nemůže
být doporučena žádná úprava dávkování.
Způsob podáníPo naředění má být přípravek RoActemra u pacientů s RA, sJIA, pJIA, CRS a onemocněním COVID-
19 podáván formou 1 hodinu trvající intravenózní infuze.
Pacienti s RA, sJIA, pJIA, CRS a onemocněním COVID-19 s tělesnou hmotností ≥ 30 kg
RoActemra má být naředěna na konečný objem 100 ml sterilním, nepyrogenním injekčním roztokem
chloridu sodného s koncentrací 9 mg/ml
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Pacienti se sJIA, pJIA a CRS s tělesnou hmotností < 30 kgPřípravek RoActemra je třeba naředit na konečný objem 50 ml pomocí sterilního, nepyrogenního
injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Při výskytu známek a příznaků infuzní reakce infuzi zpomalte nebo zastavte a okamžitě podejte
vhodný lék / poskytněte podpůrnou péči, viz bod 4.4.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní, závažné infekce s výjimkou onemocnění COVID-19 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zpětná zjistitelnostZ důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být název a číslo šarže
podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.
Pacienti s RA, pJIA a sJIA
InfekceU pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravku RoActemra byly hlášeny závažné, někdy fatální
infekce s aktivní infekcí RoActemra má být až do doby, než je infekce pod kontrolou, přerušeno opatrní, pokud zvažují použití přípravku RoActemra u pacientů s anamnézou rekurentních nebo
chronických infekcí nebo se základními onemocněními intersticiálním plicním onemocněním
U pacientů podstupujících biologickou léčbu je doporučena kvůli časné detekci závažných infekcí
zvýšená pozornost, protože známky a příznaky akutního zánětu mohou být zastřeny a může být
potlačena akutní fáze reakce. Při vyšetřování pacienta z důvodu možné infekce je třeba vzít v úvahu
vliv tocilizumabu na C-reaktivní protein onemocněníneprodleně svého lékaře, jakmile se objeví jakékoli známky naznačující infekci, aby mohlo být
zajištěno rychlé zhodnocení stavu a vhodná terapie.
TuberkulózaStejně jako je doporučeno u jiné biologické léčby, mají být pacienti s RA, sJIA a pJIA před zahájením
léčby přípravkem RoActemra vyšetřeni pro možnost latentní tuberkulózní s latentní tuberkulózou antimykobakteriální terapií. Lékaře je třeba upozornit na riziko falešně negativních výsledků kožních
testů na tuberkulózu a interferon gama TB krevních testů, zvláště u pacientů, kteří jsou vážně nemocní
nebo mají oslabenou imunitu.
Pacienti mají být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou pomoc, pokud se známky/příznaky přetrvávající kašel, chřadnutí/úbytek hmotnosti, mírná horečkavyskytnou v průběhu nebo po ukončení léčby přípravkem RoActemra.
Reaktivace viruReaktivace viru s tocilizumabem byli pacienti, kteří měli pozitivní test na hepatitidu, vyloučeni.
Komplikace divertikulitidyPřípady divertikulární perforace jako komplikace divertikulitidy byly při léčbě přípravkem RoActemra
u pacientů s RA zaznamenány méně často s opatrností u pacientů s dřívější anamnézou intestinální ulcerace nebo divertikulitidy. Pacienti s
příznaky, které by mohly naznačovat komplikace divertikulitidy, jako je bolest břicha, krvácení a/nebo
nevysvětlitelné změny vyměšovacích stereotypů s horečkou, mají být okamžitě vyšetřeni pro možnost
časné identifikace divertikulitidy, která může být spojena s gastrointestinální perforací.
Reakce přecitlivělostiV souvislosti s infuzí přípravku RoActemra byly zaznamenány závažné reakce přecitlivělosti 4.8přecitlivělosti v průběhu předchozích infuzí, přestože byli premedikováni steroidy a antihistaminiky.
Pro případ anafylaktické reakce během léčby přípravkem RoActemra má být okamžitě dostupná
adekvátní léčba. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná reakce přecitlivělosti/závažná
reakce související s infuzí, musí se podávání přípravku RoActemra okamžitě přerušit a léčba
přípravkem musí být trvale ukončena.
Aktivní jaterní onemocnění a jaterní poškozeníLéčba přípravkem RoActemra, zvláště pokud je podáván současně s MTX, může být spojena se
zvýšením jaterních aminotransferáz, proto pacientům s aktivním jaterním onemocněním nebo jaterním
poškozením má být věnována pozornost
HepatotoxicitaPři léčbě přípravkem RoActemra bylo často hlášeno přechodné nebo intermitentní mírné až středně
závažné zvýšení jaterních aminotransferáz RoActemra podáván potenciálně hepatotoxický lék těchto elevací. V případě, že je to klinicky odůvodněno, je třeba zvážit provedení dalších jaterních
testů, včetně testů na bilirubin.
Při léčbě přípravkem RoActemra bylo pozorováno závažné polékové poškození jater zahrnující akutní
jaterní selhání, hepatitidu a ikterus více než 5 let od zahájení léčby přípravkem RoActemra. Byly hlášeny případy jaterního selhání
vedoucí k transplantaci jater. Pacienti mají být poučeni o nutnosti vyhledat okamžitě lékařskou pomoc,
pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky poškození jater.
Zahájení léčby přípravkem RoActemra u pacientů s elevací ALT a sJIA s výchozími hodnotami ALT nebo AST > 5 x ULN není léčba doporučena.
U pacientů s RA, pJIA a sJIA je třeba ALT/AST monitorovat jednou za 4 až 8 týdnů po dobu prvních
měsíců léčby a následně jednou za 12 týdnů. Doporučené úpravy dávkování, včetně ukončení
podávání přípravku RoActemra, na základě hladin aminotransferáz jsou uvedeny v bodě 4.2. Při
elevaci ALT nebo AST > 3-5 x ULN, která je potvrzena opakovanými testy, má být léčba přípravkem
RoActemra přerušena.
Hematologické odchylkyPři léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX byl pozorován pokles neutrofilů a
trombocytů zvýšené riziko neutropenie.
U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni přípravkem RoActemra a u nichž je absolutní počet neutrofilů
přípravkem RoActemra u pacientů s nízkým počtem trombocytů než 100 x 103/μlANC < 0,5 x 109/l nebo počet trombocytů < 50 x 103/μl, se nedoporučuje pokračovat v léčbě.
Těžká neutropenie může být spojena se zvýšeným rizikem závažných infekcí, ačkoliv zřejmá spojitost
mezi snížením počtu neutrofilů a výskytem závažných infekcí nebyla doposud v klinických studiích s
přípravkem RoActemra zjištěna.
U pacientů s RA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat 4 až 8 týdnů po zahájení terapie a
následně podle správné klinické praxe. Doporučené úpravy dávky na základě počtu ANC a neutrofilů
viz bod 4.2.
U pacientů se sJIA a pJIA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat v době druhé infuze a
poté podle zásad správné klinické praxe, viz bod 4.2.
Lipidové parametryU pacientů léčených tocilizumabem bylo pozorováno zvýšení lipidových parametrů, včetně hladiny
celkového cholesterolu, lipoproteinů s nízkou hustotou a triglyceridů zvýšení aterogenního indexu ani zvýšení celkového cholesterolu.
U pacientů se sJIA, pJIA a RA je třeba provést stanovení lipidových parametrů 4 až 8 týdnů po
zahájení léčby přípravkem RoActemra. Pacienti mají být léčeni podle místních klinických doporučení
pro léčbu hyperlipidémie.
Neurologické poruchyLékař má věnovat pozornost příznakům, které by mohly naznačovat nový nástup centrální
demyelinizační poruchy. Jaký má přípravek RoActemra potenciál pro rozvoj centrální demyelinizace,
není zatím známo.
MalignityU pacientů s RA je riziko maligního onemocnění zvýšené. Riziko malignity mohou zvyšovat i
imunomodulační léčivé přípravky.
OčkováníVzhledem k tomu, že nebyla stanovena jejich bezpečnost, nesmí se při podávání přípravku RoActemra
aplikovat živé nebo atenuované vakcíny. V randomizované otevřené studii byli dospělí pacienti s RA,
kteří byli léčeni přípravkem RoActemra a methotrexátem, schopni účinné odpovědi na 23valentní
pneumokokovou polysacharidovou vakcínu a vakcínu obsahující toxoid tetanu, srovnatelné s odpovědí
u pacientů léčených pouze methotrexátem. Doporučuje se, aby všichni pacienti, zvláště pacienti
se sJIA a pJIA, měli aktuálně zajištěnou veškerou imunizaci v souladu se současnými imunizačními
pokyny před zahájením léčby přípravkem RoActemra. Interval mezi očkováním živou očkovací látkou
a zahájením léčby přípravkem RoActemra má být v souladu se současnými očkovacími pokyny
s ohledem na imunosupresivní přípravky.
Kardiovaskulární riziko Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a mají být standardně vyšetřováni
pro jejich rizikové faktory
Kombinace s antagonisty TNFNejsou žádné zkušenosti s použitím přípravku RoActemra s antagonisty TNF nebo další biologickou
léčbou u pacientů s RA, sJIA nebo pJIA. Přípravek RoActemra není doporučen k používání spolu
s dalšími biologickými látkami.
SodíkTento přípravek obsahuje 1,17 mmol vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Dávky pod 1 025 mg tohoto přípravku
obsahují méně než 1 mmol
Pacienti s onemocněním COVID-• U pacientů, kteří nemají zvýšené hodnoty CRP, nebyla účinnost přípravku RoActemra
v léčbě onemocnění COVID-19 stanovena, viz bod 5.1.
• Pacientům s onemocněním COVID-19, kteří nedostávají systémové kortikosteroidy, nemá
být přípravek RoActemra podáván, protože v této podskupině není možné vyloučit zvýšení
mortality, viz bod 5.1.
InfekcePřípravek RoActemra nemá být podáván pacientům s onemocněním COVID-19, kteří mají jakoukoliv
další závažnou aktivní infekci. Lékaři mají být opatrní, pokud zvažují použití přípravku RoActemra u
pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí nebo se základními onemocněními
predisponovat k infekcím.
HepatotoxicitaPacienti hospitalizovaní s onemocněním COVID-19 mohou mít zvýšené hladiny ALT nebo AST. Za
jednu z komplikací těžkého onemocnění COVID-19 se považuje multiorgánové selhání s postižením
jater. Při rozhodování o podání tocilizumabu je třeba zohlednit možný přínos léčby onemocnění
COVID-19 v porovnání s potenciálními riziky akutní léčby tocilizumabem. U pacientů
s onemocněním COVID -19, kteří mají zvýšené hladiny ALT nebo AST > 10 x ULN se léčba
přípravkem RoActemra nedoporučuje. U pacientů s onemocněním COVID-19 je třeba monitorovat
ALT/AST v souladu s platnou standardní klinickou praxí.
Hematologické odchylkyU pacientů s onemocněním COVID-19, u kterých je ANC < 1 x 109/l nebo počet
trombocytů < 50 x 103/μl, se léčba nedoporučuje. Je třeba sledovat počet neutrofilů a trombocytů
v souladu s platnou standardní klinickou praxí, viz bod 4.2.
Pediatrická populace
Pacienti se sJIAU pacientů se sJIA se může rozvinout syndrom aktivace makrofágů syndromepacientů hodnocen při epizodách aktivního MAS.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Současné podání jednorázové dávky tocilizumabu 10 mg/kg s MTX v dávce 10 – 25 mg podávané
jedenkrát týdně nemělo klinicky významný vliv na expozici MTX.
Populační farmakokinetické analýzy neprokázaly žádný vliv MTX, nesteroidních protizánětlivých
léků
Exprese jaterních enzymů CYP450 je potlačena cytokiny, jako je například IL-6, který stimuluje
chronický zánět. Exprese CYP450 ale může být reverzibilní, pokud je k terapii přidán silný
cytokinový inhibitor, jako je například tocilizumab.
V in vitro studiích s kulturami lidských hepatocytů bylo prokázáno, že IL-6 způsobuje redukci exprese
enzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab expresi těchto enzymů normalizuje.
Ve studii u pacientů s RA hladiny simvastatinu týden o 57 %, k hodnotám podobným, nebo lehce vyšším, než je pozorováno u zdravých subjektů.
Při zahájení nebo ukončení terapie tocilizumabem mají být pacienti užívající léčivé přípravky, které
jsou upravovány individuálně a jsou metabolizovány cestou CYP450 3A4, 1A2 nebo 2C9 methylprednisolon, dexamethason, glukokortikoidůfenytoin, cyklosporin nebo benzodiazepinyúčinku může být nutné zvýšení dávkování. Vzhledem k relativně dlouhému poločasu eliminace mohou účinky tocilizumabu na aktivitu enzymů CYP450 přetrvávat i několik týdnů po ukončení
terapie.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věkuŽeny ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používat účinnou
antikoncepci.
TěhotenstvíAdekvátní údaje o podávání tocilizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly zvýšené riziko spontánního potratu / embryo-fetálního úmrtí při vysokých dávkách 5.3
Přípravek RoActemra nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
KojeníNení známo, zda je tocilizumab vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování tocilizumabu
do mléka u zvířat nebylo studováno. Při rozhodování, zda pokračovat /ukončit kojení, nebo zda
pokračovat /ukončit terapii přípravkem RoActemra má být vzat v úvahu prospěch kojení pro dítě a
prospěch léčby přípravkem RoActemra pro ženu.
FertilitaDostupné neklinické údaje nenaznačují vliv léčby tocilizumabem na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek RoActemra má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profiluNejčastěji hlášené nežádoucí účinky tocilizumabem nebo v kombinaci s DMARD kvůli RA, sJIA, pJIA a CRSdýchacích, nazofaryngitida, bolest hlavy, hypertenze a zvýšené ALT.
Nejzávažnější nežádoucí účinky byly závažné infekce, komplikovaná divertikulitida a hypersenzitivní
reakce.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky onemocnění COVID-19Nežádoucí účinky z klinických studií a/nebo získané ze spontánních hlášení po uvedení přípravku
RoActemra na trh, kazuistik a případů z neintervenčních studií jsou uvedeny v tabulce 1 a jsou řazeny
podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Odpovídající kategorie frekvencí je založena na
následující terminologii: velmi časté < 1/100nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Pacienti s RABezpečnostní profil tocilizumabu byl hodnocen ve 4 placebem kontrolovaných studiích IV a Vperiods
Ve 4 studiích trvalo dvojitě zaslepené, kontrolované období léčby 6 měsíců jedné studii trvalo až 2 roky dostávalo 774 pacientů tocilizumab v dávce 4 mg/kg v kombinaci s MTX, 1870 pacientů dostávalo
tocilizumab v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX /nebo jinými tradičními DMARD a 288 pacientů
dostávalo tocilizumab v dávce 8 mg/kg v monoterapii.
Soubor dlouhodobé expozice zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku
tocilizumabu buď v období dvojitě zaslepené, kontrolované části nebo v otevřené prodloužené fázi
těchto studií. Z celkem 4009 pacientů v tomto souboru dostávalo 3577 pacientů léčbu po dobu alespoň
měsíců, 3296 po dobu alespoň 1 roku, 2806 dostávalo léčbu po dobu alespoň 2 let a 1222 po dobu let.
Tabulka 1. Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů s RA dostávajících tocilizumab v
monoterapii nebo v kombinaci s MTX nebo dalšími tradičními DMARD ve dvojitě zaslepené,
kontrolované části studie nebo v době po uvedení na trh
Třídy orgánových
systémů dle
MedDRAKategorie frekvencí s preferovanými termínyVelmi časté
Časté
Infekce a infestace Infekce horníchcest dýchacích
Celulitida,
pneumonie, orální
herpes simplex,herpes zoster
Divertikulitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému Leukopenie,
neutropenie,
hypofibrinogenemie
Poruchy imunitního
systému Anafylaxe 2, Endokrinní poruchy Hypothyroidismus
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypercholesterolé
-mie* Hypertriglyceridémie
Poruchy nervového
systému Bolest hlavy, závrať䌀Respirační, hrudní a
䜀慳žaludeční vřed
Poruchy jater a
žlučových cest
Polékové poškozeníjater, hepatitida,
ikterus,
Velmi vzácné: jaterní
selhání
Poruchy kůže apodkožní tkáně
kopřivka
Johnsonův syndrommočových cest
䌀reakce v místě
aplikace Periferní otok,
hypersenzitivní
reakce
Třídy orgánových
systémů dle
MedDRAKategorie frekvencí s preferovanými termínyVelmi časté
Časté
Vyšetření Zvýšení jaterníchaminotransferáz,
zvýšení tělesné
hmotnosti, zvýšení
celkového
bilirubinu*
* Včetně zvýšených hodnot získaných v rámci běžného laboratorního sledování Viz bod 4.2 Viz bod 4.3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován v rámci sledování v době po uvedení na trh, nebyl ale pozorován
v kontrolovaných klinických hodnoceních. Kategorie frekvencí byla odhadnuta jako horní limit 95% intervalu spolehlivosti
vypočítaného na základě celkového počtu pacientů vystavených TCZ v klinických hodnoceních.
InfekceV 6měsíčních kontrolovaných studiích byl počet všech infekcí zaznamenaných při podávání
tocilizumabu 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 127 příhod na 100 pacientoroků v porovnání se příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. V souboru
dlouhodobé expozice byl celkový počet infekcí při používání přípravku RoActemra 108 příhod na pacientoroků expozice.
V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byl počet závažných infekcí v souvislosti
s přípravkem tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 5,3 příhod na 100 pacientoroků
expozice v porovnání s 3,9 příhodami na 100 pacientoroků expozice ve skupině s placebem spolu
s tradičními DMARD. Ve studiích monoterapie byl počet závažných infekcí 3,6 příhod na pacientoroků expozice u tocilizumabu a 1,5 příhody na 100 pacientoroků expozice ve skupině MTX.
V souboru dlouhodobé expozice byl celkový počet závažných infekcí mykotickéaktivní tuberkulózu, která se může projevit jako intrapulmonární nebo extrapulmonární onemocnění,
invazivní plicní infekce včetně kandidózy, aspergilózy, kokcidioidomykózy a infekci pneumocystis
jirovecii, pneumonii, celulitidu, herpes zoster, gastroenteritidu, divertikulitidu, sepsi a bakteriální
artritidu. Byly zaznamenány i případy oportunních infekcí.
Intersticiální plicní onemocněníPorucha plicních funkcí může zvýšit riziko rozvoje infekcí. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny
případy intersticiálního plicního onemocnění končily fatálně.
Gastrointestinální perforacePři léčbě tocilizumabem byl v průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií celkový výskyt
gastrointestinálních perforací 0,26 příhod na 100 pacientoroků. V souboru dlouhodobé expozice byl
celkový výskyt gastrointestinálních perforací 0,28 příhod na 100 pacientoroků. Hlášení
gastrointestinálních perforací při léčbě tocilizumabem byla primárně zaznamenávána jako komplikace
divertikulitidy a zahrnovala generalizovanou purulentní peritonitidu, perforaci dolní části GIT, píštěle
a abscesy.
Reakce související s infuziV 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky v souvislosti s infuzí
pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD a u 5,1 % ve skupině
pacientů s placebem spolu s tradičními DMARD. Nežádoucí účinky zaznamenané během aplikace
infuze zahrnovaly primárně epizody hypertenze; příhody zaznamenané během 24 hodin po ukončení
infuze byly bolest hlavy a kožní reakce léčbu.
Počet anafylaktických reakcí dávky 4 mg/kg v porovnání s 8 mg/kg. Klinicky významná reakce přecitlivělosti spojená s podáváním
tocilizumabu a vyžadující přerušení léčby byla zaznamenána u 56 pacientů ze 4009 tocilizumabem během kontrolovaných a otevřených klinických studií. Tyto reakce byly obvykle
pozorovány během druhé až páté infuze tocilizumabu léčby tocilizumabem hlášena fatální anafylaktická reakce
ImunogenitaCelkový počet 2876 pacientů byl testován na protilátky proti tocilizumabu v 6měsíčních
kontrolovaných klinických studiích. Ze 46 pacientů tocilizumabu, došlo u 6 k významné reakci z přecitlivělosti, která u 5 z nich vedla k trvalému ukončení
léčby. U třiceti pacientů
Hematologické odchylky:
NeutrofilyV 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu neutrofilů pod 1 x 109/ l objevil u
3,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání
s poklesem u < 0,1 % pacientů dostávajících placebo v kombinaci s tradičními DMARD. Přibližně u
poloviny pacientů, u kterých došlo k poklesu ANC < 1 x 109/ l, došlo k tomuto poklesu v průběhu týdnů po zahájení terapie. Pokles pod 0,5 x 109/ l byl zaznamenán u 0,3 % pacientů dostávajících
tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD. Byly hlášeny infekce s neutropenií.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence
poklesu počtu neutrofilů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických
studií.
TrombocytyV 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu trombocytů pod 100 x 103/μl objevil
u 1,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání
s méně než 1 % pacientů dostávajících placebo spolu s tradičními DMARD. Tento pokles se objevil
bez spojitosti s krvácivými příhodami.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence
poklesu počtu trombocytů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických
studií.
Po uvedení přípravku na trh byla velmi vzácně hlášena pancytopenie.
Elevace jaterních aminotransferázV průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií bylo přechodné zvýšení ALT/AST > 3 ULN
pozorováno u 2,1 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg v porovnání s 4,9 % pacientů
užívajících MTX a 6,5 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními
DMARD v porovnání s 1,5 % pacientů dostávajících placebo s tradičními DMARD.
Přidání potenciálně hepatotoxických léků vedlo ke zvýšení frekvence těchto elevací. Elevace ALT/AST > 5x ULN byla pozorována u 0,7 %
pacientů dostávajících tocilizumab v monoterapii a u 1,4 % pacientů dostávajících tocilizumab
v kombinaci s tradičními DMARD, u většiny z nich byla léčba tocilizumabem trvale ukončena.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze zjištěná incidence nepřímého bilirubinu vyššího než ULN,
v rámci rutinního laboratorního vyšetření, byla 6,2 % u pacientů léčených tocilizumabem v dávce mg/kg + DMARD. U celkem 5,8 % pacientů bylo zaznamenáno zvýšení nepřímého bilirubinu na > až 2 x ULN a 0,4 % pacientů mělo zvýšení na > 2 x ULN.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence
elevací ALT/AST stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.
Lipidové parametryZvýšení hodnot lipidových parametrů, jako je například celkový cholesterol, triglyceridy, LDL
cholesterol a/nebo HDL cholesterol, bylo v průběhu 6měsíčních kontrolovaných studií hlášené často.
V rámci běžných laboratorních kontrol bylo zjištěno, že přibližně u 24 % pacientů, kteří v klinických
studiích dostávali přípravek RoActemra, došlo k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na
≥ 6,2 mmol/l, přičemž u 15 % pacientů došlo k trvalému zvýšení hodnot LDL na ≥ 4,1 mmol/l.
Zvýšené lipidové parametry odpověděly na léčbu hypolipidemiky.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence
elevací lipidových parametrů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných
klinických studií.
MalignityKlinická data nejsou dostatečná k určení potenciální incidence malignit následujících po expozici
tocilizumabu. Dlouhodobá bezpečnostní zhodnocení zatím probíhají.
Kožní reakceV postmarketingovém sledování byl vzácně hlášen výskyt Stevensova-Johnsonova syndromu.
Pacienti s onemocněním COVID-19 Hodnocení bezpečnosti přípravku RoActemra při léčbě onemocnění COVID-19 bylo založeno na
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích WA42380 a WA42511bezpečnostních údajů ze studie RECOVERY byl omezený a není zde uveden.
Následující nežádoucí účinky, řazené podle tříd orgánových systémů MedDRA, uvedené v tabulce byly potvrzeny na základě příhod, které se vyskytly alespoň u 3 % pacientů léčených přípravkem
RoActemra a častěji než u pacientů s placebem v souhrnné populaci hodnotitelné z hlediska
bezpečnosti v klinických studiích ML42528, WA42380 a WA42511.
Tabulka 2: Přehled nežádoucích účinků1 zjištěných v souhrnné populaci hodnotitelné z hlediska
bezpečnosti v klinických studiích s přípravkem RoActemra u pacientů s onemocněním COVID-192
Třída orgánových
systémů MedDRA
Velmi časté ČastéInfekce a infestace Infekce močových cestPoruchy metabolismu a
výživy
HypokalemiePsychiatrické poruchy Úzkost, nespavostCévní poruchy Hypertenze
Gastrointestinální
poruchy Zácpa, průjem, nauzea
Poruchy jater a
žlučových cest Zvýšené jaterní aminotransferázy
Pacienti jsou započteni do jednotlivých kategorií pouze jednou bez ohledu na počet příhod
Zahrnuje potvrzené účinky hlášené ve studiích WA42511, WA42380 a ML42528
Popis vybraných nežádoucích účinků
InfekceV souhrnné populaci hodnotitelné z hlediska bezpečnosti ve studiích ML42528, WAa WA42511 byly frekvence infekčních/závažných infekčních příhod u pacientů s onemocněním
COVID-19 užívajících tocilizumab n = 483Bezpečnostní profil zjištěný ve skupině s výchozí sytémovou léčbou kortikosteroidy odpovídal
bezpečnostnímu profilu tocilizumabu v celkové populaci uvedené v tabulce 2. V této podskupině se
infekce a závažné infekce vyskytly u 27,8 % a 18,1 % pacientů léčených intravenózním
tocilizumabem, resp. u 30,5 % a 22,9 % pacientů užívajících placebo.
Laboratorní abnormalityV uvedených randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích byl výskyt
laboratorních abnormalit u pacientů s onemocněním COVID-19, kteří dostali jednu nebo dvě
intravenózní dávky přípravku RoActemra, až na několik málo výjimek obecně podobný jako
u pacientů, kteří dostali placebo. Snížení počtu trombocytů a neutrofilů a zvýšení ALT a AST bylo
častější u pacientů, kteří dostali intravenózní přípravek RoActemra, ve srovnání s placebem body 4.2 a 4.4
Pacienti se sJIA a pJIA
Bezpečnostní profil tocilizumabu v pediatrické populaci v indikaci pJIA a sJIA je shrnut v částech
věnovaným pJIA a sJIA uvedených níže. Obecně nežádoucí účinky u pacientů s pJIA a sJIA byly
podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA, viz bod 4.8.
Nežádoucí účinky u pacientů s pJIA a sJIA léčených tocilizumabem jsou uvedeny v tabulce 3 a jsou
řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Odpovídající kategorie frekvence pro
každý nežádoucí účinek je založena na následující terminologii: velmi časté < 1/10
Tabulka 2: Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů se sJIA nebo pJIA v klinické studii
dostávajících tocilizumab v monoterapii nebo v kombinaci s MTX
Třídy orgánových
systémů dle
MedDRA
Preferovaný termínFrekvence
Infekce a infestace Velmi časté Časté Méně časté Infekce horních cest
dýchacích
pJIA, sJIA
Nazofaryngitida pJIA, sJIA
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy pJIA sJIA Gastrointestinální poruchy
Nauzea pJIA Průjem pJIA, sJIA
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Reakce spojené s
infuzí
pJIA1, sJIA2
Vyšetření
Zvýšení jaterních
aminotransferáz
pJIA Snížení počtu
neutrofilů
sJIA pJIA
Snížení počtu
trombocytů
sJIA pJIA
Zvýšení cholesterolu sJIA pJIA
1. Reakce spojené s infuzí u pacientů s pJIA zahrnovaly, bolest hlavy, nauzeu a hypotenzi, ale neomezovaly se pouze na tyto příhody.
2. Reakce spojené s infuzí u pacientů se sJIA zahrnovaly, vyrážku, kopřivku, průjem, epigastrický diskomfort, artralgii a bolest hlavy, ale neomezovaly se pouze na tyto příhody.
Pacienti s pJIABezpečnostní profil intravenózně podávaného přípravku RoActemra u pacientů s pJIA byl hodnocen u
188 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Celková expozice byla 184,4 pacientoroků. Frekvence
nežádoucích účinků u pacientů s pJIA je uvedena v tabulce 3. Nežádoucí účinky pozorované u
pacientů s pJIA byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u pacientů s RA a sJIA, viz bod 4.8.
Ve srovnání s dospělou populací s RA byly příhody nazofaryngitidy, bolesti hlavy, nauzey a snížení
počtu neutrofilů hlášeny častěji u populace s pJIA. Případy zvýšené hladiny cholesterolu byly méně
často hlášeny u populace s pJIA než u dospělé populace s RA.
InfekceVýskyt infekcí u všech populací léčených tocilizumabem byl 163,7 na 100 pacientoroků. Nejčastější
pozorované příhody byly nazofaryngitida a infekce horních cest dýchacích. Výskyt závažných infekcí
byl číselně vyšší u pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg léčených tocilizumabem v dávce 10 mg/kg
tocilizumabem v dávce 8 mg/kg léčby byla rovněž číselně vyšší u pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg léčených tocilizumabem
v dávce 10 mg/kg tocilizumabem v dávce 8 mg/kg
Reakce související s infuzíU pacientů s pJIA jsou reakce související s infuzí definovány jako všechny příhody, které se objevily
během podávání infuze nebo v průběhu 24 hodin po jejím podání. Ze všech populací léčených
tocilizumabem mělo 11 pacientů byly bolest hlavy, nauzea a hypotenze a během 24 hodin po podání infuze pak závratě a hypotenze.
Obecně byly nežádoucí účinky pozorované během infuze i v průběhu 24 hodin po podání infuze
podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA a sJIA, viz bod 4.8.
Nebyly hlášeny žádné klinicky významné hypersenzitivní reakce spojené s podáním tocilizumabu,
které by vyžadovaly ukončení léčby.
ImunogenitaU jednoho pacienta ve skupině s tělesnou hmotností < 30 kg na dávce 10 mg/kg se vyvinuly pozitivní
protilátky proti tocilizumabu bez rozvoje hypersenzitivní reakce a pacient následně odstoupil ze
studie.
NeutrofilyBěhem rutinního laboratorního sledování u všech populací léčených tocilizumabem se snížení počtu
neutrofilů pod 1 x 109/l objevilo u 3,7 % pacientů.
TrombocytyBěhem rutinního laboratorního sledování u všech populací léčených tocilizumabem bylo u 1 %
pacientů zaznamenáno snížení počtu trombocytů na ≤ 50 x 103/μl bez souvisejících krvácivých příhod.
Elevace jaterních aminotransferázBěhem rutinního laboratorního sledování u všech populací léčených tocilizumabem se elevace ALT
nebo AST ≥ 3 x ULN objevily u 3,7 % resp. < 1 % pacientů.
Lipidové parametryBěhem rutinního laboratorního sledování intravenózně podávaného přípravku RoActemra ve studii
WA19977 došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 3,4 %
pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 10,4 % pacientů.
Pacienti se sJIABezpečnostní profil intravenózně podávaného přípravku RoActemra u pacientů se sJIA byl hodnocen
u 112 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Ve 12týdenní dvojitě zaslepené kontrolované fázi bylo pacientů léčených tocilizumabem léčeni v otevřené rozšířené fázi studie.
Nežádoucí účinky u pacientů se sJIA byly obecně podobné těm, které byly pozorovány u pacientů
s RA, viz bod 4.8. Frekvence nežádoucích účinků u pacientů se sJIA je uvedena v tabulce 3. Ve
srovnání s dospělou populací s RA došlo u pacientů se sJIA k vyšší frekvenci výskytu nazofaryngitidy,
snížení počtu neutrofilů, zvýšení jaterních aminotransferáz a průjmu. Případy zvýšené hladiny
cholesterolu byly méně často hlášeny u populace se sJIA než u dospělé populace s RA.
InfekceVe 12týdenní kontrolované fázi byl výskyt všech infekcí ve skupině léčené intravenózně podávaným
přípravkem RoActemra 344,7 na 100 pacientoroků a ve skupině léčené placebem 287,0 na pacientoroků. V otevřené rozšířené fázi
Ve 12týdenní kontrolované fázi byl výskyt závažných infekcí ve skupině léčené intravenózně
podávaným přípravkem RoActemra 11,5 na 100 pacientoroků. Během jednoho roku otevřené
rozšířené fáze studie zůstával celkový výskyt závažných infekcí stabilní, a to 11,3 na pacientoroků. Hlášené závažné infekce byly podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA,
navíc byla hlášena varicella a otitis media.
Reakce související s infuzíReakce související s infuzí jsou definované jako všechny nežádoucí účinky, které se objeví v průběhu
infuze nebo 24 hodin po jejím podání. Ve 12týdenní kontrolované fázi se nežádoucí účinky v průběhu
infuze objevily u 4 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem. Jeden nežádoucí účinek byl považován za závažný a život ohrožující a u tohoto pacienta byla ukončena studijní léčba.
Ve 12týdenní kontrolované fázi se nežádoucí účinky během 24 hodin od ukončení infuze objevily u
16 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem a u 5,4 % pacientů ve skupině léčené placebem. Ve
skupině léčené tocilizumabem tyto nežádoucí účinky zahrnovaly vyrážku, kopřivku, průjem, epigastrický diskomfort, artralgie a bolest hlavy. Jeden z těchto
nežádoucích účinků
Klinicky významné reakce přecitlivělosti související s léčbou tocilizumabem, které vyžadovaly
přerušení léčby, byly hlášeny u 1 ze 112 pacientů kontrolované i otevřené fáze klinické studie.
ImunogenitaVšech 112 pacientů bylo na počátku léčby testováno na protilátky proti tocilizumabu. U dvou pacientů
došlo k rozvoji pozitivity protilátek proti tocilizumabu a u jednoho z nich došlo k reakci přecitlivělosti,
která vedla k ukončení jeho účasti ve studii. Incidence formace protilátek proti tocilizumabu může být
podceněna z důvodu interference tocilizumabu s testem a vyšší koncentrací léku pozorované u dětí ve
srovnání s dospělými.
NeutrofilyBěhem rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi došlo k poklesu počtu
neutrofilů pod 1 x 109/l u 7 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem. Ve skupině léčené placebem
nedošlo k žádnému poklesu.
V otevřené rozšířené fázi studie se pokles počtu neutrofilů pod 1 x 109/l objevil u 15 % pacientů ve
skupině léčené tocilizumabem.
TrombocytyBěhem rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi došlo k poklesu počtu
trombocytů na ≤ 100 x 103/μl u 3 % pacientů ve skupině léčené placebem a 1 % ve skupině
léčené tocilizumabem.
V otevřené rozšířené fázi studie se pokles počtu trombocytů pod 100 x 103/μl objevil u 3 % pacientů
ve skupině léčené tocilizumabem a nebyl spojen s krvácivými příhodami.
Elevace jaterních aminotransferázBěhem rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi došlo ve skupině léčené
tocilizumabem k elevaci ALT ≥ 3 x ULN u 5 % pacientů a k elevaci AST ≥ 3 x ULN u 3 % pacientů.
Ve skupině léčené placebem pak u 0 % pacientů.
V otevřené rozšířené fázi studie se elevace ALT ≥ 3 x ULN objevily u 12 % a AST ≥ 3 x ULN u 4 %
pacientů ve skupině léčené tocilizumabem.
Imunoglobulin GHladiny IgG se během léčby snižují. Pokles na dolní hranici normálního rozpětí se objevil u
15 pacientů v určitém bodě studie.
Lipidové parametryBěhem rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 13,4 % pacientů a
celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 33,3 % pacientů.
V otevřené rozšířené fázi cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 13,2 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 27,7 %
pacientů.
Pacienti s CRSBezpečnost tocilizumabu u pacientů s CRS byla hodnocena v retrospektivní analýze dat z klinických
hodnocení, ve kterých byl 51 pacientům podáván intravenózně tocilizumab 8 mg/kg pacientů do 30 kgživot ohrožujícího CRS vyvolaného léčbou CAR T lymfocyty.
Byl podán medián 1 dávky tocilizumabu Hlášení podezření na nežádoucí účinkyHlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování K dispozici jsou pouze omezené údaje o předávkování přípravkem RoActemra. Jeden případ
náhodného předávkování byl zaznamenán u pacienta s mnohočetným myelomem, který dostal
jednotlivou dávku 40 mg/kg. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.
Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali
jednotlivé dávky až do 28 mg/kg, byla pozorována pouze dávku limitující neutropenie.
Pediatrická populaceŽádný případ předávkování nebyl u pediatrické populace pozorován.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu: ATC kód: L04AC
Mechanismus účinkuTocilizumab se váže specificky jak na rozpustnou, tak i membranózní část receptorů IL-6 mIL-6R6R. IL-6 je pleiotropní prozánětlivý cytokin produkovaný různými typy buněk včetně T a B-buněk,
monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk,
indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace
hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a
neoplazmat.
Farmakodynamické účinkyV klinických studiích s pacienty s RA léčenými tocilizumabem byl pozorován rychlý pokles CRP,
sedimentace erytrocytů reaktanty akutní fáze byla léčba tocilizumabem spojena s poklesem počtu trombocytů k normálním
hodnotám. Bylo pozorováno zvýšení hladin hemoglobinu. Tocilizumab snižuje posilující účinky IL-na produkci hepcidinu, což vede ke zvýšení dostupnosti železa. U pacientů léčených tocilizumabem
byl pozorován pokles hladin CRP k normálním hodnotám již ve 2. týdnu a pokles přetrvával po celou
dobu léčby.
U zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván tocilizumab v dávkách od 2 do 28 mg/kg, klesal
absolutní počet neutrofilů k nejnižším hodnotám 3 až 5 dnů po podání. Poté se počet neutrofilů vrátil k
výchozím hodnotám způsobem závislým na dávce. Pacienti s revmatoidní artritidou po podání
tocilizumabu vykazovali podobný vzorec absolutního počtu neutrofilů
U pacientů s onemocněním COVID-19 byl již sedmý den po intravenózním podání jednorázové dávky
tocilizumabu 8 mg/kg zjištěn pokles CRP na normální hodnoty.
Pacienti s RA
Klinická účinnost a bezpečnostÚčinnost tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA byla hodnocena v 5 randomizovaných,
dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Studie I-V zahrnovaly pacienty ≥ 18 let s aktivní RA
diagnostikovanou v souladu s kritérii American College of Rheumatology bolestivých a 6 oteklých kloubů v úvodu léčby.
Ve studii I byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve studiích II,
III a V byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s MTX proti placebu a
MTX. Ve studii IV byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s dalšími
DMARD proti placebu a další DMARD. Primárním výstupem každé z pěti studií bylo procento
pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20 ve 24. týdnu.
Studie I hodnotila 673 pacientů, kteří nebyli v průběhu 6 týdnů před randomizací léčeni MTX a kteří
nepřerušili předchozí léčbu MTX z důvodu klinicky závažných toxických nežádoucích účinků nebo
nedostatečné klinické odpovědi. Většina pacientů mg/kg tocilizumabu byly podávány každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve srovnávací skupině byl
podáván každý týden MTX
Studie II, dvouletá studie s plánovanými analýzami v týdnu 24, týdnu 52 a týdnu 104 hodnotila pacientů, kteří neměli dostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl
pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg nebo placebo jako zaslepená terapie po dobu
52 týdnů v kombinaci se stabilní dávkou MTX pacienti pokračovat v otevřené fázi léčby s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Z pacientů, kteří
dokončili studii a kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem + MTX, pokračovalo 86 %
pacientů v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v roce 2. Primárním cílovým
parametrem v týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20. V 52.
týdnu a 104. týdnu byla druhým hlavním cílovým parametrem prevence poškození kloubů a zlepšení
fyzických funkcí.
Studie III zhodnocovala 623 pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři
týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou
MTX Studie IV hodnotila 1220 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou
terapii, včetně jednoho nebo více DMARD. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab
v dávce 8 mg/kg nebo placebo v kombinaci se stálou dávkou DMARD.
Studie V hodnotila 499 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně nebo netolerovali terapii jedním nebo
více antagonisty TNF. Terapie antagonisty TNF byla ukončena před randomizací. Každé čtyři týdny
byl pacientům prodáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX
Klinická odpověďVe všech studiích měli pacienti léčení tocilizumabem v dávce 8 mg/kg statisticky významně vyšší
odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 v 6. měsíci v porovnání s kontrolní skupinou studii I byla převaha tocilizumabu v dávce 8 mg/kg prokázána oproti aktivní kontrolní skupině s MTX.
Léčebný účinek byl podobný u pacientů nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rasy,
počtu předchozích terapií nebo stavu nemoci. Čas k nástupu účinku byl rychlý odpovědi se během léčby zlepšoval. Pokračování trvající odpovědi bylo pozorováno ještě po 3 letech
v otevřených rozšířených studiích I - V.
U pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg bylo významné zlepšení zaznamenáno ve všech
jednotlivých komponentách odpovědí ACR včetně: počtu bolestivých a oteklých kloubů, celkového
hodnocení stavu pacientem i lékařem, skóre indexu disability, hodnocení bolesti a CRP v porovnání
s pacienty dostávajícími placebo spolu s MTX nebo dalšími DMARD ve všech studiích.
Pacienti ve studiích I – V měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity ochrany 6,8. U pacientů léčených tocilizumabem bylo v porovnání s pacienty v kontrolované skupině před začátkem léčby. Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli klinické remise onemocnění podle
DAS28 v porovnání s 1 – 12 % pacientů v kontrolní skupině. Ve studii II 65 % pacientů dosáhlo DAS28 < 2,ve 104. týdnu, v porovnání se 48 % v 52. týdnu a 33 % pacientů ve 24. týdnu.
V souhrnných analýzách studií II, III a IV bylo procento pacientů dosahujících odpovědi dle kritérií
ACR 20, 50 a 70 významně vyšší s tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD vs. tocilizumab 4 mg/kg s DMARD pacientů dosahujících remise DAS28 léčených tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD než u pacientů léčených tocilizumabem 4 mg/kg
s DMARD
Tabulka 4. Kontrolované studie, odpovědi dle ACR u placeba / MTX / DMARD Studie I
AMBITION
Studie II
LITHE
Studie III
OPTIONStudie IV
TOWARD
Studie V
RADIATE
Týd
en
TCZmg/kg
MTX TCZ
mg/kg
+ MTX
PBO +
MTX
TCZ
mg/kg
+ MTXPBO
+ MTX
TCZ
mg/kg +
DMARD
PBO +
DMARD
TCZmg/kg
+ MTX
PBO +
MTX
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =n =
n =
n =
ACR 24 70 %*** 52 % 56 %*** 27 % 59 %*** 26 % 61 %*** 24 % 50 %*** 10 %
52 56 %*** 25 %
ACR 24 44 %** 33 % 32 %*** 10 % 44 %*** 11 % 38 %*** 9 % 29 %*** 4 %
52 36 %*** 10 %
ACR 24 28 %** 15 % 13 %*** 2 % 22 %*** 2 % 21 %*** 3 % 12 %** 1 %
52 20 %*** 4 %
TCZ - Tocilizumab
MTX - Methotrexát
PBO - PlaceboDMARD - Antirevmatikum modifikující průběh onemocnění** - p< 0.01, TCZ vs.PBO + MTX/ DMARD
*** - p< 0.0001, TCZ vs.PBO + MTX/ DMARD
Významná klinická odpověďPo 2 letech léčby tocilizumabem s MTX dosáhlo14 % pacientů významné klinické odpovědi ACR70 odpovědi po dobu 24 týdnů nebo déle
Radiografická odpověďVe studii II u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu MTX byla inhibice strukturálního poškození
kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou modifikovaného Sharp skóre a jeho komponent,
skóre eroze a skóre zužování kloubní štěrbiny. Inhibice kloubního strukturálního poškození měla
významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab v porovnání s kontrolami
V otevřené prodloužené fázi studie II byla inhibice progrese strukturálního poškození kloubu ve
skupině s tocilizumabem a MTX udržována i v druhém roce léčby. Průměrná změna od výchozích
hodnot byla v týdnu 104 v celkovém Sharp-Genant skóre významně nižší u pacientů randomizovaných
do skupiny s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg a MTX randomizováni do skupiny s placebem a MTX.
Tabulka 5. Průměrné radiografické změny po týdnu 52 ve Studii II
PBO + MTX
n = TCZ 8 mg/kg + MTX
n = Celkové Sharp-Genant
skóre
1,13 0,29*
Skóre eroze 0,71 0,17*
JSN skóre 0,42 0,12**PBO - Placebo
MTX - Methotrexát
TCZ - TocilizumabJSN - Zužování kloubní štěrbiny* - p≤0.0001, TCZ vs. PBO + MTX
** - p<0.005, TCZ vs. PBO + MTX
Po 1 roce léčby tocilizumabem a MTX nevykazovalo 85 % pacientů strukturálního poškození kloubů, jak je definována změnou v celkovém Sharp skóre rovnou 0 nebo
nižší, v porovnání s 67 % pacientů ve skupině s placebem a MTX setrvávaly i po 2 letech léčby nevykazovalo žádnou progresi mezi týdnem 52 a týdnem 104.
Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě životaPacienti léčení tocilizumabem zaznamenávali zlepšení ve všech výsledcích hlášených pacienty
Disability Index, zkrácený formulář 36 a dotazník funkčního hodnocení léčby chronického
onemocněnípřípravkem RoActemra v porovnání s pacienty léčenými DMARD. V průběhu otevřené fáze studie II
bylo zlepšení fyzických funkcí udržováno po dobu až 2 let. V týdnu 52 byla střední změna v HAQ-DI
-0,58 ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX, ve srovnání s -0,39 ve skupině s placebem a MTX.
Průměrná změna HAQ-DI byla ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX udržována i v týdnu
Hladiny hemoglobinuStatisticky významná zlepšení hladin hemoglobinu byla pozorována u tocilizumabu v porovnání
s tradičními DMARD zůstávaly na normálních hodnotách během následujících 24 týdnů.
Tocilizumab versus adalimumab v monoterapiiStudie VI s monoterapií adalimumabem, hodnotila 326 pacientů s RA, kteří netolerovali MTX nebo u kterých
nebylo vhodné pokračovat v léčbě MTX nedostatečněs adalimumabem dostávali s.c. injekci adalimumabu každé 4 týdny. Statisticky významný superiorní účinek léčby byl pozorovaný ve prospěch
tocilizumabu oproti adalimumabu, pokud jde o kontrolu aktivity onemocnění od počátku léčby do 24.
týdne léčby u primárního cílového parametru změny DAS28 a u všech sekundárních cílových
parametrů
Tabulka 6: Výsledky účinnosti ze studie VI
ADA + Placebo n = TCZ + Placebo n = 163 p-hodnotaPrimární cílový parametr – průměrná změna od výchozích hodnot ve 24. týdnu
DAS28 Rozdíl upraveného průměru DAS28 < 2,6; n parametrůb Označení non-responder se používá pro chybějící údaje. Multiplicita kontrolována s použitím metody dle Bonferroni-Holma
Celkový klinický profil nežádoucích příhod byl mezi tocilizumabem i adalimumabem obdobný. Poměr
pacientů se závažnými nežádoucími příhodami byl rovnoměrný mezi oběma léčebnými skupinami
známému bezpečnostnímu profilu tocilizumabu a nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností
ve srovnání s tabulkou 1. Vyšší incidence infekcí a infestací byla hlášena v rameni s tocilizumabem
stejnému vzorci změn laboratorních bezpečnostních parametrů zvýšení ALT, AST a lipidůu tocilizumabu ve srovnání s adalimumabem. U 4 zvýšení ALT CTC stupně 2 nebo vyšší. Průměrné zvýšení LDL od výchozích hodnot bylo 0,mmol/l s adalimumabem. Bezpečnost pozorovaná v rameni s tocilizumabem byla obdobná jako známý
bezpečnostní profil tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí
účinky
Pacienti dříve neléčeni MTX s časnou RAStudie VII doba trvání nemoci ≤ 6 měsícůMTX. Tato studie hodnotila účinnost i.v. mg/kg každé 4 týdny v kombinované léčbě s MTX, i.v. podávaného tocilizumabu v dávce 8 mg/kg v
monoterapii a monoterapii MTX, snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů po
104 týdnech. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli remise DAS28 a tocilizumabem v monoterapii dosáhl primárního cílového parametru ve srovnání s léčbou samotným
MTX. Ve skupině léčené tocilizumabem 8 mg/kg + MTX se rovněž ukázaly statisticky významné
výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů. Ve skupině s monoterapií tocilizumabem
mg/kg byly pozorovány numericky vyšší odpovědi u všech sekundárních cílových parametrů, včetně
radiografických cílových parametrů, v porovnání s léčbou samotným MTX. V této studii byly také
analyzovány ACR/EULAR remise parametry s vyšší odpovědí pozorovanou ve skupinách s tocilizumabem. Výsledky ze studie VII jsou
uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie VII
TCZ 8 mg/kg +
MTX
n=TCZ 8 mg/kg +
placebon=TCZ 4 mg/kg +
MTX
n=Placebo +
MTX
n= Primární cílový parametrDAS28 remise 24. týden n Klíčové sekundární cílové parametry
DAS28 remise 52. týden ACR, n
142
24. týden ACR20, n ACR50, n ACR70, n 52. týden ACR20, n ACR50, n ACR70, n HAQ-DI hodnot
52. týden -0,81* -0,67 -0,75 -0, Radiografické cílové parametry 52. týden mTSS 0,08*** 0,26 0,42 1,Skóre eroze 0,05** 0,15 0,25 0,JSN 0,03 0,11 0,17 0,Radiografická non-progrese n výchozích hodnot v mTSS ≤0226 Exploratorní cílové parametry
24. týden: ACR/EULAR Boolean remise, n ACR/EULAR Index remise, n 52. týden: ACR/EULAR Boolean remise, n ACR/EULAR Index remise, n mTSS – celkové upravené Sharpovo skóre
JSN – zúžení kloubní štěrbinyVšechna porovnání účinnosti versus placebo + MTX. *** p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
‡p-hodnota < 0,05 versus placebo + MTX, ale cílový parametr byl exploratorní testování, a proto nebyla kontrolována multiplicita
Pacienti s onemocněním COVID-Klinická účinnost
RECOVERY – randomizovaná studie hodnotící léčbu onemocnění COVID-u hospitalizovaných dospělých pacientů s diagnózou COVID-
RECOVERY byla velká, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, multicentrická, platformová studie
prováděná ve Velké Británii ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti možné léčby hospitalizovaných
dospělých pacientů s těžkým onemocněním COVID-19. Všichni vhodní pacienti dostali obvyklou péči
a absolvovali počáteční laboratorně prokázanou infekci virem SARS-CoV-2 a neměli žádné zdravotní kontraindikace vůči
žádnému typu léčby. Pacienti s klinicky doloženou progresí onemocnění COVID-19 jako kyslíková saturace < 92 % v pokojovém prostředí nebo na oxygenoterapii a CRP ≥ 75 mg/labsolvovali druhou randomizaci k intravenóznímu tocilizumabu nebo samotné obvyklé péči.
Analýzy účinnosti byly provedeny na populaci ITT 116 pacientů, kteří byli randomizováni takto: 2 022 pacientů do ramena s tocilizumabem a obvyklou
péčí a 2 094 pacientů do ramena se samotnou obvyklou péčí. Základní demografické charakteristiky
a charakteristiky onemocnění v populaci ITT byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Průměrný
věk pacientů byl 63,6 roku a běloši
Při zahájení léčby nevyžadovalo 0,2 % vyžadovalo nízkoprůtokovou aplikaci kyslíku, 41 % pacientů vyžadovalo neinvazivní ventilaci nebo
vysokoprůtokovou aplikaci kyslíku a 14 % pacientů vyžadovalo invazivní mechanickou ventilaci;
u 82 % pacientů bylo hlášeno užívání systémových kortikosteroidů zahájili léčbu systémovými kortikosteroidy buď před randomizací, nebo při randomizaciK nejčastějším komorbiditám patřil diabetes onemocnění
Primárním cílovým parametrem byla doba úmrtí do dne 28. Poměr rizik pro rameno
s tocilizumabem + obvyklou péčí ve srovnání se samotnou obvyklou péčí byl rovný 0,pravděpodobnost úmrtí do dne 28 byla 30,7 % v ramenu s tocilizumabem, resp. 34,9 % v ramenu
s obvyklou péčí. Odhadovaný rozdíl v riziku -4,1 % analýze. Poměr rizik v předem stanovené podskupině pacientů užívajících systémové kortikosteroidy
při zahájení léčby byl 0,79 neužívajících při zahájení léčby systémové kortikosteroidy byl 1,16
Medián doby do propuštění z nemocnice byl 19 dnů v ramenu s tocilizumabem a obvyklou péčí
a > 28 dnů ramenu se samotnou obvyklou péčí
Mezi pacienty nevyžadujícími invazivní mechanickou ventilaci při zahájení léčby bylo zastoupení
pacientů, kteří ke dni 28 vyžadovali mechanickou ventilaci nebo zemřeli, 35 % s tocilizumabem a obvyklou péčí ve srovnání se 42 % péčí
Pediatrická populace
Pacienti se sJIAKlinická účinnostÚčinnost tocilizumabu v léčbě aktivní sJIA byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii paralelních skupin se dvěma rameny. Pacienti zahrnutí ve
studii měli celkovou délku onemocnění alespoň 6 měsíců a měli aktivní onemocnění, ale neprodělali
akutní vzplanutí vyžadující dávky kortikosteroidů vyšší než 0,5 mg/kg ekvivalentní prednisonu.
Účinnost léčby syndromu aktivace makrofágů nebyla zkoumána.
Pacienti dvou léčebných skupin, 75 pacientů dostávalo infuze tocilizumabu každé dva týdny s tělesnou hmotností ≥ 30 kg dávku 8 mg/kg a pacienti s tělesnou hmotnostní < 30 kg dávku mg/kgPacientům, kteří dosáhli odpovědi JIA ACR70, bylo od 6. týdne umožněno postupné snižování dávky
kortikosteroidů. Po 12 týdnech nebo v době ukončení z důvodu zhoršení onemocnění, byli pacienti
léčeni v otevřené fázi s dávkováním podle tělesné hmotnosti.
Klinická odpověďPrimárním koncovým parametrem bylo procento pacientů s alespoň 30% zlepšením podle hlavních
kritérií JIA ACR tělesné teploty ≥ 37,5 °C během předchozích 7 dnůpacientů léčených tocilizumabem a 24,3 % hodnotami byl velmi významný
Procento pacientů, které dosáhlo odpovědi JIA ACR 30, 50, 70 a 90, ukazuje tabulka 8.
Tabulka 8. Výskyt odpovědi JIA ACR v týdnu 12 Výskyt odpovědi Tocilizumab
n = Placebo
n = JIA ACR 30 90,7 %1 24,3 %
JIA ACR 50 85,3 %1 10,8 %
JIA ACR 70 70,7 %1 8,1 %JIA ACR 90 37,3 %1 5,4 %1p<0,0001, tocilizumab vs. placebo
Systémové účinkyVe skupině léčené tocilizumabem bylo 85 % pacientů, kteří měli horečku způsobenou sJIA na počátku
léčby, ve 12. týdnu bez horečky předchozích 14 dnů
Upravená průměrná změna bolesti VAS po 12 týdnech léčby tocilizumabem byla nižší o 41 bodů na
škále od 0 do 100 ve srovnání se snížením o 1 bod u pacientů léčených placebem
Postupné snižování dávky kortikosteroidůPacientům, kteří dosáhli odpovědi JIA ACR 70, bylo umožněno snížení dávky kortikosteroidů.
Sedmnáct mohlo snížit dávku kortikosteroidů o alespoň 20 % bez toho, že by do 12. týdne došlo k následnému
vzplanutí JIA ACR30 nebo objevení se systémových příznaků kortikosteroidů se pokračovalo při udržování odpovědi JIA ACR. Ve 44. týdnu bylo 44 pacientů zcela
bez perorálních kortikosteroidů.
Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě životaProcento pacientů vykazujících ve 12. týdnu alespoň minimální klinicky významné zlepšení podle
Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index v celkovém skóre o ≥ 0,13léčené placebem, 77 % oproti 19 %
Laboratorní parametryPadesát ze sedmdesáti pěti hemoglobinu < LLN. U 40 hemoglobinu do rozmezí normálních hodnot, ve srovnání s pouze 2 z 29 placebem s výchozí hodnotou hemoglobinu < LLN
Pacienti s pJIA
Klinická účinnostÚčinnost tocilizumabu byla hodnocena ve studii WA19977, která měla tři části, včetně otevřeného
rozšíření u dětí s aktivní pJIA. Část I sestávala z 16týdenního úvodního období aktivní léčby
tocilizumabem placebem kontrolované období vysazení léčby obdobím. V části I dostávali vhodní pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg tocilizumab v dávce mg/kg i.v. každé 4 týdny ve 4 dávkách. Pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg byli randomizováni
v poměru 1:1 k léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg nebo 10 mg/kg i.v. každé 4 týdny, celkem dávky. Pacienti, kteří ukončili část I této studie a dosáhli alespoň 30% zlepšení podle hlavních kritérií
JIA ACR vstup do zaslepené fáze s vysazením léčby k léčbě tocilizumabem podle současné léčby MTX a kortikosteroidy. Každý pacient pokračoval v části II této studie do 40.
týdne, nebo dokud nesplnil kritéria vzplanutí onemocnění JIA ACR30 podmínky ukončení léčby tocilizumabem
Klinická odpověďPrimárním cílovým parametrem účinnosti byl poměr pacientů se vzplanutím onemocnění JIA ACRve 40. týdnu ve srovnání s 16. týdnem. U čtyřiceti osmi procent placebem došlo ke vzplanutí onemocnění ve srovnání s 25,6 % tocilizumabem. Tento poměr byl statisticky významný
Výsledkem části I bylo dosažení JIA ACR 30/50/70/90 v 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % a 26,1 %.
Během fáze vysazení léčby ACR 30, 50 a 70 ve 40. týdnu v porovnání s výchozími hodnotami a jsou uvedena v tabulce 9. V této
statistické analýze byli pacienti, u kterých došlo během části II ke vzplanutí onemocnění vyhnuli tocilizumabuodpovědí JIA ACR, vzhledem k pozorovaným údajům ve 40. týdnu, bez ohledu na vzplanutí
onemocnění, ukázaly, že od 40. týdne u 95,1 % pacientů, kterým léčba tocilizumabem byla podávána
nepřetržitě, bylo dosaženo JIA ACR30 nebo vyšší.
Tabulka 9. Výskyt odpovědi JIA ACR ve 40. týdnu ve srovnání s výchozími hodnotami pacientůVýskyt odpovědi Tocilizumab
n=Placebo
n=ACR 30 74,4 %* 54,3 %*
ACR 50 73,2 %* 51,9 %*
ACR 70 64,6 %* 42,0 %** p<0.01, tocilizumab vs. placebo
Počet aktivních kloubů byl výrazně snížen ve srovnání s výchozími hodnotami u pacientů léčených
tocilizumabem ve srovnání s placebem Celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem, měřené na škále 0-100 mm, ukázalo výrazné snížení
aktivity onemocnění u tocilizumabu ve srovnání s placebem 100 mm, ve srovnání se snížením 22,3 mm u pacientů dostávajících placebo významnost, p=0,0076
Výskyt odpovědi ACR byl číselně nižší u pacientů s dřívější biologickou léčbou, jak je ukázáno
v tabulce 10 níže.
Tabulka 10. Počet a podíl pacientů se vzplanutím onemocnění JIA ACR30 a podíl pacientů s odpovědí
JIA ACR30/50/70/90 ve 40. týdnu při přechozí biologické léčbě Placebo Všichni s tocilizumabem
Biologická léčba Ano Vzplanutí JIA ACR30 18 Odpověď JIA ACR30 6 Odpověď JIA ACR50 5 Odpověď JIA ACR70 2 Odpověď JIA ACR90 2
Pacienti randomizováni k léčbě tocilizumabem měli nižší vzplanutí onemocnění ACR30 a vyšší
celkové odpovědi ACR než pacienti, kteří dostávali placebo, bez ohledu na dřívější biologickou léčbu.
CRSÚčinnost přípravku RoActemra v léčbě CRS byla hodnocena v retrospektivní analýze údajů
z klinických studií terapií CAR T lymfocyty hematologických malignit. Hodnotitelným pacientům byl podáván tocilizumab 8 mg/kg pacientů < 30 kgnebo život ohrožujícího CRS; analýza zahrnovala pouze první epizodu CRS. Populace k analýze
účinnosti v kohortě s tisagenlecleucelem zahrnovala 28 mužů a 23 žen mediánem věku 17 let tocilizumabu byl 3 dny horečky a vysazení vazopresorů po dobu nejméně 24 hodin. Pacienti byli považováni za respondenty,
pokud CRS odezněl během 14 dnů od první dávky tocilizumabu, pokud nebyly potřebné více než
dávky přípravku RoActemra a k léčbě nebyly použity jiné léky než přípravek RoActemra a
kortikosteroidy. Třicet devět pacientů V samostatné kohortě 15 pacientů ciloleucelem dosáhlo odpovědi 53 %.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem RoActemra u všech podskupin pediatrické populace se syndromem z uvolnění cytokinů
vyvolaným léčbou CAR T lymfocyty receptoru
Onemocnění COVID-Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem RoActemra u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci onemocnění
COVID-19.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání
Pacienti s RAFarmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci populace farmakokinetických analýz databází
složených z 3552 pacientů s RA léčených podáním hodinové infuze 4 nebo 8 mg/kg tocilizumabu
každé 4 týdny po dobu 24 týdnů nebo podáním 162 mg tocilizumabu subkutánně buď jednou týdně,
nebo každý druhý týden po dobu 24 týdnů.
Následující parametry mg/kg tocilizumabu podávanou jednou za 4 týdny: plochy pod křivkou plasmatických koncentrací
pro AUC a Cmax byly malé, 1,32 resp. 1,09. Akumulační poměr byl vyšší u Cmin očekáváno na základě přispění nelineární clearance při nižších koncentracích. Ustálený stav po prvním
podání byl dosažen po 8 týdnech u AUC a po 20 týdnech u Cmin. AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu
vzrůstalo se stoupající tělesnou hmotností. Při tělesné hmotnosti ≥ 100 kg byl předpovídaný průměr SDexpozici u souboru pacientů se u tocilizumabu při vyšších expozicích zplošťuje, což vede k nižšímu nárůstu účinnosti pro každé
další navýšení koncentrace tocilizumabu, takže u pacientů léčených tocilizumabem v dávce > 800 mg
nedochází již k žádnému smysluplnému zvýšení účinnosti. Proto nejsou dávky přesahující mg/infuzi doporučovány
Pacienti s onemocněním COVID-Farmakokinetika tocilizumabu byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou databáze,
která zahrnovala 380 dospělých pacientů s onemocněním COVID-19 ve studii WAnebo dvěma infuzemi s odstupem nejméně 8 hodin. Odhadem byly stanoveny následující parametry
a maximální koncentrace 42 240
DistribuceU pacientů s RA byl centrální distribuční objem 3,72 l a periferní distribuční objem 3,35 l, což vedlo
k distribučnímu objemu 7,07 l v ustáleném stavu.
Centrální distribuční objem u dospělých pacientů s onemocněním COVID-19 byl 4,52 l, periferní
distribuční objem byl 4,23 l; distribuční objem tak činil 8,75 l.
EliminacePo intravenózním podání prochází přípravek RoActemra bifázickou eliminací z cirkulace, v jedné fázi
dochází k lineární clearance a ve druhé k nelineární clearance závislé na koncentraci. Lineární
clearance u pacientů s RA byla 9,5 ml/h. Lineární clearance u dospělých pacientů s onemocněním
COVID-19 byla 17,6 ml/h u pacientů s výchozí kategorií 3 na ordinální škále vyžadující doplňkovou oxygenoterapiivysokoprůtokovou aplikaci kyslíku nebo neinvazivní ventilacimimotělní membránovou oxygenaci podporutocilizumabu. Jakmile je cesta nelineární clearance jednou saturována při vyšších koncentracích
tocilizumabu, je clearance určována hlavně lineární clearancí.
Poločas dávky 8 mg/kg každé 4 týdny efektivní t1/2 klesá s poklesem koncentrace během dávkovacího intervalu
od 18 do 6 dní.
Sérové koncentrace u pacientů s onemocněním COVID-19 klesly pod limit kvantifikace průměrně
35 dnů po jedné intravenózní infuzi tocilizumabu v dávce 8 mg/kg.
LinearitaFarmakokinetické parametry tocilizumabu se postupem času nezměnily. Při dávkách 4 a 8 mg/kg
podávaných jednou za 4 týdny se pozorovalo vyšší než dávce úměrné zvýšení hodnoty AUC a Cmin.
Hodnota Cmax se zvyšovala úměrně dávce. V ustáleném stavu byla při dávce 8 mg/kg předpokládaná
hodnota AUC 3,2 x a hodnota Cmin 30 x vyšší než při dávce 4 mg/kg.
Zvláštní skupiny pacientů Renální poškození: Žádné formální studie účinků renálního poškození na farmakokinetiku
tocilizumabu nebyly provedeny. Většina pacientů v populačních farmakokinetických analýzách měla
normální renální funkce nebo mírné renální poškození. Mírné renální poškození založená na Cockcroft-Gault < 80 ml/min a ≥ 50 ml/mintocilizumabu.
Jaterní poškození: Žádné formální studie účinků jaterního poškození na farmakokinetiku tocilizumabu
nebyly provedeny.
Věk, pohlaví a etnikum: Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s RA a onemocněním
COVID-19 prokázaly, že věk, pohlaví ani etnikum neovlivňují farmakokinetiku tocilizumabu.
Výsledky populační farmakokinetické analýzy pro pacienty s onemocněním COVID-19 prokázaly, že
tělesná hmotnost a závažnost onemocnění jsou kovariáty se značným vlivem na lineární clearance
tocilizumabu.
Pacienti se sJIA:
Farmakokinetika tocilizumabu byla stanovena za použití populační farmakokinetické analýzy
databáze, kterou tvořilo 140 pacientů se sJIA léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé
dva týdny hmotností ≥ 30 kgs tělesnou hmotností < 30 kg
Tabulka 11. Predikované střední hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po intravenózním
podání pacientům se sJIA
PK parametr
přípravku RoActemra
mg/kg každé 2 týdny ≥ 30 kg
12 mg/kg každé 2 týdny
< 30 kg
Cmax Koeficient kumulace pro Cmax 1,42 1,Koeficient kumulace pro Cúdolní 3,20 3,Koeficient kumulace pro Cstřední nebo