REBETOL - 전단

일반적인: ribavirin
활성 물질:
ATC 그룹: J05AP01 - ribavirin
활성 물질 함량: 200MG, 40MG/ML
포장: Blister


PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Přípavek již není registrován
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Rebetol 200 mg tvrdé tobolky
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 40 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka Bílá, neprůsvitná a potištěná modrým inkoustem.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Rebetol je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých Rebetol je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u pediatrických pacientů nedošlo k dekompenzaci funkce jater 4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu musí zahajovat a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s chronickou
hepatitidou C.
Dávkování
Rebetol se musí užívat v kombinační terapii, jak je popsána v bodě 4.Seznamte se, prosím, s odpovídajícími souhrny údajů s přípravkem Rebetol, kde naleznete další informace o předepisování týkající se daného přípravku a
další dávkovací doporučení ohledně současného podávání s přípravkem Rebetol.
Tobolky přípravku Rebetol se užívají perorálně každý den, ve dvou dílčích dávkách, s jídlem večerDospělí
Doporučená dávka přípravku Rebetol a délka trvání jeho podávání závisí na tělesné hmotnosti
pacienta a na léčivém přípravku, který se s přípravkem Rebetol používá v kombinaci. Seznamte se,
prosím, s odpovídajícími SPC k přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol.
V případech, kde není žádné specifické doporučení ohledně dávky, je nutno použít následující dávku:
hmotnost pacienta: < 75 kg =1 000 mg a > 75 kg = 1 200 mg.
Přípavek již není registrován
Pediatrická populace
U dětí mladších 3 let nejsou k dispozici žádné údaje.
Poznámka: v případě, že pacienti váží < 47 kilogramů nebo nejsou schopni polykat tobolky, podívejte
se, prosím, do SPC přípravku Rebetol 40 mg/ml perorální roztok.
Dávkování přípravku Rebetol u dětí a dospívajících pacientů se odvozuje z tělesné hmotnosti pacienta.
Například v Tabulce 1 je uvedeno dávkování podle tělesné hmotnosti používané při podávání s
interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. Seznamte se, prosím, s odpovídajícími SPC
k přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol, protože některé kombinované režimy se
nedrží pokynů k dávkování přípravku Rebetol uvedených v Tabulce Tabulka 1Dávkování přípravku Rebetol podle tělesné hmotnosti v případě užívání v kombinaci
s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b u pediatrických pacientů
Tělesná hmotnost pacienta
Denní dávka přípravku Rebetol Počet 200mg tobolek
47 - 49 600 mg 3 tobolky a
50 - 65 800 mg 4 tobolky b
> 65 Viz doporučené dávkování u dospělých
a1 ráno, 2 večer
b2 ráno, 2 večer
Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Úprava dávkování u dospělých
Snížení dávky přípravku Rebetol závisí na počátečním dávkování přípravku Rebetol, které je závislé
na léčivém přípravku, který se užívá v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky, které potenciálně souvisí s přípravkem Rebetol, musí se
upravit dávka přípravku Rebetol nebo se přípravek musí vysadit, pokud je to vhodné, do té doby, než
nežádoucí účinek vymizí nebo než se sníží jeho závažnost.
Tabulka 2 uvádí pokyny k úpravám dávky a k vysazení přípravku na základě koncentrace
hemoglobinu pacienta, stavu srdce a koncentrace nepřímého bilirubinu.
Tabulka 2 Řešení nežádoucích účinků
Laboratorní hodnoty Snížit dávku přípravku Rebetol*
pokud:
Vysadit přípravek
Rebetol pokud:
Hemoglobin u pacientů bez
onemocnění srdce
< 10 g/dl< 8,5 g/dl
Hemoglobin: pacienti se
stabilizovaným onemocněním
srdce v anamnéze
 2 g/dl pokles hemoglobinu
kdykoliv během léčby po dobu
týdnů < 12 g/dl i při snížené dávce po
dobu 4 týdnů
Bilirubin – nepřímý > 5 mg/dl > 4 mg/dl * U pacientů léčených dávkou 1 000 mg Rebetol snížit na 600 mg/den večerlze jeho dávku zvýšit dle zvážení ošetřujícího lékaře na 800 mg denně. Návrat k vyšším dávkám se
však nedoporučuje.U pacientů léčených dávkou 800 mg třeba, druhé snížení dávky přípravku Rebetol je o dalších 200 mg/den. Pacienti, jejichž dávka
přípravku Rebetol je snížena na 600 mg denně, budou užívat jednu 200mg tobolku ráno a dvě 200mg
tobolky večer.
Přípavek již není registrován
Při závažných nežádoucích účincích potenciálně souvisejícícíh s léčivými přípravky používanými
v kombinaci s přípravkem Rebetol se seznamte s odpovídajícím SPC k těmto přípravkům, protože
některé kombinované režimy se nedrží úpravy dávky přípravku Rebetol a/nebo pokynů k vysazení, jak
jsou popsány v Tabulce Úprava dávky u pediatrických pacientů
Snížení dávky u pediatrických pacientů, kteří netrpí onemocněním srdce, se řídí stejnými pokyny, jako
u dospělých pacientů, kteří netrpí onemocněním srdce, a to dle hladiny hemoglobinu Ohledně pediatrických pacientů s onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje Tabulka 3 uvádí pokyny k vysazení přípravku podle pacientových koncentrací nepřímého bilirubinu.
Tabulka 3 Řešení nežádoucích účinků
Laboratorní hodnotyPřípravek Rebetol vysaďte, pokud:
Bilirubin – nepřímý> 5 mg/dl nebo
> 4 mg/dl Zvláštní populace
Starší osoby Nezdá se, že by farmakokinetika přípravku Rebetol byla významně ovlivněna věkem. Stejně jako
u mladých pacientů však musí být před podáním přípravku Rebetol vyšetřeny renální funkce bod 5.2Pediatričtí pacienti Přípravek Rebetol se smí používat v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b
pacienta.
Bezpečnost a účinnost ribavirinu užívaného současně s přímo působícími antivirotiky nebyla dosud
u těchto pacientů stanovena. K dispozici nejsou dostupné žádné údaje.
Ohledně dalších doporučení dávkování při současném podávání si, prosím, přečtěte odpovídající SPC
léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s nedostatečností funkce ledvin dochází ke změnám farmakokinetiky přípravku Rebetol
v důsledku snížení zdánlivé clearance kreatininu u těchto pacientů před zahájením podávání přípravku Rebetol u všech pacientů vyšetřit funkci ledvin. Dospělým
pacientům se středně těžkým poškozením ledvin podávat střídavé denní dávky 200 mg a 400 mg. Dospělým pacientům s těžkým poškozením ledvin
Renal Disease - ESRD200 mg/den. Tabulka 4 uvádí pokyny k úpravám dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti
s poruchou funkce ledvin musí být sledováni s větší pozorností s ohledem na možný rozvoj anémie.
Ohledně úpravy dávek u pediatrických pacientů s poruchou ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.
Tabulka 4 Úprava dávkování při poškození ledvin u dospělých pacientů
Clearance kreatininu Dávka přípravku Rebetol 30 až 50 ml/min Střídavé dávky, 200 mg a 400 mg každý druhý den
Méně než 30 ml/min 200 mg denně
Hemodialýza Přípavek již není registrován
Porucha funkce jater
Mezi přípravkem Rebetol a jaterními funkcemi nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce bod 5.2přípravkům, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Způsob podání
Rebetol se podává perorálně s jídlem.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.- Těhotenství zahájit, pokud není bezprostředně před jejím zahájením získán negativní těhotenský test.
- Kojení.
- Závažná preexistující srdeční choroba v anamnéze za předchozích 6 měsíců, včetně nestabilní
nebo nekontrolované srdeční choroby.
- Hemoglobinopatie Ohledně kontraindikací specifických pro přípravky používané v kombinaci s přípravkem Rebetol si,
prosím, přečtěte odpovídající SPC o daném přípravku.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Rebetol se musí užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky Před zahájením léčby si, prosím, přečtěte SPC přípravku s obsahem naleznete podrobnosti týkající se doporučení ke sledování a řešení níže uvedených nežádoucích účinků
a dalších opatření souvisejících s S kombinační léčbou přípravkem Rebetol a nežádoucích účinků. Tyto účinky zahrnují:
- těžké psychiatrické účinky a účinky na centrální nervový systém sebevražedné myšlenky, pokus o sebevraždu a agresivní jednání atd.)
- porucha růstu u dětí a dospívajících, která může být u některých pacientů ireverzibilní
- zvýšení thyreostimulačního hormonu - těžké oční poruchy
- poruchy zubů a paradontu.
Pediatrická populace
Při rozhodování, zda neodložit léčbu kombinací s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b
do dospělosti, je důležité zvážit, že tato kombinační léčba vyvolala zastavení/poruchu růstu, která
může být u některých pacientů ireverzibilní. Rozhodnutí o léčbě je nutno učinit případ od případu.
Hemolýza
Pokles koncentrací hemoglobinu na hodnoty  10 g/dl byl v klinických studiích pozorován u 14 %
dospělých pacientů a u 7 % dětí a dospívajících léčených přípravkem Rebetol v kombinaci buď
s peginterferonem alfa-2b či s interferonem alfa-2b. I když přípravek Rebetol nemá žádné přímé
kardiovaskulární účinky, může anémie spojená s podáváním přípravku Rebetol vést ke zhoršení
srdeční funkce nebo k exacerbaci příznaků koronární nemoci, eventuálně k obojímu. Proto je nutno
přípravek Rebetol pacientům s preexistujícím srdečním onemocněním podávat se zvýšenou opatrností
klinicky monitorován; pokud dojde k jakémukoli zhoršení, je nutno terapii ukončit Přípavek již není registrován
Kardiovaskulární systém
Dospělí pacienti s městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu a/nebo dřívějšími či
současnými poruchami srdečního rytmu v anamnéze musí být pečlivě monitorováni. Doporučuje se,
aby u pacientů s preexistujícími srdečními obtížemi bylo provedeno elektrokardiografické vyšetření
před zahájením léčby a poté i v jejím průběhu. Srdeční arytmie obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, v některých případech však mohou vyžadovat přerušení
léčení. Nejsou k dispozici žádné údaje u dětí a dospívajících se srdečním onemocněním v anamnéze.
Riziko teratogenity
Před zahájením léčby přípravkem Rebetol musí lékař podrobně informovat jak mužské, tak ženské
pacienty o teratogenních rizicích přípravku Rebetol, o nezbytnosti účinné a nepřetržité antikoncepce,
o možnosti selhání antikoncepčních metod a o možných důsledcích v těhotenství, pokud k němu dojde
během léčby přípravkem Rebetol nebo po ní těhotenství, viz prosím oddíl Laboratorní testy.
Akutní přecitlivělost
V případě vzniku akutní reakce z přecitlivělosti anafylaxePřechodně se objevující vyrážky přerušení léčby nevyžadují.
Jaterní funkce
Každý pacient, u něhož se v průběhu léčby vyvinou významnější poruchy jaterní funkce, musí být
pečlivě monitorován. Ohledně doporučení k vysazení nebo úpravám dávkování si, prosím, přečtěte
odpovídající SPC k léčivým přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika přípravku Rebetol je v důsledku snížení zdánlivé clearance u pacientů s poruchou
funkce ledvin změněna. Proto se před zahájením podávání přípravku Rebetol u všech pacientů
doporučuje vyšetřit renální funkce. V důsledku podstatného zvýšení plasmatických koncentrací
ribavirinu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se u dospělých pacientů
s clearance kreatininu < 50 ml/minutu doporučuje úprava dávky. Ohledně modifikace u pediatrických
pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje Během léčby je nutno pečlivě sledovat koncentrace hemoglobinu a v případě potřeby přijmout
nápravná opatření Potenciál k exacerbaci imunosuprese
V literatuře byl hlášen výskyt pancytopenie a útlum kostní dřeně, ke kterým došlo v průběhu 3 až
týdnů po současném podání peginterferonu a přípravku Rebetol s azathioprinem. Tato myelotoxicita
byla reverzibilní v průběhu 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie proti hepatitidě C a současně
podávaného azathioprinu a znovu se neobjevila, pokud byla obnovena pouze jedna z těchto dvou
terapií Koinfekce HCV/HIV
Mitochondriální toxicita a laktátová acidóza:
Opatrnosti je třeba u pacientů HIV-pozitivních s koinfekcí HCV, kteří jsou léčeni nukleosidovým
inhibitorem reverzní transkriptázy alfa/ribavirinem. Když je podáván přípravek Rebetol, měli by lékaři pečlivě monitorovat markery
mitochondriální toxicity a laktátové acidózy u HIV-pozitivních pacientů s NRTI režimem léčby. Další
podrobnosti viz bod 4.Přípavek již není registrován
Jaterní dekompenzace u pacientů koinfikovaných HCV/HIV s pokročilou cirhózou
U koinfikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou
léčbu koinfikovaných pacientů, které mohou být spojeny s vyšším rizikem jaterní dekompenzace, zahrnují
léčbu didanosinem a zvýšenou koncentraci bilirubinu v séru.
Koinfikovaní pacienti léčení současně anti-retrovirovou být přísně sledováni, se zhodnocením jejich Child-Pughova skóre během léčby. Ohledně doporučení
týkajících se vysazení nebo úpravy dávek léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem
Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC o daném přípravku. U pacientů s progresí do jaterní
dekompenzace by měla být léčba hepatitidy okamžitě přerušena a ARV léčba přehodnocena.
Hematologické abnormality u pacientů koinfikovaných HCV/HIV
U pacientů s koinfekcí HCV/HIV léčených peginterferonem alfa-2b/ribavirinem a cART může být
oproti pacientům infikovaným pouze HCV zvýšeno riziko rozvoje hematologických abnormalit
dávky, je u této skupiny pacientů nutné důkladné monitorování hematologických parametrů 4.2 v podbodu „Laboratorní testy“ a bod 4.8Pacienti léčení přípravkem Rebetol a zidovudinem jsou ve zvýšeném riziku rozvoje anémie; současné
užívání přípravku Rebetol se zidovudinem se proto nedoporučuje Pacienti s nízkými počty CDU pacientů koinfikovaných HCV/HIV jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti 25proto nutno postupovat opatrně.
Nahlédněte, prosím, do příslušných SPC antiretrovirových léčivých přípravků, které budou užívány
souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a
jejich zvládání a kvůli potenciálu k překrývání toxických účinků přípravkem Rebetol a
peginterferonem alfa-2b.
Laboratorní testy
U všech pacientů musí být před zahájením léčby provedena standardní hematologická a biochemická
vyšetření jaterní testy, kyselina močovápřípravkem Rebetol jsou považovány následující hodnoty:
 HemoglobinDospělí:  12 g/dl Děti a dospívající:  11 g/dl Laboratorní vyšetření se provádí ve 2. a 4. týdnu léčby a potom periodicky podle potřeby klinického
průběhu léčby. V průběhu léčby by se měla periodicky měřit HCV-RNA Hladina kyseliny močové se může při užívání přípravku Rebetol zvýšit vzhledem k hemolýze; z tohoto
důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost rozvoje dny.
Laktóza
Jedna tobolka přípravku Rebetol obsahuje 40 mg laktosy. Pacienti s vzácným dědičným postižením
charakterizovaným nesnášenlivostí galaktosy, celkovou laktázovou deficiencí či malabsorbcí glukózy-
galaktózy by neměli tento lék užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Přípavek již není registrován
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Výsledky studií in vitro s použitím mikrosomálních preparátů lidských jater a jater potkanů ukázaly,
že metabolismus přípravku Rebetol není zprostředkováván žádným enzymem cytochromu PPřípravek Rebetol neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly indukci jaterních
enzymů přípravkem Rebetol. Proto existuje minimální potenciál pro interakce na bázi enzymu PVzhledem k inhibičnímu účinku na inozin-monofosfátdehydrogenázu může přípravek Rebetol ovlivnit
metabolizmus azathioprinu, což případně může vést ke kumulaci 6-metyltioinozin-monofosfátu Současné podávání pegylovaných interferonů alfa a přípravku Rebetol s azathioprinem by proto mělo
být vyloučeno. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání přípravku Rebetol současně s
azathioprinem opravňuje podstoupit možné riziko, je doporučováno důkladné monitorování
hematologických parametrů po celou dobu souběžného podávání azathioprinu se zřetelem na odhalení
známek myelotoxicity. V případě, že k ní dojde, měla by být léčba těmito léky ukončena Zatím nebyly provedeny žádné studie interakce přípravku Rebetol s jinými léčivými přípravky, s
výjimkou peginterferonu alfa-2b, interferonu alfa-2b a antacid.
Ve farmakokinetických studiích s opakovaným podáváním nebyly mezi přípravkem Rebetol a
peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b zaznamenány žádné farmakokinetické interakce.
Antacida
Současné podání antacid obsahujících hořčík, hliník a simeticon snižovalo biologickou dostupnost
přípravku Rebetol podaného v dávce 600 mg; hodnota AUCtf se snížila o 14 %. Je možné, že snížení
biologické dostupnosti v této studii bylo způsobeno zpožděním pasáže přípravku Rebetol či změnou
pH. Tato interakce se nepovažuje za klinicky relevantní.
Nukleosidová analoga
Užívání nukleosidových analogů, samotných nebo v kombinaci s ostatními nukleosidy vedlo ke
vzniku laktátové acidózy. Z pohledu farmakologie, přípravek Rebetol zvyšuje fosforylaci purinových
nukleosidů in vitro. Tato aktivita může potencovat riziko laktátové acidózy, indukované analogy
purinových nukleosidů didanosinu se nedoporučuje. Byla zaznamenána hlášení mitochondriální toxicity, zvláště laktátové
acidózy a pankreatitidy, některá z nich fatální U přípravku Rebetol byla hlášena exacerbace anémie, pokud se jako součást léčebného schématu HIV
podával zidovudin, přesný mechanizmus tohoto jevu však zatím není vysvětlen. Současné užívání
přípravku Rebetol se zidovudinem se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku anémie třeba zvážit nahrazení zidovudinu v kombinačním schématu již zavedené antiretrovirové terapie
Potenciál ke vzniku jakýchkoli interakcí může přetrvávat po dobu až dvou měsíců poločasu pro přípravek Rebetolpoločasu Nejsou k dispozici žádné důkazy svědčící pro interakce přípravku Rebetol s nenukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy nebo inhibitory proteáz.
V literatuře jsou ohledně současného podávání abacaviru a přípravku Rebetol hlášeny protikladné
výsledky. Některé údaje naznačují, že u HIV/HCV koinfikovaných pacientů, kteří dostávají ART
obsahující abacavir, může být riziko snížené míry odpovědi na léčbu pegylovaným interferonem/
přípravkem Rebetol. Při současném podávání obou léčiv je třeba postupovat opatrně.
Přípavek již není registrován
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen
Pacientky
Rebetol nesmí užívat těhotné ženy k zabránění otěhotnění bezprostředně před jejím zahájením k dispozici negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí
během léčby a po dobu 9 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci; během této doby
je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test. Pokud k těhotenství během léčby či do 9 měsíců
po jejím ukončení přesto dojde, pacientka musí být poučena o významném riziku teratogenního účinku
přípravku Rebetol na plod Pacienti a jejich partnerky
Je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění partnerek pacientů, kteří užívají Rebetol 4.3, 4.4 a 5.3známo, zda přípravek Rebetol obsažený ve spermatu uplatní svůj potenciální teratogenní nebo
genotoxický účinek na lidské embryo/plod. Ačkoliv údaje o přibližně 300 prospektivně sledovaných
těhotenstvích s expozicí přípravku Rebetol u otce neprokázaly nárůst rizika malformace ve srovnání
s celkovou populací, ani žádný specifický typ malformace, mužským pacientům, nebo jejich
partnerkám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Rebetol a po dobu měsíců po jejím ukončení používali účinnou antikoncepci. Během této doby se musí každý měsíc
rutinně provádět těhotenské testy. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání
kondomu k minimalizaci vniknutí přípravku Rebetol do organizmu partnerky.
Těhotenství
Užívání přípravku Rebetol během těhotenství je kontraindikováno. V preklinických studiích bylo
prokázáno, že přípravek Rebetol je teratogenní a genotoxický Kojení
Není známo, zda je přípravek Rebetol vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k
potenciálním nežádoucím účinkům na kojené dítě je nutno kojení před zahájením léčby přerušit.
Fertilita
Preklinické údaje:
- Fertilita: Ve studiích na zvířatech vykazoval přípravek Rebetol reverzibilní účinky na
spermatogenezi - Teratogenita: Významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál přípravku Rebetol byl
prokázán u všech zvířecích druhů, u nichž byly tyto studie provedeny, a vyskytoval se při dávkách
ve výši až jedné dvacetiny doporučené dávky pro člověka - Genotoxicita: přípravek Rebetol indukuje genotoxicitu 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Rebetol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje; nicméně
další léčivé přípravky používané v kombinaci s přípravkem Rebetol však takový účinek mohou mít.
Proto pacienti, u nichž se v průběhu léčby objeví zvýšená únava, somnolence nebo zmatenost, musí
být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje.
Přípavek již není registrován
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejvýznamnější bezpečnostní otázkou přípravku Rebetol je hemolytická anémie, která se objevuje
během prvních týdnů léčby. Hemolytická anémie spojená s léčou přípravkem Rebetol může vést ke
zhoršení srdečních funkcí a/nebo ke zhoršení stávající srdeční choroby. U některých pacientů bylo
rovněž pozorováno zvýšení hodnot kyseliny močové a nepřímého bilirubinu spojené s hemolýzou.
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě jsou primárně odvozeny z klinikých studií a/nebo
nežádoucích účinků ze spontánních hlášení, kdy se přípravek Rebetol používal v kombinaci
s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b.
Použití ribavirinu v kombinaci s přímo působícími antivirotiky Na základě bezpečnostních dat získaných z klinických studií u dospělých užívajících DAA
v kombinaci s ribavirinem byly nejčastějšími nežádoucími účinky identifikovány anémie, nauzea,
zvracení, astenie, únava, insomnie, kašel, dyspnoe, pruritus a vyrážka. S výjimkou anémie byla většina
těchto nežádoucích účinků vyhodnocena jako nezávažná a odezněla bez nutnosti přerušení léčby.
Ohledně dalších nežádoucích účinků hlášených u přípravků používaných v kombinaci s přípravkem
Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC o daných přípravcích.
Dospělí pacienti
Léčba dvojkombinací s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b
Bezpečnost léčby přípravkem Rebetol tobolky byla hodnocena na základě dat ze čtyř klinických studií,
provedených u pacientů bez předchozí expozice interferonu: ve dvou studiích bylo sledováno
podávání přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b, ve dvou studiích pak v kombinaci
s peginterferonem alfa-2b.
Pacienti léčení kombinací interferonu alfa-2b a přípravku Rebetol po předchozím relapsu následujícím
po terapii interferonem nebo pacienti léčení po kratší dobu budou mít pravděpodobně lepší
bezpečnostní profil, než je popsáno dále.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků u dospělých
Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 5 vycházejí ze zkušeností z klinických hodnocení u
dospělých, dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni po 1 rok, a ze zkušeností z období po uvedení
přípravku na trh. V Tabulce 5 jsou také zmíněny některé nežádoucí účinky, obecně připisované léčbě
interferonem, ale hlášené v souvislosti s terapií hepatitidy C Nahlédněte také do SPC peginterferonu alfa-2b a interferonu alfa-2b kvůli nežádoucím účinkům, které
lze připsat monoterapii interferonem. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky
zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté časté vzácné klesající závažnosti.
Tabulka 5 Nežádoucí účinky přípravku Rebetol v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-
2b nebo interferonem alfa-2b hlášené během klinických hodnocení nebo po uvedení
na trh
Třída orgánového systému Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté:Virová infekce, faryngitida
Časté:Bakteriální infekce chřipka, infekce dýchacích cest, bronchitida, herpes
simplex, sinusitida, otitis media, rinitida, infekce
močových cest
Přípavek již není registrován
Méně časté: Infekce dolních cest dýchacích
Vzácné: Pneumonie*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Časté: Novotvar blíže neurčený
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Anémie, neutropenie
Časté: Hemolytická anémie, leukopenie, trombocytopenie,
lymfadenopatie, lymfopenie
Velmi vzácné: Aplastická anémie*
Není známo: Čistá aplazie červené krevní řady, idiopatická
trombocytopenická purpura, trombotická
trombocytopenická purpura
Poruchy imunitního systému
Méně časté:Přecitlivělost na lék
Vzácné:Sarkoidóza*, revmatoidní artritida Není známo:Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom, systémový lupus
erytematodes, vaskulitida, akutní reakce z přecitlivělosti
včetně kopřivky, angioedému, bronchokonstrikce,
anafylaxe
Endokrinní poruchy
Časté:Hypotyreóza, hypertyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:Anorexie
Časté:Hyperglykemie, hyperurikemie, hypokalcemie,
dehydratace, zvýšená chuť k jídlu
Méně časté:Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie*
Psychiatrické poruchy
Velmi časté:Deprese, úzkost, emoční labilita, insomnie
Časté:Sebevražedné myšlenky, psychóza, agresivní chování,
zmatenost, agitovanost, hněv, změny nálad, abnormální
chování, nervozita, porucha spánku, snížené libido, apatie,
abnormální sny, pláč,
Méně časté:Sebevražedné pokusy, panická ataka, halucinace
Vzácné:Bipolární porucha
Velmi vzácné:Sebevražda*
Není známo:Vražedné myšlenky*, mánie*, změna duševního stavu
Poruchy nervového systému
Velmi časté:Bolest hlavy, závrať, sucho v ústech, zhoršená koncentrace
Časté:Amnézie, porucha paměti, synkopa, migréna, ataxie,
parestezie, dysfonie, ztráta chuti, hypestezie, hyperestezie,
hypertonie, somnolence, porucha pozornosti, tremor,
dysgeuzie
Méně časté:Neuropatie, periferní neuropatie
Vzácné:Záchvaty Velmi vzácné:Cerebrovaskulární krvácení*, cerebrovaskulární
ischemie*, encefalopatie*, polyneuropatie*
Není známo:Obrna lícního nervu, mononeuropatie
Poruchy oka
Časté:Poruchy zraku, rozmazané vidění, konjunktivitida, iritace
oka, bolest oka, abnormální vidění, onemocnění slzné
žlázy, suché oko
Vzácné:Retinální krvácení*, retinopatie edémuneuritida zrakového nervu*, edém papily*, zhoršení
zrakové ostrosti nebo výpadek v zorném poli*, retinální
exsudáty
Přípavek již není registrován
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Vertigo, porucha/ztráta sluchu, tinitus, bolest ucha
Srdeční poruchy
Časté: Palpitace, tachykardie
Méně časté: Infarkt myokardu
Vzácné: Kardiomyopatie, arytmie*
Velmi vzácné: Srdeční ischemie*
Není známo: Perikardiální výpotek*, perikarditida*
Cévní poruchy
Časté: Hypotenze, hypertenze, zrudnutí
Vzácné: Vaskulitida
Velmi vzácné: Periferní ischemie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Dyspnoe, kašel
Časté: Epistaxe, respirační porucha, kongesce sliznic respiračního
traktu, kongesce sliznice vedlejší nosní dutiny, nazální
kongesce, rinorea, zvýšená sekrece horních cest
dýchacích, faryngolaryngeální bolest, neproduktivní kašel
Velmi vzácné: Plicní infiltráty*, pneumonitida*, intersticiální
pneumonitida*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:Průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté:Ulcerózní stomatitida, stomatitida, ulcerace v ústech,
kolitida, bolest v pravém horním kvadrantu, dyspepsie,
gastroezofageální reflux*, glositida, cheilitida,
abdominální distenze, krvácení dásní, gingivitida, řídká
stolice, porucha zubů, zácpa, flatulence
Méně časté:Pankreatitida, bolest úst
Vzácné:Ischemická kolitida
Velmi vzácné:Ulcerózní kolitida*
Není známo:Onemocnění periodontu, onemocnění zubů, pigmentace
jazyka
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:Hepatomegalie, ikterus, hyperbilirubinemie*
Velmi vzácné:Hepatotoxicita Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:Alopecie, pruritus, suchá kůže, vyrážka
Časté:Psoriáza, zhoršená psoriáza, ekzém, fotosenzitivní reakce,
makulopapulózní vyrážka, erytematózní vyrážka, noční
pocení, hyperhidróza, dermatitida, akné, furunkl, erytém,
kopřivka, kožní porucha, modřina, hyperhidróza,
abnormální struktura vlasu, porucha nehtu*
Vzácné:Kožní sarkoidóza
Velmi vzácné:Stevens-Johnsonův syndrom*, toxická epidermální
nekrolýza*, erythema multiforme*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest
Časté: Artritida, bolest zad, svalové spasmy, bolest v končetině
Méně časté: Bolest kostí, svalová slabost
Vzácné: Rhabdomyolýza*, myozitida*
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Časté močení, polyurie, abnormalita moči
Vzácné: Renální selhání, renální insuficience*
Velmi vzácné: Nefrotický syndrom*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Přípavek již není registrován
Časté: Ženy: amenorea, menoragie, porucha menstruace,
dysmenorea, bolest prsu, ovariální porucha, onemocnění
vaginy. Muži: impotence, prostatitida, erektilní dysfunkce.
Sexuální dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobající se
chřipce, astenie, podrážděnost
Časté: Bolest na hrudi, hrudní diskomfort, periferní otok,
malátnost, abnormální pocit, žízeň
Méně časté: Edém obličeje
Vyšetření
Velmi časté: Pokles tělesné hmotnosti
Časté: Srdeční šelest
* Protože se přípravek Rebetol vždy předepisuje s alfa-interferonovým přípravkem a vyjmenované nežádoucí účinky zahrnujíi ty které odrážejí zkušenosti po uvedení na trh a není
tedy možné přesně kvantifikovat jejich frekvenci, výše hlášená
frekvence pochází z klinických hodnocení používajících přípravek Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo nepegylovanýmPopis vybraných nežádoucích účinků
Snížení koncentrace hemoglobinu o  4 g/dl bylo pozorováno u 30 % pacientů léčených kombinací
přípravků Rebetol a peginterferon alfa-2b a u 37 % pacientů léčených kombinací přípravků Rebetol a
interferon alfa-2b. Pod 10 g/dl poklesly koncentrace hemoglobinu u 14 % dospělých pacientů a 7 %
dětí a dospívajících léčených kombinací přípravku Rebetol buď s peginterferonem alfa-2b nebo
interferonem alfa-2b.
Většina zaznamenaných případů anémie, neutropenie a trombocytopenie měla jen mírný charakter
s peginterferonem alfa-2b se vyskytlo několik případů těžké neutropenie 186 [21 %]; a stupeň 4 podle WHO: 13 ze 186 [7 %]hlášena leukopenie 3. stupně dle WHO.
Vzestup hladiny kyseliny močové a nepřímého bilirubinu spojený s hemolýzou byl pozorován v
klinických studiích u některých pacientů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem
alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, ale hladiny se vrátily k normálu do čtyř týdnů po ukončení terapie.
Mezi pacienty se zvýšenými hladinami kyseliny močové se jen ve velmi málo případech vyvinuly
klinické známky dny, žádný z těchto pacientů pak nevyžadoval změny v léčbě či vyřazení z klinických
studií.
Pacienti koinfikovaní HCV/HIV
U pacientů koinfikovaných HCV/HIV, kteří jsou léčeni přípravkem Rebetol v kombinaci
s peginterferonem alfa-2b, byly další nežádoucí účinky v klinických hodnoceních s frekvencí >5 % následující: orální kandidóza hepatitida Mitochondriální toxicita
U HIV-pozitivních pacientů léčených režimem NRTI společně s přípravkem Rebetol pro koinfekci HCV
byla hlášena mitochondriální toxicita a laktátová acidóza Laboratorní hodnoty u pacientů koinfikovaných HCV/HIV
Ačkoliv se hematologická toxicita koinfikovaných HCV/HIV, většinou ji bylo možno zvládnout úpravou dávky a jen vzácně si vyžádala
předčasné přerušení léčby byli léčeni přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b, než u pacientů léčených
přípravkem Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b. V klinickém hodnocení 1 Přípavek již není registrován
pacientů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b pozorován u 4 % z nich
trombocytů pod 50 000/mm3. Anémie léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b.
Pokles počtu lymfocytů CDLéčba přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b byla spojena s poklesem absolutních
počtů CD4+ buněk během prvních 4 týdnů, aniž by došlo ke snížení procentuálního podílu CD4+ buněk.
Pokles počtů CD4+ buněk byl po snížení dávky nebo vysazení terapie reverzibilní. Užívání přípravku
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nemělo žádný zaznamenatelný negativní dopad na
kontrolu HIV viremie v průběhu léčby nebo následného sledování. K dispozici jsou omezené údaje o
bezpečnosti Nahlédněte, prosím, do odpovídajících SPC antiretrovirových léčivých přípravků, které budou užívány
souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a
jejich zvládání a kvůli možnosti překrývání toxických účinků s přípravkem Rebetol v kombinaci
s dalšími léčivými přípravky.
Pediatrická populace
V kombinaci s peginterferonem alfa-2b
V klinickém hodnocení se 107 dětmi a dospívajícími pacienty kombinací peginterferonu alfa-2b a přípravku Rebetol byla potřebná úprava dávky u 25 % pacientů,
nejčastěji kvůli anemii, neutropenii a poklesu tělesné hmotnosti. Profil nežádoucích účinků u dětí a
dospívajících byl zpravidla podobný jako u dospělých, jsou však specifické pediatrické obavy týkající
se inhibice růstu. V průběhu kombinované léčby pegylovaným interferonem alfa-2b a přípravkem
Rebetol trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla
k nižšímu vzrůstu léčby velmi často výškového percentilu o 15 percentilů, respektive o 8 percentilůNa konci 24. týdne následného sledování po léčbě bylo průměrné snížení od vstupních hodnot
hmotnostního a výškového percentilu o 3 percentily, respektive 7 percentilů, a u 20 % dětí
pokračovala inhibice růstu sledování bylo zařazeno devadesát čtyři ze 107 dětí. Vliv na růst byl nižší u dětí, které byly léčeny
po dobu 24 týdnů, než u dětí léčených 48 týdnů. Od doby před léčbou do konce dlouhodobého
následného pozorování u dětí léčených 24 nebo 48 týdnů se snížily percentily „výška k věku“ o 1,respektive o 9,0 percentilů. Dvacet čtyři procent dětí 5letého dlouhodobého následného pozorování > 15 percentilů v porovnání s výchozím percentilem
před léčbou. U jedenácti procent dětí po dobu 48 týdnů byl na konci 5letého dlouhodobého následného pozorování pozorován pokles
výchozích hodnot o > 30 percentilů „výška k věku“. Ohledně tělesné hmotnosti se percentily
„hmotnost k věku“ mezi dětmi léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem
dlouhodobého pozorování snížily o 1,3, respektive o 5,5 percentilů. Ohledně BMI se percentily „BMI
k věku“ mezi dětm i léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem
dlouhodobého pozorování snížily o 1,8, respektive o 7,5 percentilů. Snížení průměrného výškového
percentilu během 1 roku dlouhodobého následného sledování bylo nejzřetelnější u dětí
v prepubertálním věku. Pokles skóre výšky, tělesné hmotnosti a BMI Z pozorovaný během léčebné
fáze se v porovnání s normativní populací na konci období dlouhodobého pozorování u dětí léčených
po dobu 48 týdnů zcela nezhojil V léčebné fázi tohoto klinického hodnocení byly u všech subjektů nejvíce převládajícími nežádoucími
účinky pyrexie zarudnutí v místě injekce Přípavek již není registrován
nežádoucího účinku byla mírného nebo středního stupně závažnosti. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 7 % neutropenii docházelo v této populaci pacientů, byly nervozita deprese/depresivní nálada hypotyreózu/zvýšení TSH.
V kombinaci s interferonem alfa-2b
V klinické studii provedené u 118 dětí a dospívajících kombinovanou léčbou interferonem alfa-2b a přípravkem Rebetol přerušilo 6 % pacientů léčbu pro
nežádoucí účinky. Obecně byl profil nežádoucích účinků u limitované populace dětí a dospívajících
podobný profilu pozorovanému u dospělých, ačkoliv během léčby bylo pozorováno pediatrické
specifikum ohledně inhibice růstu, projevující se snížením výškového percentilu percentilůnásledného sledování po léčbě byla střední výška dětí na 44. percentilu, což bylo pod střední hodnotou
normativní populace i méně než jejich střední vstupní výška došlo ke snížení výškového percentilu o více než 15 percentilů, přičemž u 10 z těchto 20 dětí byl na
závěr dlouhodobého následného sledování s okamžikem zahájení léčby o více než 30 percentilů. Konečná dospělá výška byla k dispozici
u 14 z těchto dětí a prokazuje, že u 12 z nich 10 až 12 let po dokončení léčby přetrvávaly výškové
deficity > 15 percentilů. V průběhu kombinované léčby interferonem alfa-2b a přípravkem Rebetol
trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla k nižšímu
vzrůstu. Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a
ukončením dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou Kromě toho, byly v průběhu léčby a během 6měsíčního následného sledování hlášeny sebevražedné
myšlenky či sebevražedné pokusy častěji než u dospělých pacientů dospělých pacientů, se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky deprese, emoční labilita a somnolencenež u dospělých pacientů komplikace v místě injekce, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita.
Modifikace dávky byla požadována u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii a neutropenii.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků u pediatrické populace
Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 6 vycházejí ze zkušeností ze dvou multicentrických
klinických hodnocení u dětí a dospívajících užívajících Rebetol s interferonem alfa-2b nebo
peginterferonem alfa-2b. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do
příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté <1/10podle klesající závažnosti.
Tabulka 6 Nežádoucí účinky přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo
peginterferonem alfa-2b hlášené velmi často, často a méně často během klinických
hodnocení u dětí a dospívajících
Třída orgánového systému Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté:Virová infekce, faryngitida
Časté:Mykotická infekce, bakteriální infekce, plicní infekce,
nazofaryngitida, streptokoková faryngitida, otitis media,
sinusitida, zubní absces, chřipka, orální herpes , herpes
simplex, infekce močových cest, vaginitida,
gastroenteritida
Méně časté:Pneumonie, askarióza, enterobióza, herpes zoster,
celulitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Přípavek již není registrován
Časté: Novotvar blíže neurčený
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:Anémie, neutropenie
Časté:Trombocytopenie, lymfadenopatie
Endokrinní poruchy
Velmi časté:Hypotyreóza
Časté:Hypertyreóza, virilismus
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, snížená chuť k jídlu
Časté:Hypertriglyceridemie, hyperurikemie
Psychiatrické poruchy
Velmi časté:Deprese, insomnie, emoční labilita
Časté:Sebevražedné myšlenky, agrese, zmatenost, afektivní
labilita, porucha chování, agitovanost, somnabulismus,
úzkost, změny nálad, neklid, nervozita, porucha spánku,
abnormální sny, apatie
Méně časté:Abnormální chování, depresivní nálada, emoční porucha,
strach, noční můra
Poruchy nervového systému
Velmi časté:Bolest hlavy, závrať
Časté:Hyperkineze, tremor, dysfonie, parestezie, hypestezie,
hyperestezie, zhoršená koncentrace, somnolence, porucha
pozornosti, nekvalitní spánek
Méně časté:Neuralgie, letargie, psychomotorická hyperaktivita
Poruchy oka
Časté:Konjunktivitida, bolest oka, abnormální vidění,
onemocnění slzné žlázy
Méně časté:Krvácení spojivky, svědění oka, keratitida, rozmazané
vidění, fotofobie
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Vertigo
Srdeční poruchy
Časté: Tachykardie, palpitace
Cévní poruchy
Časté: Bledost, zrudnutí
Méně časté: Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxe, kašel, nazální kongesce,
podráždění nosu, rinorea, kýchání, faryngolaryngeální
bolest
Méně časté:Sípání, nazální diskomfort
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:Bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, zvracení,
průjem, nauzea
Časté:Ulcerace v ústech, ulcerózní stomatitida, stomatitida,
aftózní stomatitida, dyspepsie, cheilóza, glositida,
gastroezofageální reflux, rektální porucha,
gastrointestinální porucha, zácpa, řídká stolice, bolest
zubů, porucha zubu, žaludeční diskomfort, bolest úst
Méně časté:Gingivitida
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:Abnormální jaterní funkce
Méně časté:Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:Alopecie, vyrážka
Přípavek již není registrován
Časté: Pruritus, fotosenzitivní reakce, makulopapulózní vyrážka,
ekzém, hyperhidróza, akné, kožní porucha, porucha nehtu,
kožní diskolorace, suchá kůže, erytém, modřina
Méně časté: Porucha pigmentace, atopická dermatitida, kožní exfoliace
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest
Časté: Bolest v končetině, bolest zad, svalová kontraktura
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Enuréza, porucha močení, močová inkontinence,
proteinurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Dívky: amenorea, menoragie, porucha menstruace,
onemocnění pochvy. Chlapci: testikulární bolest
Méně časté:Dívky: dysmenorea
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:Únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobající se
chřipce, astenie, malátnost, podrážděnost
Časté:Bolest na hrudi, edém, pocit chladu
Méně časté:Hrudní diskomfort, bolest obličeje
Vyšetření
Velmi časté:Zpomalení rychlosti růstu hmotnosti vzhledem k věku)
Časté: Zvýšení thyreotropního hormonu v krvi, zvýšení
tyreoglobulinu
Méně časté: Pozitivní protilátky proti štítné žláze
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté: Lacerace kůže
Méně časté: Kontuze
Většina změn laboratorních hodnot v klinickém hodnocení kombinace přípravku
Rebetol/peginterferon alfa-2b byla mírného nebo středního stupně. Pokles hemoglobinu, bílých
krvinek, trombocytů, neutrofilů a zvýšení bilirubinu může vyžadovat snížení dávky nebo trvalé
vysazení léčby Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b byly pozorovány změny v laboratorních hodnotách,
tyto hodnoty se však během několika málo týdnů po ukončení léčby vrátily k výchozímu stavu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V klinických studiích s přípravkem Rebetol podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo
interferonem alfa-2b bylo jako maximální předávkování hlášeno užití celkové dávky 10 g přípravku
Rebetol průběhu jediného dne, a to u jednoho pacienta v sebevražedném úmyslu. Pacient byl po dobu dvou
dnů sledován na jednotce intenzivní péče, aniž by byly pozorovány jakékoli nežádoucí účinky
předávkování.
Přípavek již není registrován
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HCV,
ATC kód: J05APMechanismus účinku
Ribavirin některým RNA i DNA virům. Mechanismus, jímž přípravek Rebetol v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky účinkuje proti HCV, je zatím neznámý. Perorální formy přípravku Rebetol byly hodnoceny
v léčbě chronické hepatitidy C jako monoterapie v několika klinických studiích. Z výsledků těchto
studií vyplývá, že monoterapie přípravkem Rebetol nijak neovlivnila eliminaci viru hepatitidy RNAnásledného sledování.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravek Rebetol v kombinaci s přímým antiretrovirovým léčivem Úplný popis klinických údajů takové kombinace si, prosím, přečtěte v SPC odpovídajícího DAA.
V předloženém SPC je pouze popis použití přípravku Rebetol z původního vývoje s alfa-2b:
Léčba dvojkombinací s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b
Podávání přípravku Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b bylo
hodnoceno v řadě klinických studií. Do těchto studií byli zařazováni pacienti s chronickou hepatitidou
C potvrzenou pozitivním nálezem při analýze HCV-RNA polymerázovou řetězovou reakcí jiné příčiny chronické hepatitidy a abnormální sérovou koncentrací ALT.
Dosud neléčení pacienti
Ve třech studiích bylo hodnoceno podávání interferonu u dosud neléčených pacientů; ve dvou z nich
byla podávána kombinace přípravku Rebetol + interferon alfa-2b Rebetol + peginterferon alfa-2b následným sledováním pacientů po dobu šesti měsíců. Setrvalá odpověď na konci následného
sledování byla po přidání přípravku Rebetol k interferonu alfa-2b významně zvýšena 16 %, p  0,001V klinických studiích C95-132 a I95-143 byla léčba kombinací přípravku Rebetol + interferon alfa-2b
statisticky významně účinnější než interferon alfa-2b v monoterapii odpověďgenotypů HCV, především pak u genotypu 1, kde počet relapsů ve srovnání s monoterapií
interferonem alfa-2b poklesl o 30 %.
V klinické studii C/I98-580 byla 1 530 dříve neléčeným pacientům podávána po dobu jednoho roku
jedna z následujících kombinací:
 Rebetol  Rebetol měsíce, a následně 0,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 11 měsíců Rebetol V této studii byla kombinace přípravku Rebetol a peginterferonu alfa-2b statisticky významně účinnější než kombinace přípravku Rebetol a interferonu alfa-2b, a to především
u pacientů infikovaných genotypem 1. Setrvalá odpověď byla hodnocena podle počtu odpovědí po
šesti měsících od ukončení léčby.
Přípavek již není registrován
Genotyp HCV a výchozí virová nálož jsou prognostickými faktory, o nichž je známo, že ovlivňují
počet odpovědí na léčbu. V této studii se nicméně ukázalo, že počet odpovědí na léčbu závisel rovněž
na dávce přípravku Rebetol, podávaného v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem
alfa-2b. U těch pacientů, jimž byl podáván Rebetol v dávkách  10,6 mg/kg pacienta o hmotnosti 75 kgstatisticky významně vyšší než u těch pacientů, jimž byl Rebetol podáván v dávkách  10,6 mg/kg
vyšší.
Tabulka 7 Počet setrvalých odpovědí na léčbu kombinací Rebetol + peginterferon alfa-2b
Genotyp HCV

Dávka
přípravku
Rebetol
P 1,5/R P 0,5/R

I/R
Všechny genotypy Všechny 54 % 47 % 47 %
 10,6 50 % 41 % 27 %
> 10,6 61 % 48 % 47 %
Genotyp 1 Všechny 42 % 34 % 33 %
 10,6 38 % 25 % 20 %
> 10,6 48 % 34 % 34 %
Genotyp 1
 600 000 IU/ml
Všechny 73 % 51 % 45 %
 10,6 74 % 25 % 33 %
> 10,6 71 % 52 % 45 %
Genotype > 600 000 IU/ml
Všechny 30 % 27 % 29 %
 10,6 27 % 25 % 17 %
> 10,6 37 % 27 % 29 %
Genotyp 2/3 Všechny 82 % 80 % 79 %
 10,6 79 % 73 % 50 %
> 10,6 88 % 80 % 80 %
P 1,5/RRebetol P 0,5/RRebetol I/RRebetol V samostatné studii byl 224 pacientům s genotypem 2 nebo 3 podáván jednou týdně subkutánně
peginterferon alfa-2b, v dávce 1,5 mikrogramu/kg v kombinaci s přípravkem Rebetol
800 mg – 1 400 mg po dobu 6 měsíců, perorálně > 105 kg dostali dávku 1 400 mgcirhózu Přípavek již není registrován
Tabulka 8. Virologická odpověď na konci léčby, setrvalá virologická odpověď a relaps podle
genotypu HCV a virové nálože*
Rebetol 800-1400 mg/den a peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg jednou týdně
Odpověď při ukončené
terapii
Setrvalá virologická odpověď Relaps
Všechny subjekty 94 % 24. týdnu sledování byl považován za subjekt se setrvalou odpovědí. Jakýkoli subjekt s chybějícími údaji z 12. týdne a po
něm byl považován za subjekt bez odpovědi ve 24. týdnu sledování.
Léčba v trvání 6 měsíců v rámci této studie byla pacienty lépe snášena než léčba v trvání jednoho roku
v kombinované pivotní studii; přerušení terapie 5 %, vs. 14 %, úprava dávkování 18 %, vs. 49 %.
V nekomparativní studii byl 235 pacientům s genotypem 1 a nízkou virovou náloží podáván peginterferon alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramu/kg subkutánně, jednou týdně, v kombinaci s
přípravkem Rebetol, dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Celkový počet setrvalých odpovědí po
24 týdnech trvání léčby byl 50 %. Čtyřicet jedno procento subjektů hladiny HCV-RNA v plazmě ve 4. týdnu a 24. týdnu léčby. U této podskupiny bylo procento
setrvalých virologických odpovědí 92 % pacientů byl identifikován interim analýzou Omezené údaje z předchozího období ukazují, že léčba po dobu 48 týdnů by mohla být spojena
s vyšším počtem setrvalých odpovědí 24 týdnech léčbyVelké randomizované klinické hodnocení porovnávalo bezpečnost a účinnost 48týdenní léčby dvěma
režimy s peginterferonem alfa-2b/přípravkem Rebetol [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg a 1 μg/kg
podkožně jednou týdně, oba v kombinaci s přípravkem Rebetol 800 až 1 400 mg denně, perorálně dvou dílčích dávkáchs chronickou hepatitidou C genotypu 1. Odpověď na léčbu byla měřena pomocí setrvalé virologické
odpovědi Tabulka 9Tabulka 9 Virologická odpověď ve 12. týdnu léčby, odpověď na konci léčby, frekvence relapsů*
a setrvalá virologická odpověď Terapeutická skupina% peginterferon alfa-2b
1,5 μg/kg
+ Rebetol
peginterferon alfa-2b
μg/kg
+ Rebetol
peginterferon alfa-2a
180 μg
+ ribavirin
Nedetekovatelná hladina
HCV-RNA ve 12. týdnu
léčby
40 SVR* 40 s nedetekovatelnou
hladinou HCV-RNA ve
12. týdnu léčby
81 Ve všech třech terapeutických skupinách byl počet setrvalých virologických odpovědí podobný.
U pacientů afroamerického původu kombinovaná léčba peginterferonem alfa-2b setrvalých virologických odpovědí než při užívání peginterferonu alfa-2b v dávce 1 μg/kg. Při dávce
peginterferonu alfa-2b 1,5 μg/kg v kombinaci s dávkou přípravku Rebetol byl počet setrvalých
virologických odpovědí nižší u pacientů s cirhózou, u pacientů s normálními hladinami ALT, u
pacientů se vstupní virovou náloží > 600 000 IU/ml a u pacientů ve věku > 40 let. Pacienti běloši měli
vyšší počet setrvalých virologických odpovědí než Afroameričani. Mezi pacienty s nedetekovatelnou
hladinou HCV-RNA na konci léčby byla míra relapsů 24 %.
Předvídatelnost setrvalé virologické odpovědi u dosud neléčených pacientů
Virologická odpověď ve 12. týdnu je definována jako minimálně 2 log pokles virové nálože nebo
nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Virologická odpověď ve 4. týdnu je definována jako minimálně
log pokles virové nálože nebo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Tyto časové body léčby a 12. týden léčbyTabulka 10 Prediktivní hodnota virologické odpovědi v průběhu léčení kombinovanou léčbou
peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg/Rebetol 800-1 400 mg
Negativní Pozitivní
Bez
odpovědi
v léčebném
týdnu
Bez
setrvalé
odpovědi
Negativní
prediktivní
hodnota
Odpověď
v léčebném
týdnu
Setrvalá
odpověď
Pozitivní
prediktivní
hodnota
Genotyp Ve 4. týdnu***
HCV-RNA
negativní
834539 65 %
negativní nebo
snížení virové
nálože ≥ 1 log
22021095 %
HCV-RNA
negativní
508433 85 %
negativní nebo
snížení virové
nálože ≥ 2 log
206205N/A† 70940257 %
Ve 12. týdnu
Přípavek již není registrován
HCV-RNA
negativní nebo
snížení virové
nálože ≥ 2 log
1 50 %
213 177 83 %
**Genotyp 2, 3 dostává 24 týdenní léčbu
***Uvedené výsledky jsou z pohledu jednoho časového bodu. Pacienti nemuseli být přítomni nebo mohli mít odlišné
výsledky ve 4. týdnu nebo ve 12. týdnu. † V protokole byla použita tato krit
éria: Jestliže ve 12. týdnu byla hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot
< 2log10, byla léčba u pacientů zastavena. Jestliže byla ve 12. týdnu hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních
hodnot ≥ 2log10, potom se hladina HCV-RNA testovala znovu ve 24. týdnu a jestliže byla pozitivní, byla léčba u pacientů
zastavena.
Pacienti koinfikovaní HCV/HIV
U pacientů koinfikovaných HIV a HCV byla provedena dvě klinická hodnocení. Léčebná odpověď
v obou těchto hodnoceních je znázorněna v Tabulce 11. Klinické hodnocení 1 pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli koinfikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na ty,
kteří byli léčeni přípravkem Rebetol ty, kteří byli léčeni přípravkem Rebetol týdendospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli koinfikováni HIV. Pacienti byli
randomizováni na skupinu léčenou přípravkem Rebetol peginterferonem alfa-2b přípravkem Rebetol třikrát za týdenpacientů infikovaných s genotypy 2 nebo 3 a virovou náloží < 800 000 IU/ml léčeni 24 týdnů a 6 měsíců následně sledováni.
Tabulka 11 Setrvalá virologická odpověď na přípravek Rebetol v kombinaci s peginterferonem
alfa- 2b u pacientů koinfikovaných HCV/HIV v závislosti na genotypu
Klinické hodnocení 11 Klinické hodnocení Rebetol
+
peginterferon
alfa-2b
týdenRebetol
+ interferon
alfa-2b
týdněhodnota
pa
Rebetol 200 mg/den+
peginterferon
alfa-2b 150c μg/týden
Rebetol + interferon
alfa-2b
týdně)
hodnota
pb
Všichni 27 %
20 %
17 %
44 % a: hodnota p podle Cochran-Mantel Haenszelova chi-kvadrát testu.
b: hodnota p podle chi-kvadrát testu.
c: subjekty < 75 kg byly léčeny peginterferonem alfa-2b v dávce100 μg/týden a subjekty ≥ 75 kg dávkou peginterferonu alfa-
2b 150 μg/týden.
d: dávkování Rebetolu bylo 800 mg pro pacienty < 60 kg, 1 000 mg pro pacienty 60-75 kg a 1 200 mg pro pacienty > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292Před nasazením léčby a po jejím ukončení byly v klinickém hodnocení 1 prováděny biopsie jater, její
výsledky byly dostupné u 210 ze 412 subjektů Přípavek již není registrován
subjektů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b poklesly. Tento pokles
byl významný mezi respondéry respondéry třetina setrvalých respondérů vykazovala zlepšení a u nikoho nedošlo ke zhoršení. V tomto klinickém
hodnocení nebylo zaznamenáno žádné zlepšení známek fibrózy. Došlo k významnému zlepšení
steatózy u pacientů infikovaných HCV s genotypem Dříve léčení pacienti
Opětovná léčba peginterferonem alfa-2b v kombinaci s přípravkem Rebetol po selhání předchozí léčby
V nesrovnávacím klinickém hodnocení 2 293 pacientů se středně závažnou až závažnou fibrózou, u
kterých selhala předchozí léčba kombinací interferon alfa/ribavirin, bylo opětovně léčeno
peginterferonem alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramů/kg podávané podkožně jedenkrát týdně v kombinaci
s přípravkem Rebetol dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Selhání předchozí léčby bylo definováno
jako relaps nebo jako případ, kdy nebylo dosaženo odpovědi trvající alespoň 12 týdnůPacienti, kteří byli HCV-RNA negativní ve 12. týdnu léčby, pokračovali v terapii po dobu 48 týdnů a
byli sledováni po dobu 24 týdnů po ukončení léčby. Odpověď na léčbu ve 12. týdnu byla definována
jako nedetekovatelná HCV-RNA po 12 týdnech léčby. Setrvalá virologická odpověď definována jako nedetekovatelná HCV-RNA 24 týdnů po léčbě Tabulka 12 Míry odpovědi na opětovnou léčbu u případů, kde předchozí terapie selhala
Pacienti s nedetekovatelnou HCV-RNA
ve 12. týdnu léčby a SVR po opětovné léčbě


interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin
Celkem
populace*
Odpověď ve
12. týdnu %
SVR % 99 % interval
spolehlivosti
Odpověď ve
12. týdnu %
SVR % 99 % interval
spolehlivosti
SVR % 99 % interval
spolehlivosti
Celkem38,odpověď

Relaps67,7 44,1 1 30,51,42,6 2/377,1 Skóre fibrózy

F246,0 52,8; 72,32,51,3 36,7; 65,21,9 40,2; 58,29,44,8 32,9; 56,16,5 nálož

Vysoká
virová nálož
32,4 48,4; 63,26,41,4 31,2; 51,16,nálož 48,3 55,2; 70,41,61,0 49,5; 72,30,2 Plazmatická HCV-RNA se měří v ústřední laboratoři pomocí výzkumné kvantitativní polymerázové řetězové reakce.
*Populace všech zařazených pacientů zahrnuje 7 pacientů, u kterých nemohla být předchozí terapie po dobu alespoň 12 týdnů
potvrzena.
Celkem přibližně 36 % vyšetření podskupině činila míra setrvalé virologické odpovědi 56 % předchozí léčby nepegylovaným či pegylovaným interferonem a negativitou ve 12. týdnu činila míra
setrvalé odpovědi 59 %, respektive 50 %. Ze skupiny 480 pacientů se snížením virové nálože > 2 log,
ale s detekovatelným virem ve 12. týdnu, pokračovalo v léčbě celkem 188 pacientů. U těchto pacientů
byla setrvalá virologická odpověď U pacientů, kteří neodpovídali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa/ribavirinem, byla
nižší pravděpodobnost toho, že budou ve 12. týdnu odpovídat na opětovnou léčbu, než u těch, kteří
neodpovídali na nepegylovaný interferon alfa/ribavirin 12. týdnu dosáhli odpovědi, byl jen malý rozdíl v SVR bez ohledu na předchozí léčbu nebo předchozí
odpověď.
Opětovná léčba pacientů s relapsem při kombinované léčbě přípravkem Rebetol a interferonem alfa-2b
Ve dvou studiích bylo hodnoceno podávání přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b u
pacientů s relapsem relapsu po předchozí léčbě interferonem, bylo léčeno po dobu šesti měsíců a poté ještě dalších šest
měsíců sledováno. Léčba kombinací přípravku Rebetol a interferonu alfa-2b vedla k setrvalé
virologické odpovědi, která byla desetkrát vyšší než při podávání interferonu alfa-2b samotného versus 5 %, p  0,0001odpovědi na interferon alfa-2b, jako je hladina virů, HCV genotyp a histologický staging.
Přípavek již není registrován
Údaje o dlouhodobé účinnosti – dospělí
Dvě rozsáhlé dlouhodobé následné studie zahrnovaly 1071 pacientů po terapii v dřívějších klinických
hodnoceních s nepegylovaným interferonem alfa-2b 567 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s pegylovaným interferonem alfa-2b přípravkem Rebetol nebo bez nějvirologické odpovědi Alespoň 5 let bylo po léčbě dlouhodobě sledováno 462, respektive 327 pacientů. Ve studiích došlo k
relapsu u 12 ze 492 dlouhodobě reagujících pacientů, respektive pouze u 3 ze 366 dlouhodobě
reagujících pacientů.
Kaplan-Meierův odhad pro pokračující setrvalou odpověď po 5 letech je 97 % pacientů, kterým byl podáván nepegylovaný interferon alfa-2b 99 % přípravkem Rebetol nebo bez nějSetrvalá virologická odpověď po léčbě chronické HCV interferonem alfa-2b nepegylovaným, s přípravkem Rebetol nebo bez nějjater odezní a dojde ke klinickému 'vyléčení' chronické HCV. Není však vyloučen výskyt jaterních
příhod u pacientů s cirhózou Pediatrická populace
Klinická účinnost a bezpečnost
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Děti a dospívající ve věku od 3 do 17 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a detekovatelnými
hladinami HCV-RNA byli zařazeni do multicentrického klinického hodnocení a užívali Rebetol v dávce
15 mg/kg denně a pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 60 μg/m2 jednou za týden po dobu 24 nebo
48 týdnů, podle genotypu HCV a vstupní virové nálože. Všichni pacienti byli sledováni po 24 týdnů po
léčbě. Léčeno bylo celkem 107 pacientů, ze kterých bylo 52 % dívek, 89 % bělochů, 67 % s genotypem
HCV 1 a 63 % ve věku < 12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s hepatitidou C mírného až
středního stupně. Vzhledem k nedostatku údajů od dětí s těžkou progresí onemocnění a k potenciálu k
nežádoucím účinkům je třeba v této populaci pečlivě zvažovat poměr přínosu a rizika kombinace
přípravku Rebetol a pegylovaného interferonu alfa-2b shrnuty v Tabulce Tabulka 13 Frekvence setrvalé virologické odpovědi léčby podle genotypu a trvání léčby – všechny subjekty
n = 24 týdnů 48 týdnů
Všechny genotypy 26/27 Genotyp 1 - 38/72 Genotyp 2 14/15 Genotyp 3c 12/12 Genotyp 4 - 4/5 a: Odpověď na léčbu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA za 24 týdnů po léčbě, spodní limit
detekce = 125 IU/ml.
b: n = počet subjektů s odpovědí/počet subjektů s daným genotypem a přiřazeným trváním léčby
c: Pacienti s genotypem 3 a nízkou virovou náloží s genotypem 3 a vysokou virovou náloží Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b
Děti a dospívající od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a detekovatelnými hladinami
HCV RNA multicentrických klinických studií a užívali Rebetol 15 mg/kg denně a interferon alfa-2b 3 mil.IU/mtřikrát týdně po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie bylo zahrnuto
Přípavek již není registrován
celkem 118 pacientů: 57 % mužského pohlaví, 80 % běloši, 78 % genotyp 1, 64 % ve věku  12 let.
Zařazená populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost
setrvalých virologických odpovědí byla v obou multicentrických klinických studiích podobná u dětí a
dospívajících jako u dospělých. Vzhledem k nedostatku údajů z těchto dvou multicentrických
klinických studií u dětí se závažnou progresí nemoci a k potenciálu k nežádoucím účinkům, je nutné
pečlivé zvážení poměru přínosu/rizika kombinace přípravku Rebetol s interferonem alfa-2b u této
populace Rebetol 15 mg/kg/den
+
interferon alfa-2b 3 mil.IU/m2 3x týdně
Celková odpověďa Genotyp 1 Genotyp 2/3/4 * Počet a Definována jako HCV RNA pod hranicí detekce s použitím RT-PCR analýzy na konci léčby a během následného sledování
Údaje o dlouhodobé účinnosti
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Pětiletá, dlouhodobá, observační studie s následným pozorováním zahrnula 94 pediatrických pacientů
s chronickou hepatitidou C po léčbě v multicentrickém klinickém hodnocení. Z nich šedesát tři
vykazovalo setrvalou odpověď. Účelem této studie bylo každoroční vyhodnocení trvalosti setrvalé
virologické odpovědi pacientů, kteří 24 týdnů po léčbě kombinací peginterferon alfa-2b a ribavirin trvající 24 nebo 48 týdnů
vykazovali setrvalou odpověď. Na konci 5letého období studii dokončilo 85 % zařazených subjektů a 86 % pozorování u žádného z pediatrických pacientů s SVR nedošlo k relapsu.
Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b
Pětileté, dlouhodobé, observační následné klinické hodnocení zahrnovalo 97 pediatrických pacientů
s chronickou hepatitidou C po léčbě ve dvou dříve zmiňovaných multicentrických klinických
hodnoceních. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % každoročně hodnotit stálost setrvalé virologické odpovědi virologické negativity na klinické výsledky u pacientů, u kterých po 48-týdenní léčbě interferonem
alfa-2b a ribavirinem odpověď přetrvávala 24 týdnů.V průběhu dlouhodobého následného sledování
po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala setrvalá virologická odpověď u
všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan-Meierův odhad pro pokračování setrvalé
odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 %
[95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě.
SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C nepegylovaným interferonem alfa-2b a přípravkem
Rebetol vede k dlouhodobé eliminaci od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „vyléčení“
chronické virové hepatitidy C. Nevylučuje to však jaterní příhody u pacientů s cirhózou karcinomu jater5.2 Farmakokinetické vlastnosti
V jednodávkové, zkřížené studii ribavirinu u zdravých dospělých subjektů bylo zjištěno, že formulace
v tobolce a perorálním roztoku jsou bioekvivalentní.
Přípavek již není registrován
Absorpce
Po jednorázovém perorálním podání se ribavirin rychle vstřebává čemž následuje rychlá distribuce a delší fáze vylučování jedné dávky je 0,05, respektive 3,73 a 79 hodinradioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí. Absolutní biologická dostupnost se však pohybuje
mezi 45 % - 65 %, pravděpodobně v důsledku metabolismu první pasáže. Existuje lineární závislost
mezi dávkou a AUCtf po podání jedné dávky ribavirinu v rozmezí 200 - 1 200 mg. Distribuční objem
je asi 5 000 l. Ribavirin se neváže na bílkoviny plazmy.
Distribuce
Transport ribavirinu do neplazmatických kompartmentů byl velmi rozsáhle studován v červených
krvinkách, kde bylo zjištěno, že přednostně probíhá prostřednictvím rovnovážných nukleosidových
přenašečů es typu. Tento typ přenašečů se nachází téměř ve všech typech buněk a může vysvětlovat
vysoký distribuční objem ribavirinu. Poměr koncentrací ribavirinu v plné krvi a plazmě je přibližně
60 : 1; přebytek ribavirinu v plné krvi je v důsledku hromadění nukleotidů v erytrocytech.
Biotransformace
Ribavirin má dvě metabolické cesty: 1v deribosylaci a amidové hydrolýze za vzniku metabolitu triazolkarboxykyseliny. Jak ribavirin, tak
jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina, jsou také vylučovány ledvinami.
Ukázalo se, že po podání jedné perorální dávky vykazuje ribavirin vysokou farmakokinetickou
variabilitu mezi jedinci i u jednoho jedince může být způsobeno rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry a přenosem v rámci
krevního kompartmentu a mimo něj.
Eliminace
Při opakovaném podání dávky je ribavirin výrazně akumulován v plazmě s hodnotou AUC12hod
šestkrát vyšší u opakovaného podávání než u jednorázové dávky. Po perorálním podání 600 mg
dvakrát denně bylo dosaženo rovnovážného stavu přibližně po čtyřech týdnech se středními
koncentracemi v plazmě v rovnovážném stavu okolo 2 200 ng/ml. Po skončení dávkování byl poločas
kolem 298 hodin, což je pravděpodobně odrazem pomalého vylučování z neplazmatických
kompartmentů.
Přestup do semenné tekutiny
Byl zjišťován přestup ribavirinu do semenné tekutiny. Koncentrace ribavirinu v semenné tekutině je
v porovnání se sérem 2x vyšší. Systémová expozice ribavirinu po pohlavním styku u partnerky muže
léčeného touto látkou byla stanovena a zůstává extrémně limitovaná v porovnání s terapeutickou
koncentrací ribavirinu v plazmě.
Vliv potravy
Biologická dostupnost jednotlivé perorálně podané dávky ribavirinu se při současném podání potravy
s vysokým obsahem tuku zvýšila biologická dostupnost v této studii byla důsledkem opožděného transitu ribavirinu nebo
modifikovaného pH. Klinická relevance výsledků získaných v této studii s podáním jediné dávky není
známa. V pilotní studii účinnosti léčby byli pacienti instruováni, aby za účelem dosažení maximálních
plazmatických koncentrací ribavirinu užívali lék současně s jídlem.
Funkce ledvin
Na základě publikovaných údajů došlo u pacientů s dysfunkcí ledvin ke změně farmakokinetiky po
jednorázovém podání ribavirinu kreatininu > 90 ml/minPřípavek již není registrován
s clearance kreatininu mezi 10 a 30 ml/min třikrát vyšší. U subjektů s clearance kreatininu mezi 30 a
50 ml/min byla AUCtf v porovnání s kontrolními subjekty dvakrát vyšší. K tomu zřejmě dochází
v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Koncentrace ribavirinu se hemodialýzou
zásadně nemění.
Funkce jater
Farmakokinetika po jednorázovém podání ribavirinu u pacientů s lehkou, mírnou či závážnou
dysfunkcí jater subjektů.
Pacienti ve vyšším věku U starších subjektů nebylo provedeno specifické hodnocení farmakokinetiky. V populační
farmakokinetické studii však nebyl věk klíčovým faktorem ve farmakokinetice ribavirinu; určujícím
faktorem je funkce ledvin.
Analýza populační farmakokinetiky byla provedena pomocí hodnot sérových koncentrací z občasných
vzorků ze čtyř kontrolovaných klinických studií. Vzniklý model clearance ukázal, že hlavními
kovariáty jsou tělesná hmotnost, pohlaví, věk a sérový kreatinin. U mužů byla clearance přibližně o
20 % vyšší než u žen. Clearance se zvyšovala v závislosti na tělesné hmotnosti a snižovala ve věku
nad 40 let. Vliv těchto kovariátů na clearance ribavirinu mají zřejmě omezený klinický význam
v důsledku významné zbytkové variability, která v daném modelu již nebyla zahrnuta.
Pediatrická populace
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Rebetol a peginterferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách
u dětí a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoceny v klinickém hodnocení. U
dětí a dospívajících pacientů užívajících dávku peginterferonu alfa-2b stanovenou podle tělesného
povrchu, 60 μg/m2/týden, je předpokládaný odhad logaritmicky transformovaného koeficientu
expozice během dávkovacího intervalu o 58 % užívajících dávku 1,5 μg/kg/týden. Farmakokinetika přípravku Rebetol byla v tomto klinickém hodnocení podobná jako farmakokinetika hlášená v dřívějším klinickém
hodnocení přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí a dospívajících pacientů i u
dospělých pacientů.
Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Rebetol tobolky a interferonu alfa-2b podávaných ve více
dávkách dětem a dospívajícím s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 16 let jsou shrnuty
v Tabulce 15. Farmakokinetika přípravku Rebetol a interferonu alfa-2b je podobná u dospělých i dětí nebo dospívajících.
Tabulka 15 Střední podávané ve více dávkách pediatrickým pacientům s chronickou hepatitidou C
Parametr Rebetol
15 mg/kg/den jako 2 dílčí dávky
Interferon alfa-2b
mil.IU/m2 3x týdně
*AUC12 Přípavek již není registrován
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ribavirin
Ribavirin je embryotoxický či teratogenní, popřípadě obojí, v dávkách hluboko pod doporučenou
dávkou pro člověka u všech zvířecích druhů, s nimiž byly studie prováděny. Byly zaznamenány
malformace lebky, patra, očí, čelisti, končetin, kostry a trávicího ústrojí. Četnost a závažnost
teratogenních účinků se zvyšovaly se stupňující se dávkou. Docházelo ke snížení přežití plodu i
mláďat.
V klinické studii toxicity u nedospělých potkanů, v níž se mláďatům podával 7. až 63. den po narození
ribavirin v dávce 10, 25 a 50 mg/kg, bylo prokázáno na dávce závislé zpomalení celkového růstu, které
se následně projevilo jako mírné snížení tělesné hmotnosti, temeno-kostrční délky a délky kostí. Po
uplynutí doby rekonvalescence byly změny na kosti holenní a stehenní minimální, i když v porovnání
s kontrolními subjekty všeobecně statisticky významné, a to u samců při všech dávkováních a u samic
při léčbě dvěma nejvyššími dávkami léku. Na kosti se nepozorovaly žádné histopatologické účinky.
Nebyl zaznamenán žádný účinek ribavirinu na neurobehaviorální nebo reprodukční vývoj.
Plazmatické koncentrace dosažené u mláďat potkanů byly nižší než koncentrace zjištěné při
terapeutické dávce u lidí.
Červené krvinky jsou hlavním terčem toxicity ribavirinu ve studiích na zvířatech. Krátce po začátku
dávkování se objevila anémie, která je však rychle reverzibilní po ukončení léčby.
V tříměsíčních a šestiměsíčních studiích u myší hodnotící ribavirinem vyvolané účinky na varlata a
sperma se vyskytly abnormality ve spermatu v dávkách 15 mg/kg a vyšších. Systémová expozice
zvířat těmto dávkám je podstatně nižší než ta, které se dosáhne u lidí terapeutickými dávkami. Po
ukončení léčby došlo k téměř úplnému zotavení z ribavirinem vyvolané toxicity varlat do jednoho či
dvou spermatogenních cyklů Studie genotoxicity prokázaly, že ribavirin vykazuje určitou genotoxickou aktivitu. Ribavirin byl
aktivní in vitro v transformačním Balb/3T3 testu. Genotoxická aktivita byla pozorována v testu
myšího lymfomu a při dávkách 20-200 mg/kg i při mikronukleárním testu na myších. Dominantní test
letality u potkanů byl negativní, což ukazuje, že dojde-li u potkanů k mutacím, tyto nejsou přenášeny
samčími gametami.
Konvenční studie kancerogenity u hlodavců s nízkou expozicí ve srovnání s terapeutickou expozicí u
lidí kancerogenity po dobu 26 týdnů za použití heterozygotního p53 tolerované dávce 300 mg/kg ribavirin nevyvolal nádory. Tyto studie naznačují, že kancerogenní potenciál ribavirinu u člověka je
nepravděpodobný.
Ribavirin a interferon
Pokud je ribavirin užit v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, nevyvolává
žádné jiné účinky, než jaké byly již dříve pozorovány při jeho užití v monoterapii. Hlavní změnou
související s léčbou byla reverzibilní mírná až středně závažná anémie, jejíž závažnost byla větší, než
je při anemii vyvolané kteroukoli z účinných látek samostatně.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Přípavek již není registrován
Magnesium-stearát
Obal tobolky
Želatina
Oxid titaničitý Šelak
Propylenglykol Hlinitý lak indigokarmínu Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Tobolky přípravku Rebetol jsou baleny v blistrech složených z polyvinylchloridu Balení po 84, 112, 140 a 168 tobolkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/99/107/001 84 tvrdých tobolek
EU/1/99/107/005 112 tvrdých tobolek
EU/1/99/107/002 140 tvrdých tobolek
EU/1/99/107/003 168 tvrdých tobolek
Přípavek již není registrován
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 7. května Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Přípavek již není registrován
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Rebetol 40 mg/ml perorální roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje ribavirinum 40 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Rebetol obsahuje 0,5 mg benzylalkoholu Rebetol obsahuje 100 mg propylenglykolu Rebetol obsahuje 1,4 mg sodíku na mililitr.
Rebetol obsahuje 1 mg natrium-benzoátu Rebetol obsahuje 142 mg tekutého krystalizujícího sorbitolu Rebetol obsahuje 300 mg sacharosy na mililitr.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální roztok
Čirý, bezbarvý až bledě či světle žlutý perorální roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Rebetol je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u pediatrických pacientů dekompenzace 4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu musí zahajovat a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou chronické hepatitidy C.
Dávkování
Rebetol se musí užívat v kombinační terapii, jak je popsána v bodě 4.Seznamte se, prosím, s odpovídajícími souhrny údajů s přípravkem Rebetol, kde naleznete další informace o předepisování týkající se daného přípravku
a další dávkovací doporučení ohledně současného podávání s přípravkem Rebetol.
Rebetol perorální roztok se dodává v koncentraci 40 mg/ml.
Rebetol perorální roztok se podává perorálně s jídlem ve dvou dílčích dávkách Pediatrická populace
U dětí mladších 3 let nejsou k dispozici žádné údaje.
Dávkování přípravku Rebetol u dětí a dospívajících pacientů se odvozuje z tělesné hmotnosti pacienta.
Například v Tabulce 1 je uvedeno dávkování podle tělesné hmotnosti používané při podávání s
interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. Seznamte se, prosím, s odpovídajícími SPC
Přípavek již není registrován
k přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol, protože některé kombinované režimy se
nedrží pokynů k dávkování přípravku Rebetol uvedených v Tabulce V klinických hodnoceních provedených v této populaci se přípravek Rebetol užíval v dávkách
15 mg/kg/den Tabulka 1 Rebetol perorální roztok - dávkování pro děti a dospívající, které se má podávat s
interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b
Tělesná hmotnost 10-12 2 ml / 2 ml
13-14 3 ml / 2 ml
15-17 3 ml / 3 ml
18-20 4 ml / 3 ml
21-22 4 ml / 4 ml
23-25 5 ml / 4 ml
26-28 5 ml / 5 ml
29-31 6 ml / 5 ml
32-33 6 ml / 6 ml
34-36 7 ml / 6 ml
37-39 7 ml / 7 ml
40-41 8 ml / 7 ml
42-44 8 ml / 8 ml
45-47 9 ml / 8 ml
Pacienti, kteří váží > 47 kilogramů a jsou schopni polykat tobolky, mohou užívat odpovídající dávku
tobolek ribavirinu 200 mg ve dvou dílčích dávkách tobolkyÚprava dávkování při nežádoucích účincích
Snížení dávky přípravku Rebetol závisí na počátečním dávkování přípravku Rebetol, které je závislé
na léčivém přípravku, který se užívá v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky, které potenciálně souvisí s přípravkem Rebetol, musí se
upravit dávka přípravku Rebetol nebo se přípravek musí vysadit, pokud je to vhodné, do té doby, než
nežádoucí účinek vymizí nebo než se sníží jeho závažnost.
Tabulka 2 uvádí pokyny k úpravám dávky a k vysazení přípravku na základě koncentrace
hemoglobinu pacienta a koncentrace nepřímého bilirubinu.
Ohledně pediatrických pacientů s onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje Přípavek již není registrován
Tabulka 2 Řešení nežádoucích účinků
Laboratorní hodnoty Snížit dávku přípravku Rebetol*
pokud:
Vysadit přípravek
Rebetol pokud:
Hemoglobin u pacientů bez
onemocnění srdce
< 10 g/dl< 8,5 g/dl
Bilirubin – nepřímý -> 5 mg/dl a dospívající léčení
interferonem alfa-2b)
nebo
> 4 mg/dl a dospívající léčení
peginterferonem alfa-2b)
*U dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
je první snížení dávky přípravku Rebetol na 12 mg/kg/den, a druhé snížení dávky přípravku Rebetol
na 8 mg/kg/den.
U dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s interferonem
alfa-2b snižte dávku přípravku Rebetol na 7,5 mg/kg/den.
Při závažných nežádoucích účincích potenciálně souvisejícícíh s léčivými přípravky používanými
v kombinaci s přípravkem Rebetol, se seznamte s SPC k těmto přípravkům, protože některé
kombinované režimy se nedrží úpravy dávky přípravku Rebetol a/nebo pokynů k vysazení, jak jsou
popsány v Tabulce Zvláštní populace
Pediatričtí pacienti Přípravek Rebetol se smí používat v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b
pacienta.
Bezpečnost a účinnost ribavirinu užívaného spolu s přímo působícím i antivirotiky nebyla dosud
u těchto pacientů stanovena. K dispozici nejsou dostupné žádné údaje.
Ohledně dalších dávkovacích doporučení při současném podávání si, prosím, přečtěte odpovídající
SPC léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s nedostatečností funkce ledvin dochází ke změnám farmakokinetiky přípravku Rebetol
v důsledku snížení zdánlivé clearance kreatininu u těchto pacientů před zahájením podávání přípravku Rebetol u všech pacientů vyšetřit funkci ledvin. Dospělým
pacientům se středně těžkou poruchou funkce ledvin podávat střídavé denní dávky 200 mg a 400 mg. Dospělým pacientům s těžkým poškozením ledvin
Renal Disease-ESRD200 mg/den. Tabulka 3 uvádí pokyny k úpravám dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti
s poruchou funkce ledvin musí být sledováni s větší pozorností s ohledem na možný rozvoj anémie.
Ohledně úpravy dávek u pediatrických pacientů s poškozením ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.
Tabulka 3 Úprava dávkování při poruchách funkce ledvin u dospělých pacientů
Clearance kreatininu Dávka přípravku Rebetol 30 až 50 ml/min Střídavé dávky, 200 mg a 400 mg každý druhý den
Méně než 30 ml/min 200 mg denně
Hemodialýza Porucha funkce jater
Mezi přípravkem Rebetol a jaterními funkcemi nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce bod 5.2přípravkům, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Přípavek již není registrován
Způsob podání
Rebetol se podává perorálně s jídlem.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.- Těhotenství zahájit, pokud není bezprostředně před jejím zahájením získán negativní těhotenský test.
- Kojení.
- Závažná preexistující srdeční choroba v anamnéze, včetně nestabilní nebo nekontrolované
srdeční choroby.
- Hemoglobinopatie Ohledně kontraindikací specifických pro přípravky používané v kombinaci s přípravkem Rebetol si,
prosím, přečtěte odpovídající SPC o daném přípravku.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Rebetol se musí užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky Před zahájením léčby si, prosím, přečtěte SPC o přípravku s obsahem naleznete podrobnosti týkající se doporučení ke sledování a řešení níže uvedených nežádoucích účinků
a dalších opatření souvisejících s S kombinační léčbou přípravkem Rebetol a nežádoucích účinků. Tyto účinky zahrnují:
- těžké psychiatrické účinky a účinky na centrální nervový systém sebevražedné myšlenky, pokus o sebevraždu a agresivní jednání atd.)
- porucha růstu u dětí a dospívajících, která může být u některých pacientů ireverzibilní
- zvýšení thyreostimulačního hormonu - těžké oční poruchy
- poruchy zubů a paradontu.
Pediatrická populace
Při rozhodování, zda neodložit léčbu kombinací s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b
do dospělosti, je důležité zvážit, že tato kombinační léčba vyvolala poruchu/zastavení růstu, která
může u některých pacientů být ireverzibilní. Rozhodnutí o léčbě je nutno učinit případ od případu.
Hemolýza
Pokles koncentrací hemoglobinu na hodnoty  10 g/dl byl v klinických studiích pozorován u 14 %
dospělých pacientů a u 7 % dětí a dospívajících léčených přípravkem Rebetol v kombinaci buď
s peginterferonem alfa-2b či s interferonem alfa-2b. I když přípravek Rebetol nemá žádné přímé
kardiovaskulární účinky, může anémie spojená s podáváním přípravku Rebetol vést ke zhoršení
srdeční funkce nebo k exacerbaci příznaků koronární nemoci, eventuálně k obojímu. Proto je nutno
přípravek Rebetol pacientům s preexistujícím srdečním onemocněním podávat se zvýšenou opatrností
klinicky monitorován; pokud dojde k jakémukoli zhoršení, je nutno terapii ukončit Kardiovaskulární systém
Dospělí pacienti s městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu a/nebo dřívějšími či
současnými poruchami srdečního rytmu v anamnéze musí být pečlivě monitorováni. Doporučuje se,
Přípavek již není registrován
aby u pacientů s preexistujícími srdečními obtížemi bylo provedeno elektrokardiografické vyšetření
před zahájením léčby a poté i v jejím průběhu. Srdeční arytmie obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, v některých případech však mohou vyžadovat přerušení
léčení. Nejsou k dispozici žádné údaje u dětí nebo dospívajících se srdečním onemocněním
v anamnéze.
Riziko teratogenity
Před zahájením léčby přípravkem Rebetol musí lékař podrobně informovat jak mužské, tak ženské
pacienty o teratogenních rizicích přípravku Rebetol, o nezbytnosti účinné a nepřetržité antikoncepce,
o možnosti selhání antikoncepčních metod a o možných důsledcích v těhotenství, pokud k němu dojde
během léčby přípravkem Rebetol nebo po ní těhotenství, viz prosím oddíl Laboratorní testy.
Akutní přecitlivělost
V případě vzniku akutní reakce z přecitlivělosti anafylaxePřechodně se objevující vyrážky přerušení léčby nevyžadují.
Jatrrní funkce
Každý pacient, u něhož se v průběhu léčby vyvinou významnější poruchy jaterní funkce, musí být
pečlivě monitorován. Ohledně doporučení k vysazení nebo úpravám dávkování si, prosím, přečtěte
odpovídající SPC k léčivým přípravkům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika přípravku Rebetol je v důsledku snížení zdánlivé clearance u pacientů s poruchou
funkce ledvin změněna. Proto se před zahájením podávání přípravku Rebetol u všech pacientů
doporučuje vyšetřit renální funkce. V důsledku podstatných zvýšení plasmatických koncentrací
ribavirinu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se u dospělých pacientů
s clearance kreatininu < 50 ml/minutu doporučuje úprava dávky. Ohledně modifikace u pediatrických
pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje Během léčby je nutno pečlivě sledovat koncentrace hemoglobinu a v případě potřeby přijmout
nápravná opatření Potenciál k exacerbaci imunosuprese
V literatuře byl hlášen výskyt pancytopenie a útlum kostní dřeně, ke kterým došlo v průběhu 3 až
týdnů po současném podání peginterferonu a přípravku Rebetol s azathioprinem. Tato myelotoxicita
byla reverzibilní v průběhu 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie proti hepatitidě C a současně
podávaného azathioprinu a znovu se neobjevila, pokud byla obnovena pouze jedna z těchto dvou
terapií Koinfekce HCV/HIV
Mitochondriální toxicita a laktátová acidóza:
Opatrnosti je třeba u pacientů HIV-pozitivních s koinfekcí HCV, kteří jsou léčeni nukleosidovým
inhibitorem reverzní transkriptázy alfa/ribavirinem. Když je podáván přípravek Rebetol, měli by lékaři pečlivě monitorovat markery
mitochondriální toxicity a laktátové acidózy u HIV-pozitivních pacientů s NRTI režimem léčby. Další
podrobnosti viz bod 4.Jaterní dekompenzace u pacientů koinfikovaných HCV/HIV s pokročilou cirhózou
U koinfikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou
léčbu Přípavek již není registrován
u koinfikovaných pacientů, které mohou být spojeny s vyšším rizikem jaterní dekompenzace, zahrnují
léčbu didanosinem a zvýšenou koncentraci bilirubinu v séru.
Koinfikovaní pacienti léčení současně anti-retrovirovou být přísně sledováni, se zhodnocením jejich Child-Pughova skóre během léčby. Ohledně doporučení
týkajících se vysazení nebo úpravy dávek léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem
Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC. U pacientů s progresí do jaterní dekompenzace by měla
být léčba hepatitidy okamžitě přerušena a ARV léčba přehodnocena.
Hematologické abnormality u pacientů koinfikovaných HCV/HIV
U pacientů s koinfekcí HCV/HIV léčených peginterferonem alfa-2b/ribavirinem a cART může být
oproti pacientům infikovaným pouze HCV zvýšeno riziko rozvoje hematologických abnormalit
dávky, je u této skupiny pacientů nutné důkladné monitorování hematologických parametrů 4.2 v podbodu „Laboratorní testy“ a bod 4.8Pacienti léčení přípravkem Rebetol a zidovudinem jsou ve zvýšeném riziku rozvoje anémie; současné
užívání přípravku Rebetol se zidovudinem se proto nedoporučuje Pacienti s nízkými počty CDU pacientů koinfikovaných HCV/HIV jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti 25proto nutno postupovat opatrně.
Nahlédněte, prosím, do příslušných SPC antiretrovirových léčivých přípravků, které budou užívány
souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a
jejich zvládání a kvůli potenciálu k překrývání toxických účinků s přípravkem Rebetol.
Laboratorní testy
U všech pacientů musí být před zahájením léčby provedena standardní hematologická a biochemická
vyšetření jaterní testy, kyselina močovázahájením léčby přípravkem Rebetol jsou považovány následující hodnoty:
 Hemoglobin  11 g/dl Laboratorní vyšetření se provádí ve 2. a 4. týdnu léčby a potom periodicky podle potřeby klinického
průběhu léčby. V průběhu léčby by se měla periodicky měřit HCV-RNA Hladina kyseliny močové se může při užívání přípravku Rebetol zvýšit vzhledem k hemolýze; z tohoto
důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost rozvoje dny.
Benzylalkohol
Benzyl může způsobit anafylaktoidní reakce.
Požádejte o radu svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte onemocnění ledvin nebo jater, protože po
podání většího množství benzylalkoholu může dojít k jeho nahromadění v těle, což může vyvolat
nežádoucí účinky Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje až 23,8 mg sodíku v jedné denní dávce odpovídá 1,19 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.
Přípavek již není registrován
Sorbitol
Sorbitol může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků
užívaných perorálně. Sorbitol je zdrojem fruktózy, pacienti s hereditární intolerancí fruktózy nemají užívat tento léčivý přípravek užívat/nemá jim být podán.
Sacharosa
Pacienti se vzácnými hereditární problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy
nebo se sacharoso-izomaltasovou deficiencí nemají tento přípravek užívat. Sacharosa může být
škodlivá pro zuby.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Výsledky studií in vitro s použitím mikrosomálních preparátů lidských jater a jater potkanů ukázaly,
že metabolismus ribavirinu není zprostředkováván žádným enzymem cytochromu P450. Přípravek
Rebetol neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly indukci jaterních enzymů
přípravkem Rebetol. Proto existuje minimální potenciál pro interakce na bázi enzymu PVzhledem k inhibičnímu účinku na inozin-monofosfátdehydrogenázu může přípravek Rebetol ovlivnit
metabolizmus azatioprinu, což případně může vést ke kumulaci 6-metyltioinozin-monofosfátu podávání pegylovaných interferonů alfa a přípravku Rebetol s azatioprinem by proto mělo být
vyloučeno. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání přípravku Rebetol současně s azatioprinem
opravňuje podstoupit možné riziko, je doporučováno důkladné monitorování hematologických
parametrů po celou dobu souběžného podávání azatioprinu se zřetelem na odhalení známek
myelotoxicity. V případě, že k ní dojde, měla by být léčba těmito léky ukončena Zatím nebyly provedeny žádné studie interakcí přípravku Rebetol s jinými léčivými přípravky, s
výjimkou interferonu alfa-2b a antacid.
Ve farmakokinetických studiích s opakovaným podáváním nebyly mezi přípravkem Rebetol a
interferonem alfa-2b zaznamenány žádné farmakokinetické interakce.
Antacida
Současné podání antacid obsahujících hořčík, hliník a simetikon snižovalo biologickou dostupnost
přípravku Rebetol podaného v dávce 600 mg; hodnota AUCtf se snížila o 14 %. Je možné, že snížení
biologické dostupnosti v této studii bylo způsobeno zpožděním pasáže přípravku Rebetol či změnou
pH. Tato interakce se nepovažuje za klinicky relevantní.
Nukleosidová analoga
Užívání nukleosidových analogů, samotných nebo v kombinaci s ostatními nukleosidy vedlo ke
vzniku laktátové acidózy. Z pohledu farmakologie, přípravek Rebetol zvyšuje fosforylaci purinových
nukleosidů in vitro. Tato aktivita by mohla potencovat riziko laktátové acidózy, indukované analogy
purinových nukleosidů didanosinu se nedoporučuje. Byla zaznamenána hlášení mitochondriální toxicity, zvláště laktátové
acidózy a pankreatitidy, některá z nich fatální U přípravku Rebetol byla hlášena exacerbace anémie, pokud se jako součást léčebného schématu HIV
podával zidovudin, přesný mechanizmus tohoto jevu však zatím není vysvětlen. Současné užívání
přípravku Rebetol se zidovudinem se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku anémie třeba zvážit nahrazení zidovudinu v kombinačním schématu již zavedené antiretrovirové terapie
Přípavek již není registrován
Potenciál ke vzniku jakýchkoli interakcí může přetrvávat po dobu až dvou měsíců poločasu pro přípravek Rebetolpoločasu Nejsou k dispozici žádné důkazy svědčící pro interakce přípravku Rebetol s nenukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy nebo inhibitory proteáz.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen
Pacientky
Rebetol nesmí užívat těhotné ženy k zabránění otěhotnění bezprostředně před jejím zahájením k dispozici negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí
během léčby a po dobu 9 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci; během této doby
je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test. Pokud k těhotenství během léčby či do 9 měsíců
po jejím ukončení přesto dojde, pacientka musí být poučena o významném riziku teratogenního účinku
přípravku Rebetol na plod Pacienti a jejich partnerky
Je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění partnerek pacientů, kteří užívají Rebetol 4.3, 4.4 a 5.3známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu uplatní svůj potenciální teratogenní nebo genotoxický
účinek na lidské embryo/plod. Ačkoliv údaje o přibližně 300 prospektivně sledovaných těhotenstvích
s expozicí přípravku Rebetol u otce neprokázaly nárůst rizika malformace ve srovnání s celkovou
populací, ani žádný specifický typ malformace, mužským pacientům, nebo jejich partnerkám ve
fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Rebetol a po dobu 6 měsíců po
jejím ukončení používali účinnou antikoncepci. Během této doby se každý měsíc musí rutinně
provádět těhotenské testy. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání
kondomu k minimalizaci vniknutí přípravku Rebetol do organizmu partnerky.
Těhotenství
Užívání přípravku Rebetol během těhotenství je kontraindikováno. V preklinických studiích bylo
prokázáno, že přípravek Rebetol je teratogenní a genotoxický Kojení
Není známo, zda je přípravekRebetol vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k
potenciálním nežádoucím účinkům na kojené dítě je nutno kojení před zahájením léčby přerušit.
Fertilita
Preklinické údaje
- Fertilita: Ve studiích na zvířatech vykazoval přípravek Rebetol reverzibilní účinky na
spermatogenezi - Teratogenita: Významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál přípravku Rebetol byl
prokázán u všech zvířecích druhů, u nichž byly tyto studie provedeny, a vyskytoval se při dávkách
ve výši až jedné dvacetiny doporučené dávky pro člověka - Genotoxicita: Přípravek Rebetol indukuje genotoxicitu 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Rebetol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje; nicméně další
léčivé přípravky používané v kombinaci s přípravkem Rebetol však takový účinek může mít. Proto
Přípavek již není registrován
pacienti, u nichž se v průběhu léčby objeví zvýšená únava, somnolence nebo zmatenost, musí být
poučeni, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejvýznamnější bezpečnostní otázkou přípravku Rebetol je hemolytická anémie, která se objevuje
během prvních týdnů léčby. Hemolytická anémie spojená s léčou přípravkem Rebetol může vést ke
zhoršení srdečních funkcí a/nebo ke zhoršení stávající srdeční choroby. U některých pacientů bylo
rovněž pozorováno zvýšení hodnot kyseliny močové a nepřímého bilirubinu spojené s hemolýzou.
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě jsou primárně odvozeny z klinikých studií a/nebo
nežádoucích účinků ze spontánních hlášení, kdy se přípravek Rebetol používal v kombinaci s
interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b.
Ohledně dalších nežádoucích účinků hlášených u přípravků používaných v kombinaci s přípravkem
Rebetol si, prosím, přečtěte odpovídající SPC..
Pediatrická populace
V kombinaci s peginterferonem alfa-2b
V klinickém hodnocení se 107 dětmi a dospívajícími pacienty kombinací peginterferonu alfa-2b a přípravku Rebetol byla potřebná úprava dávky u 25 % pacientů,
nejčastěji kvůli anemii, neutropenii a poklesu tělesné hmotnosti. Profil nežádoucích účinků u dětí a
dospívajících byl zpravidla podobný jako u dospělých, jsou však specifické pediatrické obavy týkající
se inhibice růstu. V průběhu kombinované léčby pegylovaným interferonem alfa-2b a přípravkem
Rebetol trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla
k nižšímu vzrůstu léčby velmi často výškového percentilu o 15 percentilů, respektive o 8 percentilůNa konci 24. týdne následného sledování po léčbě bylo průměrné snížení od vstupních hodnot
hmotnostního a výškového percentilu o 3 percentily, respektive 7 percentilů, a u 20 % dětí
pokračovala inhibice růstu zařazeno devadesát čtyři ze 107 dětí. Vliv na růst byl nižší u dětí, které byly léčeny po dobu 24 týdnů,
než u dětí léčených 48 týdnů. Od doby před léčbou do konce dlouhodobého následného pozorování
u dětí léčených 24 nebo 48 týdnů se snížily percentily „výška k věku“ o 1,3, respektive
o 9,0 percentilů. Dvacet čtyři procent dětí dlouhodobého následného pozorování > 15 percentilů v porovnání s výchozím percentilem před
léčbou. U jedenácti procent dětí po dobu 48 týdnů byl na konci 5letého dlouhodobého následného pozorování pozorován pokles
výchozích hodnot o > 30 percentilů „výška k věku“. Ohledně tělesné hmotnosti se percentily
„hmotnost k věku“ mezi dětmi léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem
dlouhodobého pozorování snížily o 1,3, respektive o 5,5 percentilů. Ohledně BMI se percentily „BMI
k věku“ mezi dětmi léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem
dlouhodobého pozorování snížily o 1,8, respektive o 7,5 percentilů. Snížení průměrného výškového
percentilu během 1 roku dlouhodobého následného sledování bylo nejzřetelnější u dětí
v prepubertálním věku. Pokles skóre výšky, tělesné hmotnosti a BMI Z pozorovaný během léčebné
fáze se v porovnání s normativní populací na konci období dlouhodobého pozorování u dětí léčených
po dobu 48 týdnů zcela nezhojil V léčebné fázi tohoto klinického hodnocení byly u všech subjektů nejvíce převládajícími nežádoucími
účinky pyrexie Přípavek již není registrován
zarudnutí v místě injekce nežádoucího účinku byla mírného nebo středního stupně závažnosti. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 7 % neutropenii docházelo v této populaci pacientů, byly nervozita nálada TSH.
V kombinaci s interferonem alfa-2b
V klinické studii provedené u 118 dětí a dospívajících kombinovanou léčbou interferonem alfa-2b a přípravkem Rebetol přerušilo 6 % pacientů léčbu pro
nežádoucí účinky. Obecně byl profil nežádoucích účinků u limitované populace dětí a dospívajících
podobný profilu pozorovanému u dospělých, ačkoliv během léčby bylo pozorováno pediatrické
specifikum ohledně inhibice růstu, projevující se snížením výškového percentilu percentilůnásledného sledování po léčbě byla střední výška dětí na 44. percentilu, což bylo pod střední hodnotou
normativní populace i méně než jejich střední vstupní výška došlo ke snížení výškového percentilu o více než 15 percentilů, přičemž u 10 z těchto 20 dětí byl na
závěr dlouhodobého následného sledování s okamžikem zahájení léčby o více než 30 percentilů. Konečná dospělá výška byla k dispozici u z těchto dětí a prokazuje, že u 12 z nich 10 až 12 let po dokončení léčby přetrvávaly výškové deficity
> 15 percentilů. V průběhu kombinované léčby interferonem alfa-2b a přípravkem Rebetol trvající až
48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla k nižšímu vzrůstu.
Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a ukončením
dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou Kromě toho, byly v průběhu léčby a během 6měsíčního následného sledování hlášeny sebevražedné
myšlenky či sebevražedné pokusy častěji než u dospělých pacientů dospělých pacientů, se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky deprese, emoční labilita a somnolencenež u dospělých pacientů komplikace v místě injekce, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita.
Modifikace dávky byla požadována u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii a neutropenii.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků u pediatrické populace
Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 4 vycházejí ze zkušeností ze dvou multicentrických
klinických hodnocení u dětí a dospívajících užívajících Rebetol s interferonem alfa-2b nebo
peginterferonem alfa-2b. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do
příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté <1/10podle klesající závažnosti.
Tabulka 4 Nežádoucí účinky přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo
peginterferonem alfa-2b hlášené velmi často, často a méně často během klinických
hodnocení u dětí a dospívajících
Třída orgánového systému Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté: Virová infekce, faryngitida
Časté: Mykotická infekce, bakteriální infekce, plicní infekce,
nazofaryngitida, streptokoková faryngitida, otitis media,
sinusitida, zubní absces, chřipka, orální herpes, herpes
simplex, infekce močových cest, vaginitida,
gastroenteritida
Méně časté: Pneumonie, askarióza, enterobióza, herpes zoster,
celulitida
Přípavek již není registrován
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Časté: Novotvar blíže neurčený
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Anémie, neutropenie
Časté: Trombocytopenie, lymfadenopatie
Endokrinní poruchy
Velmi časté: Hypotyreóza
Časté: Hypertyreóza, virilismus
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, snížená chuť k jídlu
Časté: Hypertriglyceridemie, hyperurikemie
Psychiatrické poruchy
Velmi časté: Deprese, insomnie, emoční labilita
Časté: Sebevražedné myšlenky, agrese, zmatenost, afektivní
labilita, porucha chování, agitovanost, somnabulismus,
úzkost, změny nálad, neklid, nervozita, porucha spánku,
abnormální sny, apatie
Méně časté: Abnormální chování, depresivní nálada, emoční porucha,
strach, noční můra
Poruchy nervového systému
Velmi časté:Bolest hlavy, závrať
Časté:Hyperkineze, tremor, dysfonie, parestezie, hypestezie,
hyperestezie, zhoršená koncentrace, somnolence, porucha
pozornosti, nekvalitní spánek
Méně časté:Neuralgie, letargie, psychomotorická hyperaktivita
Poruchy oka
Časté:Konjunktivitida, bolest oka, abnormální vidění,
onemocnění slzné žlázy
Méně časté:Krvácení spojivky, svědění oka, keratitida, rozmazané
vidění, fotofobie
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Vertigo
Srdeční poruchy
Časté: Tachykardie, palpitace
Cévní poruchy
Časté: Bledost, zrudnutí
Méně časté: Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxe, kašel, nazální kongesce,
podráždění nosu, rinorea, kýchání, faryngolaryngeální
bolest
Méně časté:Sípání, nazální diskomfort
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:Bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, zvracení, řídká
stolice, nauzea
Časté:Ulcerace v ústech, ulcerózní stomatitida, stomatitida,
aftózní stomatitida, dyspepsie, cheilóza, glositida,
gastroezofageální reflux, rektální porucha,
gastrointestinální porucha, zácpa, řídká stolice, bolest
zubů,onemocnění zubů, žaludeční diskomfort, bolest úst
Méně časté:Gingivitida
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:Abnormální jaterní funkce
Méně časté:Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Přípavek již není registrován
Velmi časté: Alopecie, vyrážka
Časté: Pruritus, fotosenzitivní reakce, makulopapulózní vyrážka,
ekzém, hyperhidróza, akné, kožní porucha, porucha nehtu,
kožní diskolorace, suchá kůže, erytém, modřina
Méně časté: Porucha pigmentace, atopická dermatitida, kožní exfoliace
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest
Časté: Bolest v končetině, bolest zad, svalová kontraktura
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Enuréza, porucha močení, močová inkontinence,
proteinurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Dívky: amenorea, menoragie, porucha menstruace,
onemocnění pochvy. Chlapci: testikulární bolest
Méně časté:Dívky: dysmenorea
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:Únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobající se
chřipce, astenie, malátnost, podrážděnost
Časté:Bolest na hrudi, edém, bolest, pocit chladu
Méně časté:Hrudní diskomfort, bolest obličeje
Vyšetření
Velmi časté:Zpomalení rychlosti růstu hmotnosti vzhledem k věku)
Časté: Zvýšení thyreotropního hormonu v krvi, zvýšení
tyreoglobulinu
Méně časté: Pozitivní protilátky proti štítné žláze
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté: Lacerace kůže
Méně časté: Kontuze
Většina změn laboratorních hodnot v klinickém hodnocení kombinace přípravku
Rebetol/peginterferon alfa-2b byla mírného nebo středního stupně. Pokles hemoglobinu, bílých
krvinek, trombocytů, neutrofilů a zvýšení bilirubinu může vyžadovat snížení dávky nebo trvalé
vysazení léčby Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b byly pozorovány změny v laboratorních hodnotách,
tyto hodnoty se však během několika málo týdnů po ukončení léčby vrátily k výchozímu stavu.
Dospělí pacienti
Nežádoucí účinky hlášené s incidencí > 10 % u dospělých pacientů léčených po dobu jednoho roku
tobolkami ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b byly také
hlášeny i u dětí a dospívajících. Výskyt nežádoucích účinků byl podobný i u nižších incidencí.
Použití ribavirinu v kombinaci s přímo působícími antivirotiky Na základě bezpečnostních dat získaných z klinických studií u dospělých užívajících DAA
v kombinaci s ribavirinem byly nejčastějšími nežádoucími účinky identifikovány anémie, nauzea,
zvracení, astenie, únava, insomnie, kašel, dyspnoe, pruritus a vyrážka. S výjimkou anémie byla většina
těchto nežádoucích účinků vyhodnocena jako nezávažná a odezněla bez nutnosti přerušení léčby.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků u dospělých
Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 5 vycházejí ze zkušeností z klinických hodnocení u
dospělých, dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni po 1 rok, a ze zkušeností z období po uvedení
přípravku na trh. V Tabulce 5 jsou také zmíněny některé nežádoucí účinky, obecně připisované léčbě
interferonem, ale hlášené v souvislosti s terapií hepatitidy C Nahlédněte také do SPC peginterferonu alfa-2b a interferonu alfa-2b kvůli nežádoucím účinkům, které
lze připsat monoterapii interferonem. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky
zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté Přípavek již není registrován
časté vzácné klesající závažnosti.
Tabulka 5 Nežádoucí účinky přípravku Rebetol v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-
2b nebo interferonem alfa-2b hlášené během klinických hodnocení nebo po uvedení
na trh
Třída orgánového systému Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté:Virová infekce, faryngitida
Časté:Bakteriální infekce chřipka, infekce dýchacích cest, bronchitida, herpes
simplex, sinusitida, otitis media, rinitida, infekce
močových cest
Méně časté: Infekce dolních cest dýchacích
Vzácné: Pneumonie*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Časté: Novotvar blíže neurčený
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Anémie, neutropenie
Časté: Hemolytická anémie, leukopenie, trombocytopenie,
lymfadenopatie, lymfopenie
Velmi vzácné: Aplastická anémie*
Není známo: Čistá aplazie červené krevní řady, idiopatická
trombocytopenická purpura, trombotická
trombocytopenická purpura
Poruchy imunitního systému
Méně časté:Přecitlivělost na lék
Vzácné:Sarkoidóza*, revmatoidní artritida Není známo:Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom, systémový lupus
erytematodes, vaskulitida, akutní reakce z přecitlivělosti
včetně kopřivky, angioedému, bronchokonstrikce,
anafylaxe
Endokrinní poruchy
Časté:Hypotyreóza, hypertyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:Anorexie
Časté:Hyperglykemie, hyperurikemie, hypokalcemie,
dehydratace, zvýšená chuť k jídlu
Méně časté:Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie*
Psychiatrické poruchy
Velmi časté:Deprese, úzkost, emoční labilita, insomnie
Časté:Sebevražedné myšlenky, psychóza, agresivní chování,
zmatenost, agitovanost, hněv, změny nálad, abnormální
chování, nervozita, porucha spánku, snížené libido, apatie,
abnormální sny, pláč,
Méně časté:Sebevražedné pokusy, panická ataka, halucinace
Vzácné:Bipolární porucha*
Velmi vzácné:Sebevražda*
Není známo:Vražedné myšlenky*, mánie*, změna duševního stavu
Poruchy nervového systému
Velmi časté:Bolest hlavy, závrať, sucho v ústech, zhoršená koncentrace
Časté:Amnézie, porucha paměti, synkopa, migréna, ataxie,
parestezie, dysfonie, ztráta chuti, hypestezie, hyperestezie,
hypertonie, somnolence, porucha pozornosti, tremor,
dysgeuzie
Přípavek již není registrován
Méně časté:Neuropatie, periferní neuropatie
Vzácné:Záchvaty Velmi vzácné:Cerebrovaskulární krvácení*, cerebrovaskulární
ischemie*, encefalopatie*, polyneuropatie*
Není známo:Obrna lícního nervu, mononeuropatie
Poruchy oka
Časté:Poruchy zraku, rozmazané vidění, konjunktivitida, iritace
oka, bolest oka, abnormální vidění, onemocnění slzné
žlázy, suché oko
Vzácné:Retinální krvácení*, retinopatie edémuneuritida zrakového nervu*, edém papily*, zhoršení
zrakové ostrosti nebo výpadek v zorném poli*, retinální
exsudáty
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:Vertigo, porucha/ztráta sluchu, tinitus, bolest ucha
Srdeční poruchy
Časté:Palpitace, tachykardie
Méně časté:Infarkt myokardu
Vzácné:Kardiomyopatie, arytmie*
Velmi vzácné:Srdeční ischemie*
Není známo: Perikardiální výpotek*, perikarditida*
Cévní poruchy
Časté: Hypotenze, hypertenze, zrudnutí
Vzácné: Vaskulitida
Velmi vzácné: Periferní ischemie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Dyspnoe, kašel
Časté: Epistaxe, respirační porucha, kongesce sliznic respiračního
traktu, kongesce sliznic vedlejší nosní dutiny, nazální
kongesce, rinorea, zvýšená sekrece horních cest
dýchacích, faryngolaryngeální bolest, neproduktivní kašel
Velmi vzácné: Plicní infiltráty*, pneumonitida*, intersticiální
pneumonitida*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:Průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté:Ulcerózní stomatitida, stomatitida, ulcerace v ústech,
kolitida, bolest v pravém horním kvadrantu, dyspepsie,
gastroezofageální reflux*, glositida, cheilitida,
abdominální distenze, krvácení dásní, gingivitida, řídká
stolice, porucha zubů, zácpa, flatulence
Méně časté:Pankreatitida, bolest úst
Vzácné:Ischemická kolitida
Velmi vzácné:Ulcerózní kolitida*
Není známo:Onemocnění periodontu, onemocnění zubů, pigmentace
jazyka
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:Hepatomegalie, ikterus, hyperbilirubinemie*
Velmi vzácné:Hepatotoxicita Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:Alopecie, pruritus, suchá kůže, vyrážka
Přípavek již není registrován
Časté:Psoriáza, zhoršená psoriáza, ekzém, fotosenzitivní reakce,
makulopapulózní vyrážka, erytematózní vyrážka, noční
pocení, hyperhidróza, dermatitida, akné, furunkl, erytém,
kopřivka, kožní porucha, modřina, hyperhidróza,
abnormální struktura vlasu, porucha nehtu*
Vzácné:Kožní sarkoidóza
Velmi vzácné:Stevens-Johnsonův syndrom*, toxická epidermální
nekrolýza*, erythema multiforme*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest
Časté: Artritida, bolest zad, svalové spasmy, bolest v končetině
Méně časté: Bolest kostí, svalová slabost
Vzácné: Rhabdomyolýza*, myozitida*
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Časté močení, polyurie, abnormalita moči
Vzácné: Renální selhání, renální insuficience*
Velmi vzácné: Nefrotický syndrom*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Ženy: amenorea, menoragie, porucha menstruace,
dysmenorea, bolest prsu, ovariální porucha, onemocnění
vaginy. Muži: impotence, prostatitida, erektilní dysfunkce.
Sexuální dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobající se
chřipce, astenie, podrážděnost
Časté: Bolest na hrudi, hrudní diskomfort, periferní otok,
malátnost, abnormální pocit, žízeň
Méně časté: Edém obličeje
Vyšetření
Velmi časté: Pokles tělesné hmotnosti
Časté: Srdeční šelest
* Protože se přípravek Rebetol vždy předepisuje s alfa-interferonovým přípravkem a vyjmenované nežádoucí účinky zahrnujíi ty které odrážejí zkušenosti po uvedení na trh a není tedy možné přesně kvantifikovat jejich frekvenci, výše hláš
ená
frekvence pochází z klinických hodnocení používajících přípravek Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo nepegylovanýmPopis vybraných nežádoucích účinků
Vzestup hladiny kyseliny močové a nepřímého bilirubinu spojený s hemolýzou byl pozorován v
klinických studiích u některých pacientů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s interferonem
alfa-2b, ale hladiny se vrátily k normálu do čtyř týdnů po ukončení terapie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V klinických studiích s přípravkem Rebetol podávaným v kombinaci s interferonem alfa-2b bylo jako
maximální předávkování hlášeno užití celkové dávky 10 g přípravku Rebetol 39 mil.IU interferonu alfa-2b jednoho pacienta v sebevražedném úmyslu. Pacient byl po dobu dvou dnů sledován na jednotce
intenzivní péče, aniž by byly pozorovány jakékoli nežádoucí účinky předávkování.
Přípavek již není registrován
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HCV,
ATC kód: J05APMechanismus účinku
Ribavirin některým RNA i DNA virům. Mechanismus, jímž přípravek Rebetol v kombinaci s dalšími léčivým i
přípravky účinkuje proti HCV, je zatím neznámý. Perorální formy přípravku Rebetol byly hodnoceny
v léčbě chronické hepatitidy C jako monoterapie v několika klinických studiích. Z výsledků těchto
studií vyplývá, že monoterapie přípravkem Rebetol nijak neovlivnila eliminaci viru hepatitidy RNAnásledného sledování.
Klinická účinnost a bezpečnost
V předloženém SPC je pouze popis použití přípravku Rebetol z původního vývoje s alfa-2b.
Pediatrická populace
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Děti a dospívající ve věku od 3 do 17 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a detekovatelnými
hladinami HCV-RNA byli zařazeni do multicentrického klinického hodnocení a užívali Rebetol v dávce
15 mg/kg denně a pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 60 μg/m2 jednou za týden po dobu 24 nebo
48 týdnů, podle genotypu HCV a vstupní virové nálože. Všichni pacienti byli sledováni po 24 týdnů po
léčbě. Léčeno bylo celkem 107 pacientů, ze kterých bylo 52 % dívek, 89 % bělochů, 67 % s genotypem
HCV 1 a 63 % ve věku < 12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s hepatitidou C mírného až
středního stupně. Vzhledem k nedostatku údajů od dětí s těžkou progresí onemocnění a k potenciálu k
nežádoucím účinkům je třeba v této populaci pečlivě zvažovat poměr přínosu a rizika kombinace
přípravku Rebetol a pegylovaného interferonu alfa-2b shrnuty v Tabulce Tabulka 6 Frekvence setrvalé virologické odpovědi léčby podle genotypu a trvání léčby – všechny subjekty
n = 24 týdnů 48 týdnů
Všechny genotypy 26/27 Genotyp 1 - 38/72 Genotyp 2 14/15 Genotyp 3c 12/12 Genotyp 4 - 4/5 a: Odpověď na léčbu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA za 24 týdnů po léčbě, spodní limit
detekce = 125 IU/ml.
b: n = počet subjektů s odpovědí/počet subjektů s daným genotypem a přiřazeným trváním léčby
c: Pacienti s genotypem 3 a nízkou virovou náloží s genotypem 3 a vysokou virovou náloží Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b
Děti a dospívající od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a detekovatelnými hladinami
HCV RNA multicentrických klinických studií a užívali Rebetol 15 mg/kg denně a interferon alfa-2b 3 mil.IU/mtřikrát týdně po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie bylo zahrnuto
Přípavek již není registrován
celkem 118 pacientů: 57 % mužského pohlaví, 80 % běloši, 78 % genotyp 1, 64 % ve věku  12 let.
Zařazená populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost
trvalých virologických odpovědí byla v obou multicentrických klinických studiích podobná u dětí a
dospívajících jako u dospělých multicentrických klinických studií u dětí se závažnou progresí nemoci a k potenciálu k nežádoucím
účinkům, je nutné pečlivé zvážení poměru přínosu/rizika kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b
u této populace Rebetol 15 mg/kg/den
+
interferon alfa-2b 3 mil.IU/m2 3x týdně
Celková odpověďa Genotyp 1 Genotyp 2/3/4 * Počet a Definována jako HCV RNA pod hranicí detekce s použitím RT-PCR analýzy na konci léčby a během následného sledování
Údaje o dlouhodobé účinnosti
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Pětiletá, dlouhodobá, observační studie s následným pozorováním zahrnula 94 pediatrických pacientů
s chronickou hepatitidou C po léčbě v multicentrickém klinickém hodnocení. Z nich šedesát tři
vykazovalo setrvalou odpověď. Účelem této studie bylo každoroční vyhodnocení trvalosti setrvalé
virologické odpovědi pacientů, kteří 24 týdnů po léčbě kombinací peginterferon alfa-2b a ribavirin trvající 24 nebo 48 týdnů
vykazovali setrvalou odpověď. Na konci 5letého období studii dokončilo 85 % zařazených subjektů a 86 % pozorování u žádného z pediatrických pacientů s SVR nedošlo k relapsu.
Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b
Pětileté, dlouhodobé, observační následné klinické hodnocení zahrnovalo 97 pediatrických pacientů
s chronickou hepatitidou C po léčbě ve dvou dříve zmiňovaných multicentrických klinických
hodnoceních. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % každoročně hodnotit stálost setrvalé virologické odpovědi virologické negativity na klinické výsledky u pacientů, u kterých po 48-týdenní léčbě interferonem
alfa-2b a ribavirinem odpověď přetrvávala 24 týdnů.V průběhu dlouhodobého následného sledování
po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala setrvalá virologická odpověď u
všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan-Meierův odhad pro pokračování setrvalé
odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 %
[95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě.
SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C nepegylovaným interferonem alfa-2b a přípravkem
Rebetol vede k dlouhodobé eliminaci od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „vyléčení“
chronické virové hepatitidy C. Nevylučuje to však jaterní příhody u pacientů s cirhózou karcinomu jaterPřípavek již není registrován
5.3 Farmakokinetické vlastnosti
V jednodávkové, zkřížené studii ribavirinu u zdravých dospělých subjektů bylo zjištěno, že formulace
v tobolce a perorálním roztoku jsou bioekvivalentní.
Absorpce
Po jednorázovém perorálním podání se ribavirin rychle vstřebává čemž následuje rychlá distribuce a delší fáze vylučování jedné dávky je 0,05, respektive 3,73 a 79 hodinradioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí. Absolutní biologická dostupnost se však pohybuje
mezi 45 % - 65 %, pravděpodobně v důsledku metabolismu první pasáže. Existuje lineární závislost
mezi dávkou a AUCtf po podání jedné dávky ribavirinu v rozmezí 200 - 1 200 mg. Distribuční objem
je asi 5 000 l. Ribavirin se neváže na bílkoviny plazmy.
Distribuce
Transport ribavirinu do neplazmatických kompartmentů byl velmi rozsáhle studován v červených
krvinkách, kde bylo zjištěno, že přednostně probíhá prostřednictvím rovnovážných nukleosidových
přenašečů es typu. Tento typ přenašečů se nachází téměř ve všech typech buněk a může vysvětlovat
vysoký distribuční objem ribavirinu. Poměr koncentrací ribavirinu v plné krvi a plazmě je přibližně
60 : 1; přebytek ribavirinu v plné krvi je v důsledku hromadění nukleotidů v erytrocytech.
Biotransformace
Ribavirin má dvě metabolické cesty: 1v deribosylaci a amidové hydrolýze za vzniku metabolitu triazolkarboxykyseliny. Jak ribavirin, tak
jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina, jsou také vylučovány ledvinami.
Ukázalo se, že po podání jedné perorální dávky vykazuje ribavirin vysokou farmakokinetickou
variabilitu mezi jedinci i u jednoho jedince může být způsobeno rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry a přenosem v rámci
krevního kompartmentu a mimo něj.
Eliminace
Při opakovaném podání dávky je ribavirin výrazně akumulován v plazmě s hodnotou AUC12hod
šestkrát vyšší u opakovaného podávání než u jednorázové dávky. Po perorálním podání 600 mg
dvakrát denně bylo dosaženo rovnovážného stavu přibližně po čtyřech týdnech se středními
koncentracemi v plazmě v rovnovážném stavu okolo 2 200 ng/ml. Po skončení dávkování byl poločas
kolem 298 hodin, což je pravděpodobně odrazem pomalého vylučování z neplazmatických
kompartmentů.
Přestup do semenné tekutiny
Byl zjišťován přestup ribavirinu do semenné tekutiny. Koncentrace ribavirinu v semenné tekutině je
v porovnání se sérem 2x vyšší. Systémová expozice ribavirinu po pohlavním styku u partnerky muže
léčeného touto látkou byla stanovena a zůstává extrémně limitovaná v porovnání s terapeutickou
koncentrací ribavirinu v plazmě.
Vliv potravy
Biologická dostupnost jednotlivé perorálně podané dávky ribavirinu se při současném podání potravy
s vysokým obsahem tuku zvýšila biologická dostupnost v této studii byla důsledkem opožděného transitu ribavirinu nebo
modifikovaného pH. Klinická relevance výsledků získaných v této studii s podáním jediné dávky není
známa. V pilotní studii účinnosti léčby byli pacienti instruováni, aby za účelem dosažení maximálních
plazmatických koncentrací ribavirinu užívali lék současně s jídlem.
Přípavek již není registrován
Funkce ledvin
Na základě publikovaných údajů došlo u pacientů s dysfunkcí ledvin ke změně farmakokinetiky po
jednorázovém podání ribavirinu kreatininu > 90 ml/mins clearance kreatininu mezi 10 a 30 ml/min třikrát vyšší. U subjektů s clearance kreatininu mezi 30 a
50 ml/min byla AUCtf v porovnání s kontrolními subjekty dvakrát vyšší. K tomu zřejmě dochází
v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Koncentrace ribavirinu se hemodialýzou
zásadně nemění.
Funkce jater
Farmakokinetika po jednorázovém podání ribavirinu u pacientů s lehkou, mírnou či závážnou
dysfunkcí jater subjektů.
Pediatrická populace
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Rebetol a peginterferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách
u dětí a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoceny v klinickém hodnocení. U
dětí a dospívajících pacientů užívajících dávku peginterferonu alfa-2b stanovenou podle tělesného
povrchu, 60 μg/m2/týden, je předpokládaný odhad logaritmicky transformovaného koeficientu
expozice během dávkovacího intervalu o 58 % užívajících dávku 1,5 μg/kg/týden. Farmakokinetika přípravku Rebetol byla v tomto klinickém hodnocení podobná jako farmakokinetika hlášená ve dřívějším klinickém
hodnocení přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí a dospívajících pacientů i u
dospělých pacientů.
Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Rebetol tobolky a interferonu alfa-2b podávaných ve více
dávkách dětem a dospívajícím s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 16 let jsou shrnuty v Tabulce
8. Farmakokinetika přípravku Rebetol a interferonu alfa-2b dospělých i dětí nebo dospívajících.
Tabulka 8 Střední podávané ve více dávkách pediatrickým pacientům s chronickou hepatitidou C
PARAMETR Rebetol
15 mg/kg/den jako 2 dílčí dávky
Interferon alfa-2b
mil.IU/m2 3x týdně
*AUC12 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ribavirin
Ribavirin je embryotoxický či teratogenní, popřípadě obojí, v dávkách hluboko pod doporučenou
dávkou pro člověka u všech zvířecích druhů, s nimiž byly studie prováděny. Byly zaznamenány
malformace lebky, patra, očí, čelisti, končetin, kostry a trávicího ústrojí. Četnost a závažnost
teratogenních účinků se zvyšovaly se stupňující se dávkou. Docházelo ke snížení přežití plodu i
mláďat.
V klinické studii toxicity u nedospělých potkanů, v níž se mláďatům podával 7. až 63. den po narození
ribavirin v dávce 10, 25 a 50 mg/kg, bylo prokázáno na dávce závislé zpomalení celkového růstu, které
Přípavek již není registrován
se následně projevilo jako mírné snížení tělesné hmotnosti, temeno-kostrční délky a délky kostí. Po
uplynutí doby rekonvalescence byly změny na kosti holenní a stehenní minimální, i když v porovnání
s kontrolními subjekty všeobecně statisticky významné, a to u samců při všech dávkováních a u samic
při léčbě dvěma nejvyššími dávkami léku. Na kosti se nepozorovaly žádné histopatologické účinky.
Nebyl zaznamenán žádný účinek ribavirinu na neurobehaviorální nebo reprodukční vývoj.
Plazmatické koncentrace dosažené u mláďat potkanů byly nižší než koncentrace zjištěné při
terapeutické dávce u lidí.
Červené krvinky jsou hlavním terčem toxicity ribavirinu ve studiích na zvířatech. Krátce po začátku
dávkování se objevila anémie, která je však rychle reverzibilní po ukončení léčby.
V tříměsíčních a šestiměsíčních studiích u myší hodnotící ribavirinem vyvolané účinky na varlata a
sperma se vyskytly patologické změny spermatu v dávkách 15 mg/kg a výše. Systémová expozice
zvířat těmto dávkám je podstatně nižší než ta, které se dosáhne u lidí terapeutickými dávkami. Po
ukončení léčby došlo k téměř úplnému zotavení z ribavirinem vyvolané toxicity varlat do jednoho či
dvou spermatogenních cyklů Studie genotoxicity prokázaly, že ribavirin vykazuje určitou genotoxickou aktivitu. Ribavirin byl
aktivní in vitro v transformačním Balb/3T3 testu. Genotoxická aktivita byla pozorována v testu
myšího lymfomu a při dávkách 20-200 mg/kg i při mikronukleárním testu na myších. Dominantní test
letality u potkanů byl negativní, což ukazuje, že dojde-li u potkanů k mutacím, tyto nejsou přenášeny
samčími gametami.
Konvenční studie kancerogenity u hlodavců s nízkou expozicí ve srovnání s terapeutickou expozicí u
lidí kancerogenity po dobu 26 týdnů za použití heterozygotního p53 tolerované dávce 300 mg/kg ribavirin nevyvolal nádory. Tyto studie naznačují, že kancerogenní potenciál ribavirinu u člověka je
nepravděpodobný.
Ribavirin a interferon
Pokud je ribavirin užit v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, nevyvolává
žádné jiné účinky, než jaké byly již dříve pozorovány při jeho užití v monoterapii. Hlavní změnou
související s léčbou byla reverzibilní mírná až středně závažná anémie, jejíž závažnost byla větší, než
je při anemii vyvolané kteroukoli z účinných látek samostatně.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Natrium-citrát
Kyselina citronová
Natrium-benzoát Sacharosa
Tekutý krystalizující sorbitol 70 % Ovocné aroma 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
Přípavek již není registrován
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po prvním otevření je třeba přípravek spotřebovat během jednoho měsíce.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku naleznete v bodě 6.6.5 Druh obalu a velikost balení
Rebetol perorální roztok 100 ml je balen v lahvičkách ze skla jantarové barvy o objemu 118 ml sklo EP typ IV, Ph EurDětský bezpečnostní uzávěr má vnitřní a vnější polypropylenovou vrstvu.
10 ml dávkovací stříkačka pro perorální podání se skládá z polyetylénového pouzdra s bílým
polystyrenovým pístem. Kalibrační značky jsou vyznačeny po 0,5 ml v rozmezí 1,5 ml až 10 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/99/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Přípavek již není registrován
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
Přípavek již není registrován
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží pro tvrdé tobolky
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží pro perorální roztok
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
14200 Hérouville-Saint-Clai
Francie
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku Přípavek již není registrován
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Přípavek již není registrován
A. OZNAČENÍ NA OBALU
Přípavek již není registrován
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
REBETOL – 84, 112, 140, 168 tvrdých tobolek
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rebetol 200 mg tvrdé tobolky
ribavirinum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktosu
Další informace najdete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
84 tvrdých tobolek
112 tvrdých tobolek
140 tvrdých tobolek
168 tvrdých tobolek
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Přípavek již není registrován
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/99/107/001 EU/1/99/107/005 EU/1/99/107/002 EU/1/99/107/003 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Rebetol 200 mg tvrdé tobolky
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
Přípavek již není registrován
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH
Vnitřní obal 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rebetol 200 mg tobolky
ribavirinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MSD
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Přípavek již není registrován
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Rebetol perorální roztok 40 mg/ml
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rebetol 40 mg/ml perorální roztok
ribavirinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje ribavirinum 40 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje benzylalkohol, propylenglykol, natrium-benzoát, sodík, tekutý krystalizující sorbitol 70 %,
sacharosu.
Další informace najdete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
perorální roztok
lahvička se 100 ml
10ml perorální dávkovací stříkačka
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Přípavek již není registrován
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/99/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Rebetol 40 mg/ml perorální roztok
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
Přípavek již není registrován
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
Rebetol perorální roztok 40 mg/ml
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rebetol 40 mg/ml perorální roztok
ribavirinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje ribavirinum 40 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje benzylalkohol, propylenglykol, natrium-benzoát, sodík, tekutý krystalizující sorbitol 70 %,
sacharosu.
Další informace najdete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
perorální roztok
100 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Přípavek již není registrován
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/99/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se.
Přípavek již není registrován
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Přípavek již není registrován
Příbalová informace: informace pro uživatele
Rebetol 200 mg tvrdé tobolky
ribavirinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité informace.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Rebetol a k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rebetol užívat
3. Jak se Rebetol užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Rebetol uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Rebetol a k čemu se používá
Přípravek Rebetol obsahuje léčivou látku ribavirin. Tento léčivý přípravek zastavuje množení viru
hepatitidy C. Přípravek Rebetol se nesmí užívat samotný.
V závislosti na genotypu viru hepatitidy C, který máte, může Váš lékař zvolit léčbu kombinací tohoto
léčivého přípravku s dalšími léčivy. Dále se mohou naskytnout některá další omezení léčby, pokud jste
již dříve bylnejlepší postup léčby.
Kombinace přípravku Rebetol s dalšími léčivy se používá při léčbě dospělých pacientů s infekcí
chronickou hepatitidou C Přípravek Rebetol lze používat u dětských pacientů dosud nebyli léčeni a u kterých nedošlo k závažnému onemocnění jater.
Pro pediatrické pacienty přípravek ve formě roztoku.
Máte-li jakékoli další otázky ohledně používání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře
nebo lékárníka.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rebetol užívat
Neužívejte Rebetol
Přípravek Rebetol neužívejte, pokud cokoliv z následujícího platí pro Vás nebo pro dítě, o které
pečujete.
Pokud si nejste jistýnebo lékárníkem.
 jste alergickýbodě 6 jste těhotná či plánujete otěhotnět Přípavek již není registrován
 kojíte.
 jste měl trpíte jakýmikoli krevními chorobami, například anemií talasemií a srpkovitou anemií.
Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Neužívejte” příbalové informace pro další léčivé přípravky
používané v kombinaci s tímto léčivým přípravkem.
Upozornění a opatření
S kombinační terapií ribavirinem a účinků. Tyto účinky zahrnují:
 Psychiatrické účinky a účinky na centrální nervový systém myšlenky, pokus o sebevraždu a agresivní chování atd.objevují deprese nebo pokud máte sebevražedné myšlenky nebo se u Vás projeví změny
chování, určitě vyhledejte pohotovost. Můžete zvážit, že požádáte člena rodiny nebo blízkého
přítele, aby Vás sledovali s ohledem na známky deprese nebo změny chování.
 Těžké oční poruchy.
 Poruchy zubů a paradontu: u pacientů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s
dvakrát denně a musíte pravidelně chodit na zubní prohlídky. U některých pacientů se navíc
může objevit zvracení. Pokud se u Vás tento nežádoucí účinek objeví, nezapomeňte si poté
důkladně vypláchnout ústa.
 Neschopnost dosáhnout plné tělesné výšky dospělého člověka u některých dětí a dospívajících.
 Zvýšení hormonu štítné žlázy Pediatrická populace
Pokud pečujete o dítě a lékař se rozhodne, že neodloží léčbu kombinací s peginterferonem alfa-2b
nebo interferonem alfa-2b do dospělosti, je důležité, abyste bylkombinační terapie vyvolává zpomalení růstu, které může být u některých pacientů nevratné.
Kromě toho se u pacientů užívajících přípravek Rebetol vyskytly tyto příhody:
Hemolýza: přípravek Rebetol může způsobit rozpad červených krvinek, který má za následek
chudokrevnost, která může ovlivnit funkci srdce nebo zhoršit příznaky srdečního onemocnění.
Pancytopenie: pokud je přípravek Rebetol užíván v kombinaci s peginterferonem, může způsobit
pokles v počtu krevních destiček a červených a bílých krvinek.
Budou provedeny standardní krevní testy ke kontrole krve, funkce ledvin a jater.
 V pravidelných intervalech Vám budou prováděny krevní testy, které lékaři pomohou při
posouzení účinnosti léčby.
 V závislosti na výsledcích těchto testů může lékař změnit/přizpůsobit počet tvrdých tobolek,
které Vy nebo dítě, o něž pečujete, užíváte, předepsat jinou velikost balení tohoto léčivého
přípravku a/nebo změnit délku užívání této léčby.
 Pokud máte vážné potíže s ledvinami či játry, nebo se u Vás takové potíže objeví, bude léčba
ukončena.
Neprodleně vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás při užívání této léčby rozvinou příznaky
závažné alergické reakce Informujte svého lékaře, pokud cokoliv z níže uvedeného platí pro Vás nebo pro dítě, o které
pečujete:
 jste žena ve věku, kdy byste mohla otěhotnět  jste muž a Vaše partnerka je ve věku, kdy by mohla otěhotnět  dříve jste trpěl máte kromě hepatitidy C další problémy s játry.
 máte problémy s ledvinami.
Přípavek již není registrován
 máte HIV s imunitním systémem.
Přečtěte si, prosím, příbalovou informaci k přípravku s podrobnější informace o těchto otázkách týkajících se bezpečnosti.
Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Upozornění a opatření” příbalové informace k dalším
přípravkům, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol, dříve, než začnete
užívat kombinovanou léčbu.
Použití u dětí a dospívajících
Pokud dítě váží méně než 47 kg nebo není schopno polykat, je k dispozici přípravek Rebetol perorální
roztok.
Další léčivé přípravky a Rebetol
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud Vy nebo dítě, o které pečujete, užíváte, v nedávné době
jste užíval azatioprin je lék, který potlačuje imunitní systém, užívání tohoto léku v kombinaci s přípravkem
Rebetol může zvyšovat riziko rozvoje závažných krevních chorob.
 léky proti viru lidské imunodeficience  Užívání tohoto léčivého přípravku v kombinaci s interferonem alfa a léčivem účinkujícím
proti HIV může zvyšovat riziko laktátové acidózy, selhání jater a rozvoje krevních
abnormalit krvinek, které bojují s infekcí, a krevních destiček, které pomáhají srážet krev U zidovudinu či stavudinu není jisté, zda tento léčivý přípravek nezmění způsob
fungování těchto léků. Proto Vám budou pravidelně prováděny krevní testy, aby se
zjistilo, zda se HIV infekce nezhoršuje. Pokud ke zhoršení dojde, rozhodne Váš lékař, zda
je či není třeba změnit léčbu přípravkem Rebetol. Navíc by mohlo být u pacientů
užívajících zidovudin s ribavirinem v kombinaci s interferony alfa zvýšeno riziko
rozvoje anémie v kombinaci s interferony alfa se proto nedoporučuje.
 Vzhledem k riziku laktátové acidózy se nedoporučuje společné podávání ribavirinu a didanosinu a neměl by se současně
podávat ribavirin a stavudin.
 Současně infikovaní pacienti s pokročilým onemocněním jater, kteří užívají cART,
mohou být ve zvýšeném riziku zhoršení funkce jater. Přidání léčby interferonem alfa
samotným nebo v kombinaci s ribavirinem může zvyšovat riziko v této podskupině
pacientů.
Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Další léčivé přípravky“ příbalové informace k dalším
přípravkům, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol, dříve, než začnete
užívat kombinovanou léčbu s tímto léčivým přípravkem .
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, nesmíte užívat tento léčivý přípravek. Tento léčivý přípravek může být velmi
škodlivý pro Vaše nenarozené dítě Pacienti i pacientky musí být při pohlavních aktivitách zvláště opatrní, může-li dojít k otěhotnění:
 Dívka nebo žena v plodném věku:
Musíte mít negativní těhotenský test před léčbou, každý měsíc během léčby a po dobu 9 měsíců
po jejím ukončení. Během léčby a po dobu 9 měsíců po poslední dávce musíte používat účinnou
antikoncepci. O tom se poraďte s lékařem.
 Muži:
Při pohlavním styku s těhotnou ženou používejte kondom. Tím se sníží možnost zanechání
zbytků ribavirinu v těle ženy.
Přípavek již není registrován
Není-li Vaše partnerka v současnosti těhotná, je však v plodném věku, musí projít těhotenským
testem každý měsíc během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení.
Vy nebo Vaše partnerka musíte během užívání přípravku Rebetol a po dobu 6 měsíců po jeho
skončení používat účinnou antikoncepci. O tom byste se měl„Neužívejte Rebetol”Pokud jste kojící žena, nesmíte užívat tento léčivý přípravek. Než začnete užívat tento léčivý
přípravek, přerušte kojení.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento léčivý přípravek neovlivňuje Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje;
nicméně, další přípravky, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol, Vaši schopnost řídit
motorová vozidla či obsluhovat stroje ovlivnit mohou. Neřiďte proto motorová vozidla a neobsluhujte
stroje, pokud se z léčby cítíte unavenýRebetol obsahuje laktózu
Každá tobolka obsahuje malé množství laktózsy.
Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem předtím, než
začnete tento léčivý přípravek užívat.
Rebetol obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se Rebetol užívá
Obecné informace o užívání tohoto léčivého přípravku:
Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem .
Neužívejte větší dávku, než Vám bylo doporučeno, a lék užívejte tak dlouho, jak bylo předepsáno.
Váš lékař stanovil velikost dávky tohoto léčivého přípravku na základě Vaší tělesné hmotnosti nebo
tělesné hmotnosti dítěte, o které pečujete.
Dospělí
Doporučená dávka a trvání léčby přípravkem Rebetol závisí na hmotnosti pacienta a lécích, které se
užívají v kombinaci s ním.
Použití u dětí a dospívajících
Dávkování u dětí starších 3 let a dospívajících závisí na hmotnosti pacienta a lécích, které se užívají
v kombinaci s ním. Doporučená dávka přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo
peginterferonem alfa-2b je uvedena v následující tabulce.
Dávka přípravku Rebetol založená na tělesné hmotnosti, pokud se používá v kombinaci s interferonem
alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b u dětí starších 3 let a dospívajících
Pokud dítě/dospívající váží
Obvyklá denní dávka přípravku
Rebetol
Počet 200mg tobolek
47 - 49 600 mg 1 tobolka ráno a 2 tobolky večer
50 - 65 800 mg 2 tobolky ráno a 2 tobolky večer
> 65 Viz dávka pro dospělé
Tvrdé tobolky přípravku Rebetol se polykají ústy v průběhu jídla a zapíjejí se vodou. Tvrdé tobolky se
nesmí žvýkat. Pro děti nebo dospívající, kteří nemohou polykat tvrdou tobolku, je k dispozici perorální
roztok tohoto léčivého přípravku.
Přípavek již není registrován
Připomínka: Tento léčivý přípravek se při infekci virem hepatitidy C podává v kombinaci s dalšími
léky. Pro úplnou informovanost se seznamte rovněž s bodem „Jak se používá“ příbalové
informace k dalším lékům používaným v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Jestliže jste užilCo nejdříve kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.
Jestliže jste zapomnělUžijte/podejte zapomenutou dávku co nejdříve tentýž den. Pokud jste zmeškali celý den, poraďte se se
svým lékařem. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i kombinace tohoto léčivého přípravku s dalšími léky nežádoucí
účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. I když ne všechny nežádoucí účinky se musí
projevit, pokud k tomu přece jen dojde, mohou vyžadovat lékařskou pomoc.
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodu byly pozorovány především při užívání ribavirinu
v kombinaci s přípravky obsahujícími interferon.
Když byl tento přípravek použit v klinických studiích u dospělých v kombinaci s jinými léky k léčbě
hepatitidy C tímto přípravkem byla anémie vyčerpání, nespavost, kašel, dušnost, svědění a vyrážka.
Informace o nežádoucích účincích ostatních léčivých přípravků, které se používají v kombinaci
s ribavirinem, naleznete také v příbalových informacích těchto léčivých přípravků.
Kontaktujte ihned svého lékaře, když zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků při
léčbě kombinací s dalšími léky:
 bolest na hrudi nebo dlouhodobější kašel; změny srdečního rytmu, upadání do bezvědomí,
 zmatenost, pocity deprese, sebevražedné myšlenky nebo agresivní chování, sebevražedný
pokus, myšlenky na ohrožení života jiných osob,
 pocity necitlivosti nebo brnění,
 poruchy spánku, myšlení nebo soustředění,
 závažné bolesti žaludku, černé nebo dehtové zbarvení stolice, stopy krve ve stolici nebo v moči,
bolest ve spodní části zad nebo v boku,
 bolestivé nebo obtížné močení,
 závažné krvácení z nosu,
 horečka či zimnice začínající po několika týdnech léčby,
 problémy se zrakem či sluchem,
 závažná kožní vyrážka nebo zarudnutí.
U kombinované léčby tímto léčivým přípravkem ve formě tvrdých tobolek a alfa-interferonovým
přípravkem byly u dospělých hlášeny následující nežádoucí účinky:
Velmi často hlášené nežádoucí účinky  snížení počtu červených krvinek bílých krvinek neutrofilů  potíže se soustředěním, pocity úzkosti nebo nervozity, změny nálady, pocity deprese nebo
podrážděnost, pocit únavy, potíže s usínáním či spaním,
 kašel, sucho v ústech , faryngitida  průjem, závrať, horečka, chřipkové příznaky, bolest hlavy, nevolnost, třesavka, virová infekce,
zvracení, slabost,
 ztráta chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti, bolest žaludku,
Přípavek již není registrován
 suchá kůže, podráždění, vypadávání vlasů, svědění, bolest svalů, bolesti svalů, bolest
v kloubech a svalech, vyrážka.
Často hlášené nežádoucí účinky  snížení počtu krevních destiček srážejících krev, které může vést ke snadné tvorbě modřin a
spontánnímu krvácení, snížení počtu určitých bílých krvinek zvaných lymfocyty, které
pomáhají bojovat s infekcí, snížení aktivity štítné žlázy deprese, zvýšení Vaší citlivosti na chlad a další příznakymočové  plísňové nebo bakteriální infekce, pláč, agitovanost nervozita, abnormální chování, agresivní chování, vztek, pocity zmatenosti, ztráta zájmu,
duševní porucha, změny nálady, neobvyklé sny, potřeba sebeublížení, pocity ospalosti, potíže se
spaním, ztráta zájmu o sex nebo neschopnost styku, závrať  rozmazané nebo abnormální vidění, podráždění nebo bolesti nebo infekce očí, suché nebo slzící
oči, změny Vašeho sluchu nebo hlasu, zvonění v uších, ušní infekce, bolest ucha, opar simplexbolest jazyka, zánět dásní, problémy se zuby, migréna, infekce dýchacích cest, sinusitida vedlejších nosních dutinnos nebo výtok z nosu, žízeň, onemocnění zubů,
 srdeční šelest pocit na omdlení, pocit, kdy se člověk necítí dobře, zrudnutí, zvýšené pocení, nesnášenlivost
tepla a nadměrné pocení, nízký nebo vysoký krevní tlak, palpitace frekvence,
 nadmutí, zácpa, porucha trávení, plynatost podráždění prostaty, žloutenka žeber, zvětšená játra, podráždění žaludku, častá potřeba močit, větší množství moči než
obvykle, infekce močových cest, abnormální moč,
 obtížná, nepravidelná nebo žádná menstruace, abnormálně silné a prodloužené menstruační
období, bolestivá menstruace, porucha vaječníku nebo pochvy, bolest prsů, problémy s erekcí
 abnormální struktura vlasů, akné, zánět kloubů, modřiny, ekzém suchá kůže s možnými mokvajícími lézemiporucha nehtu, svalové křeče, necitlivost nebo pocit brnění, bolest končetiny, bolest v kloubech,
třes rukou, lupénka, naběhlé a oteklé ruce a kotníky, citlivost na sluneční záření, vyrážka
s vyvýšenými bodovými lézemi, zarudnutí kůže nebo porucha kůže, otok obličeje, zduřelé žlázy
hospodaření s vodou.
Méně často hlášené nežádoucí účinky  sluchové a zrakové přeludy,
 srdeční záchvat, panická ataka,
 přecitlivělá reakce na léčbu,
 zánět slinivky břišní, kostní bolest, diabetes mellitus  svalová slabost.
Vzácně hlášené nežádoucí účinky  záchvaty  zápal plic,
 revmatoidní artritida, problémy s ledvinami,
 černá nebo krvavá stolice, intenzivní bolest břicha,
 sarkoidóza bolestí a otokem kloubů, poškozením kůže a otokem žláz vaskulitida Velmi vzácně hlášené nežádoucí účinky  sebevražda,
 mrtvice Přípavek již není registrován
Nežádoucí účinky, u kterých není známa četnost  myšlenky na ohrožení života jiných osob,
 mánie  perikarditida  změna barvy jazyka.
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
U kombinované léčby tímto léčivým přípravkem a přípravkem interferonu alfa-2b byly u dětí
a dospívajících hlášeny následující nežádoucí účinky:
Velmi často hlášené nežádoucí účinky  snížení počtu červených krvinek neutrofilů  snížení aktivity štítné žlázy citlivosti na chlad a další příznaky pocity deprese nebo podrážděnosti, pocit žaludeční nevolnosti, pocit, kdy se člověk necítí dobře,
změny nálady, pocit únavy, potíže s usínáním či spaním, virová infekce, slabost,
 průjem, závrať, horečka, chřipkové příznaky, bolest hlavy, ztráta nebo zvýšení chuti k jídlu,
úbytek tělesné hmotnosti, snížení rychlosti růstu žeber, faryngitida  suchá kůže, vypadávání vlasů, podrážděnost, svědění, bolest svalů, pobolívání svalů, bolest
v kloubech a svalech, vyrážka.
Často hlášené nežádoucí účinky  snížení počtu krevních destiček srážejících krev spontánnímu krvácení nadbytek triglyceridů v krvi, nadbytek kyseliny močové štítné žlázy tělesné hmotnosti bušení srdce, třesy agitovanost nestabilita, upadání do bezvědomí, pocit úzkosti nebo nervozity, pocit chladu, pocit zmatenosti,
pocit neklidu, pocit ospalosti, nedostatek zájmu nebo pozornosti, změny nálady, bolest,
nekvalitní spánek, náměsíčnost, sebevražedný pokus, potíže se spaním, neobvyklé sny, potřeba
sebeublížení,
 bakteriální infekce, prosté nachlazení, plísňové infekce, abnormální vidění, suché nebo slzící
oči, ušní infekce, podráždění nebo bolesti nebo infekce očí, změna chuti, změny Vašeho hlasu,
opary, kašel, zánět dásní, krvácení z nosu, podráždění nosu, bolest úst, faryngitida v hrdladušnost, sinusitida ucpaný nos nebo výtok z nosu, bolest v hrdle, bolest zubů, zubní absces, porucha zubů, závrať
 bolest na hrudi, zrudnutí, palpitace  abnormální jaterní funkce,
 pálení žáhy, bolest zad, noční pomočování, zácpa, porucha žaludku, jícnu nebo konečníku,
inkontinence, zvýšená chuť k jídlu, zánět sliznice žaludku a střev, podráždění žaludku, řídká
stolice,
 porucha močení, infekce močových cest,
 obtížné, nepravidelné nebo chybějící menstruace, abnormálně silné a prodloužené menstruační
období, porucha pochvy, zánět pochvy, bolest varlete, rozvoj mužských tělesných rysů,
 akné, modřiny, ekzém zvýšená nebo snížená citlivost na dotek, zvýšené pocení, zvýšení svalových pohybů, napětí ve
svalech, bolest končetiny, porucha nehtu, necitlivost nebo pocit brnění, bledá kůže, vyrážka
s vyvýšenými bodovými lézemi, třes rukou, zarudnutí kůže nebo porucha kůže, odbarvení kůže,
kůže citlivá na sluneční záření, kožní rána, otok podmíněný nadbytkem vody, zduřelé žlázy
Přípavek již není registrován
Méně často hlášené nežádoucí účinky  abnormální chování, emoční porucha, strach, noční můry,
 krvácení spojivky, rozmazané vidění, ospalost, nesnášenlivost světla, svědící oči, bolest
obličeje, zánět dásní,
 nepříjemný pocit na hrudi, obtížné dýchání, plicní infekce, nepříjemný pocit v nose, zápal plic,
sípání,
 nízký krevní tlak,
 zvětšená játra,
 bolestivá menstruace,
 svědění v oblasti konečníku citlivost na dotyk, svalové záškuby, bolest kůže, bledost, olupování kůže, zarudnutí, otok.
U dospělých, dětí a dospívajících byly také hlášeny pokusy o sebepoškození.
Tento léčivý přípravek v kombinaci s alfa-interferonovým přípravkem může také způsobovat:
 aplastickou anemii, čistou aplazii červené krevní řady tvorbu červených krvinekneobvyklá únava a nedostatek energie,
 bludy,
 infekce horních a dolních cest dýchacích
 zánět slinivky břišní,
 těžké vyrážky, které mohou být spojeny s puchýři v ústech, dutině nosní, na očích a dalších
sliznicích U kombinace tohoto léčivého přípravku a přípravku s interferonem alfa byly také hlášeny následující
další nežádoucí účinky:
 abnormální myšlenky, sluchové nebo zrakové přeludy, změna duševního stavu, dezorientace,
 angioedém polykání či dýchání Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom membrány uší, mozku a páteřní míchy zúžení průdušek a anafylaxe  potíže s očima včetně poškození sítnice, ucpání sítnicové tepny, zánětu zrakového nervu, otoku
očí a vatovitých ložisek  zvětšení břicha, pálení žáhy, potíže se střevními pohyby nebo bolestivé střevní pohyby,
 reakce akutní přecitlivělosti včetně kopřivky, modřiny, intenzivní bolest v končetině, bolest
dolní končetiny nebo stehna, ztráta rozsahu pohybu, ztuhlost, sarkoidóza charakterizované přetrvávající horečkou, poklesem tělesné hmotnosti, bolestí a otoky kloubů,
kožními lézemi a oteklými žlázamiTento léčivý přípravek v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b může také
vyvolávat:
 tmavou, zkalenou nebo abnormálně zbarvenou moč,
 potíže s dýcháním, změny ve způsobu, jak bije Vaše srdce, bolest na hrudi, bolest vyzařující do
levé paže, bolest čelisti
 ztrátu vědomí,
 ztrátu funkce, pokles nebo ztrátu síly obličejových svalů, ztrátu citlivosti,
 ztrátu zraku
Jakmile se u Vás objeví jakýkoli z těchto nežádoucích účinků, Vy nebo osoba, která Vás
ošetřuje, byste měli neprodleně zavolat Vašemu lékaři.
Pokud jste dospělý pacient infikovaný současně HCV/HIV a užíváte léčbu proti HIV, přidání
tohoto léčivého přípravku a peginterferonu alfa může u Vás zvýšit riziko zhoršení funkce jater
Přípavek již není registrován
a rozvoje krevních abnormalit krvinek, které bojují proti infekci, a krevních destiček, které slouží ke srážení krveU pacientů infikovaných současně HCV/HIV, kteří užívají cART, se vyskytly při kombinaci přípravku
Rebetol tvrdé tobolky a peginterferonu alfa-2b následující další nežádoucí účinky mezi nežádoucími účinky u dospělých)
 snížená chuť k jídlu,
 bolest zad,
 snížení počtu lymfocytů CD poruchy látkové přeměny tuků,
 zánět jater,
 bolest končetiny,
 orální kandidóza  abnormality různých laboratorních hodnot v krvi.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Rebetol uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti
se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Nepoužívejte tento přípravek bez porady s lékařem či lékárníkem, pokud si všimnete změny ve
vzhledu tvrdých tobolek.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Rebetol obsahuje
- Léčivou látkou je ribavirinum 200 mg.
- Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy kroskarmelózy a magnesium-stearát. Obal tobolky se skládá ze želatiny a oxidu titaničitého
amoniaku, hlinitý lak indigokarmínu Jak Rebetol vypadá a co obsahuje toto balení
Tento léčivý přípravek je bílá, neprůsvitná, tvrdá tobolka, potištěná modrým inkoustem.
Tento léčivý přípravek je dostupný v různých velikostech balení obsahujících 84, 112, 140 nebo
168 tobolek po 200 mg k polykání.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Lékař Vám předepíše takové balení, které pro Vás bude nejvhodnější.
Přípavek již není registrován
Držitel rozhodnutí o registraci: Výrobce:
Merck Sharp & Dohme B.V. Organon Heist bv
Waarderweg 39 Industriepark 2031 BN Haarlem 2220 Heist-op-den-Berg
Nizozemsko Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. +370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: +32Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 inform_pt@merck.com
Přípavek již není registrován
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 70 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 msd_lv@merck.com
United KingdomMerck Sharp & DohmeIreland Limited
Tel: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Přípavek již není registrován
Příbalová informace: informace pro uživatele
Rebetol 40 mg/ml perorální roztok
ribavirinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité informace.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Rebetol a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rebetol užívat
3. Jak se Rebetol užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Rebetol uchovávat
6. Obsah balení a další informace
Tato příbalová informace obsahuje informace pro pediatrického pacienta věku 3 až 17 let1. Co je Rebetol a k čemu se používá
Přípravek Rebetol obsahuje léčivou látku ribavirin. Tento léčivý přípravek zastavuje množení mnoha
typů virů, včetně viru hepatitidy C. Rebetol se nesmí užívat samotný.
Kombinace přípravku Rebetol s dalšími léčivy se používá při léčbě pacientů s infekcí chronickou
hepatitidou C let a starší a dospívajícíjater.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rebetol užívat
Neužívejte Rebetol
Přípravek Rebetol neužívejte, pokud cokoliv z následujícího platí pro Vás nebo pro dítě, o které
pečujete.
Pokud si nejste jistýnebo lékárníkem.
 jste alergickýbodě 6 jste těhotná či plánujete otěhotnět  kojíte.
 jste měl trpíte jakýmikoli krevními chorobami, například anemií talasemií a srpkovitou anemií.
Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Neužívejte” příbalové informace pro další léčivé přípravky
používané v kombinaci s tímto léčivým přípravkem.
Přípavek již není registrován
Upozornění a opatření
S kombinační terapií ribavirinem a účinků. Tyto účinky zahrnují:
 Psychiatrické účinky a účinky na centrální nervový systém myšlenky, pokus o sebevraždu a agresivní chování atd.objevují deprese nebo pokud máte sebevražedné myšlenky nebo se u Vás projeví změny
chování, určitě vyhledejte pohotovost. Můžete zvážit, že požádáte člena rodiny nebo blízkého
přítele, aby Vás sledovali s ohledem na známky deprese nebo změny chování.
 Těžké oční poruchy.
 Poruchy zubů a paradontu: u pacientů léčených přípravkem Rebetol v kombinaci s
dvakrát denně a musíte pravidelně chodit na zubní prohlídky. U některých pacientů se navíc
může objevit zvracení. Pokud se u Vás tento nežádoucí účinek objeví, nezapomeňte si poté
důkladně vypláchnout ústa.
 Neschopnost dosáhnout plné tělesné výšky dospělého člověka u některých dětí a dospívajících.
 Zvýšení hormonu štítné žlázy Pediatrická populace
Pokud pečujete o dítě a lékař se rozhodne, že neodloží léčbu kombinací s peginterferonem alfa-2b
nebo interferonem alfa-2b do dospělosti, je důležité, abyste bylkombinační terapie vyvolává zpomalení růstu, které může být u některých pacientů nevratné.
Kromě toho se u pacientů užívajících přípravek Rebetol vyskytly tyto příhody:
Hemolýza: přípravek Rebetol může způsobit rozpad červených krvinek, který má za následek
chudokrevnost, která může ovlivnit funkci srdce nebo zhoršit příznaky srdečního onemocnění.
Pancytopenie: pokud je přípravek Rebetol užíván v kombinaci s peginterferonem, může způsobit
pokles v počtu krevních destiček a červených a bílých krvinek.
Budou provedeny standardní krevní testy ke kontrole krve, funkce ledvin a jater.
 V pravidelných intervalech Vám budou prováděny krevní testy, které lékaři pomohou při
posouzení účinnosti léčby.
 V závislosti na výsledcích těchto testů může lékař změnit/přizpůsobit užívanou dávku a/nebo
změnit délku užívání této léčby.
 Pokud máte vážné potíže s ledvinami či játry, nebo se u Vás takové potíže objeví, bude léčba
ukončena.
Neprodleně vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás při užívání této léčby rozvinou příznaky
závažné alergické reakce Informujte svého lékaře, pokud cokoliv z níže uvedeného platí pro Vás nebo pro dítě, o které
pečujete:
 jste žena ve věku, kdy byste mohla otěhotnět  jste muž a Vaše partnerka je ve věku, kdy by mohla otěhotnět  dříve jste trpěl máte kromě hepatitidy C další problémy s játry.
 máte problémy s ledvinami.
 máte HIV s imunitním systémem.
Přečtěte si, prosím, příbalovou informaci k přípravku s podorbnější informace o těchto otázkách týkajících se bezpečnosti.
Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Upozornění a opatření” příbalové informace k dalším
přípravkům, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol, dříve, než začnete
užívat kombinovanou léčbu.
Přípavek již není registrován
Další léčivé přípravky a Rebetol
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud Vy nebo dítě, o které pečujete, užíváte, v nedávné době
jste užíval azatioprin je lék, který potlačuje imunitní systém, užívání tohoto léku v kombinaci s přípravkem
Rebetol může zvyšovat riziko rozvoje závažných krevních chorob.
 léky proti viru lidské imunodeficience  Užívání tohoto léku v kombinaci s interferonem alfa a léčivem účinkujícím proti HIV
může zvyšovat riziko laktátové acidózy, selhání jater a rozvoje krevních abnormalit
bojují s infekcí, a krevních destiček, které pomáhají srážet krev U zidovudinu či stavudinu není jisté, zda tento léčivý přípravek nezmění způsob
fungování těchto léků. Proto Vám budou pravidelně prováděny krevní testy, aby se
zjistilo, zda se HIV infekce nezhoršuje. Pokud ke zhoršení dojde, rozhodne Váš lékař, zda
je či není třeba změnit léčbu přípravkem Rebetol. Navíc by mohlo být u pacientů
užívajících zidovudin s ribavirinem v kombinaci s interferony alfa zvýšeno riziko
rozvoje anémie v kombinaci s interferony alfa se proto nedoporučuje.
 Vzhledem k riziku laktátové acidózy se nedoporučuje společné podávání ribavirinu a didanosinu a neměl by se současně
podávat ribavirin a stavudin.
 Současně infikovaní pacienti s pokročilým onemocněním jater, kteří užívají cART,
mohou být ve zvýšeném riziku zhoršení funkce jater. Přidání léčby interferonem alfa
samotným nebo v kombinaci s ribavirinem může zvyšovat riziko v této podskupině
pacientů.
Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Další léčivé přípravky“ příbalové informace k dalším
přípravkům, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol, dříve, než začnete
užívat kombinovanou léčbu s tímto léčivým přípravkem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, nesmíte užívat tento léčivý přípravek. Tento léčivý přípravek může být velmi
škodlivý pro Vaše nenarozené dítě Pacienti i pacientky musí být při pohlavních aktivitách zvláště opatrní, může-li dojít k otěhotnění:
 Dívka nebo žena v plodném věku:
Musíte mít negativní těhotenský test před léčbou, každý měsíc během léčby a po dobu 9 měsíců
po jejím ukončení. Během léčby a po dobu 9 měsíců po poslední dávce musíte používat účinnou
antikoncepci. O tom se poraďte s lékařem.
 Muži:
Při pohlavním styku s těhotnou ženou používejte kondom. Tím se sníží možnost zanechání
zbytků ribavirinu v těle ženy.
Není-li Vaše partnerka v současnosti těhotná, je však v plodném věku, musí projít těhotenským
testem každý měsíc během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení
Vy nebo Vaše partnerka musíte během užívání tohoto léčivého přípravku a po dobu 6 měsíců po
jeho skončení používat účinnou antikoncepci. O tom byste se měl„Neužívejte Rebetol”Pokud jste kojící žena, nesmíte užívat tento léčivý přípravek. Než začnete užívat tento léčivý
přípravek, přerušte kojení.
Přípavek již není registrován
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento léčivý přípravek neovlivňuje Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje;
nicméně, další přípravky, které se používají v kombinaci s přípravkem Rebetol, Vaši schopnost řídit
motorová vozidla či obsluhovat stroje ovlivnit mohou. Neřiďte proto motorová vozidla a neobsluhujte
stroje, pokud se z léčby cítíte unavenýRebetol obsahuje benzylalkohol Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci.
Požádejte o radu svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte onemocnění ledvin nebo jater, protože po
podání většího množství benzylalkoholu může dojít k jeho nahromadění v těle, což může vyvolat
nežádoucí účinky Rebetol obsahuje propylenglykol Rebetol obsahje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 23,8 mg sodíku dávce. To odpovídá 1,19 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.
Rebetol obsahuje natrium-benzoát Rebetol obsahuje sorbitol Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy kterém pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než je Vám podán Vašemu dítěti podánRebetol obsahuje sacharosu
Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem předtím, než
začnete tento léčivý přípravek užívat. Sacharosa může být škodlivá pro zuby.
3. Jak se Rebetol užívá
Obecné informace o užívání tohoto léčivého přípravku:
Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Neužívejte větší dávku, než Vám bylo doporučeno, a lék užívejte tak dlouho, jak bylo předepsáno.
Váš lékař stanovil velikost dávky tohoto léčivého přípravku na základě Vaší tělesné hmotnosti nebo
tělesné hmotnosti dítěte, o které pečujete.
Použití u dětí a dospívajících
Dávkování u dětí starších 3 let a dospívajících závisí na hmotnosti pacienta a lécích, které se užívají
v kombinaci. Doporučená dávka přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo
peginterferonem alfa-2b je uvedena v následující tabulce.
Rebetol perorální roztok
Obvyklé dávky, které se mají užívat s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b u dětí
starších 3 let a dospívajících
Pokud pacient váží tolik kg Odměřte a podejte tuto dávku
Ranní dávka Večerní dávka
10-12 2 ml 2 ml
Přípavek již není registrován
13-143 ml2 ml
15-173 ml3 ml
18-204 ml3 ml
21-224 ml4 ml
23-255 ml4 ml
26-285 ml5 ml
29-316 ml5 ml
32-336 ml6 ml
34-367 ml6 ml
37-397 ml7 ml
40-418 ml7 ml
42-448 ml8 ml
45-479 ml8 ml
1. Odměřte:
Dávku můžete odměřit pomocí dávkovací stříkačky pro perorální podání.
Přípavek již není registrován
Plastová dávkovací stříkačka pro perorální podání se skládá ze dvou částí, neprůhledného válce a
bílého pístu, který odpovídá rozměrům válce.
Píst je v rozmezí od 1,5 ml 0,5 ml.
A. Vložte sestavenou dávkovací stříkačku do láhve perorálního roztoku
Rebetol.
B. Za stálého ponoření hrotu táhněte za píst. Jak se stříkačka bude plnit
roztokem, uvidíte na pístu zvyšující se čísla 1,5 ml, 2,0 ml, 2,5 ml atd.
Připomenutí: Váš lékař mohl množství změnit podle posledních
výsledků Vašich testů.
C. Vytáhněte píst tak daleko, až uvidíte číslo ml, které odpovídá dávce,
kterou chcete odměřit.
D. Vytáhněte stříkačku z lahve a přesvědčte se, že stříkačka obsahuje
správné množství. Pokud jste nabrali příliš mnoho nebo naopak příliš
málo, zkuste to znova, dokud stříkačka nebude obsahovat správné
množství.
2.Aplikujte:

Snažte se stříkačkou nedotknout vnitřku úst.
Držte stříkačku pro perorální podání před ústy a stlačením pístu aplikujte
dávku léku do svých úst Dávku léku polkněte.
3. Opláchněte:Pokud se stříkačka vnitřku úst dotkla, opláchněte ji vodou před tím, než ji
znova ponoříte do láhve.
Stříkačku je vhodné opláchnout vodou po každém použití, abyste předešli
jejímu zalepení.
4. Užití veškerého Vašeho léku:
Užívejte nebo podávejte předepsanou dávku ústy ráno a večer, s jídlem.
Připomenutí: Tento léčivý přípravek je používán v kombinaci s dalšími léčivými přípravky na infekci
virem hepatitidy C. Abyste měl„Jak se používá” příbalové informace k dalším léčivým přípravkům používaných
v kombinaci s přípravkem Rebetol.
Jestliže jste užilCo nejdříve kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.
Přípavek již není registrován
Jestliže jste zapomnělUžijte/podejte zapomenutou dávku co nejdříve tentýž den. Pokud jste zmeškali celý den, poraďte se se
svým lékařem. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i kombinace tohoto léčivého přípravku s dalšími léky nežádoucí
účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. I když ne všechny nežádoucí účinky se musí
projevit, pokud k tomu přece jen dojde, mohou vyžadovat lékařskou pomoc.
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodu byly pozorovány především při užívání ribavirinu
v kombinaci s přípravky obsahujícími interferon.
Informace o nežádoucích účincích ostatních léčivých přípravků, které se používají v kombinaci
s ribavirinem, naleznete také v příbalových informacích těchto léčivých přípravků.
Kontaktujte ihned svého lékaře, když zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků při
léčbě kombinací s dalšími léky:
 bolest na hrudi nebo dlouhodobější kašel; změny srdečního rytmu, upadání do bezvědomí,
 zmatenost, pocity deprese, sebevražedné myšlenky nebo agresivní chování, sebevražedný
pokus, myšlenky na ohrožení života jiných osob,
 pocity necitlivosti nebo brnění,
 poruchy spánku, myšlení nebo soustředění,
 závažné bolesti žaludku, černé nebo dehtové zbarvení stolice, stopy krve ve stolici nebo v moči,
bolest ve spodní části zad nebo v boku,
 bolestivé nebo obtížné močení,
 závažné krvácení z nosu,
 horečka či zimnice začínající po několika týdnech léčby,
 problémy se zrakem či sluchem,
 závažná kožní vyrážka nebo zarudnutí.
Děti a dospívající
U kombinované léčby tímto léčivým přípravkem a přípravkem interferonu alfa-2b byly u dětí
a dospívajících hlášeny následující nežádoucí účinky:
Velmi často hlášené nežádoucí účinky  snížení počtu červených krvinek neutrofilů  snížení aktivity štítné žlázy citlivosti na chlad a další příznaky pocity deprese nebo podrážděnosti, pocit žaludeční nevolnosti, pocit, kdy se člověk necítí dobře,
změny nálady, pocit únavy, potíže s usínáním či spaním, virová infekce, slabost,
 průjem, závrať, horečka, chřipkové příznaky, bolest hlavy, ztráta nebo zvýšení chuti k jídlu,
úbytek tělesné hmotnosti, snížení rychlosti růstu žeber, faryngitida  suchá kůže, vypadávání vlasů, podrážděnost, svědění, bolest svalů, pobolívání svalů, bolest
v kloubech a svalech, vyrážka.
Často hlášené nežádoucí účinky  snížení počtu krevních destiček srážejících krev spontánnímu krvácení nadbytek triglyceridů v krvi, nadbytek kyseliny močové štítné žlázy tělesné hmotnosti, bušení srdce, třesyPřípavek již není registrován
 agitovanost nestabilita, upadání do bezvědomí, pocit úzkosti nebo nervozity, pocit chladu, pocit zmatenosti,
pocit neklidu, pocit ospalosti, nedostatek zájmu nebo pozornosti, změny nálady, bolest,
nekvalitní spánek, náměsíčnost, sebevražedný pokus, potíže se spaním, neobvyklé sny, potřeba
sebeublížení,
 bakteriální infekce, prosté nachlazení, plísňové infekce, abnormální vidění, suché nebo slzící
oči, ušní infekce, podráždění nebo bolesti nebo infekce očí, změna chuti, změny Vašeho hlasu,
opary, kašel, zánět dásní, krvácení z nosu, podráždění nosu, bolest úst, faryngitida v hrdladušnost, sinusitida ucpaný nos nebo výtok z nosu, bolest v hrdle, bolest zubů, zubní absces, porucha zubů, závrať
 bolest na hrudi, zrudnutí, palpitace  abnormální jaterní funkce,
 pálení žáhy, bolest zad, noční pomočování, zácpa, porucha žaludku, jícnu nebo konečníku,
inkontinence, zvýšená chuť k jídlu, zánět sliznice žaludku a střev, podráždění žaludku, řídká
stolice,
 porucha močení, infekce močových cest,
 obtížné, nepravidelné nebo chybějící menstruace, abnormálně silné a prodloužené menstruační
období, porucha pochvy, zánět pochvy, bolest varlete, rozvoj mužských tělesných rysů,
 akné, modřiny, ekzém zvýšená nebo snížená citlivost na dotek, zvýšené pocení, zvýšení svalových pohybů, napětí ve
svalech, bolest končetiny, porucha nehtu, necitlivost nebo pocit brnění, bledá kůže, vyrážka
s vyvýšenými bodovými lézemi, třes rukou, zarudnutí kůže nebo porucha kůže, odbarvení kůže,
kůže citlivá na sluneční záření, kožní rána, otok způsobený nadbytkem vody, zduřelé žlázy
Méně často hlášené nežádoucí účinky  abnormální chování, emoční porucha, strach, noční můry,
 krvácení do spojivky lemující vnitřní povrch očních víček, rozmazané vidění, ospalost,
nesnášenlivost světla, svědící oči, bolest obličeje, zánět dásní,
 nepříjemný pocit na hrudi, obtížné dýchání, plicní infekce, nepříjemný pocit v nose, zápal plic,
sípání,
 nízký krevní tlak,
 zvětšená játra,
 bolestivá menstruace,
 svědění v oblasti konečníku citlivost na dotyk, svalové záškuby, bolest kůže, bledost, olupování kůže, zarudnutí, otok.
Dospělí
Rebetol při použití v kombinaci s přímými antivirotiky:
Když byl tento přípravek použit v klinických studiích u dospělých v kombinaci s jinými přípravky k
léčbě hepatitidy C spojenými s tímto přípravkem byla anémie zvracení, únava, vyčerpání, nespavost, kašel, dušnost, svědění a vyrážka.
U kombinované léčby tímto přípravkem a alfa-interferonovým přípravkem se u dospělých, ne však u
dětí, vyskytly další následující nežádoucí účinky:
Často hlášené nežádoucí účinky - snížení počtu určitých bílých krvinek zvaných leukocyty, které pomáhají bojovat proti infekci,
nadbytek cukru v krvi, nízká hladina vápníku v krvi,
- ztráta paměti, pláč, krvácení z dásně, pocit na omdlení, vztek, porucha paměti, duševní porucha,
- srdeční šelest krevní tlak,
Přípavek již není registrován
- rozmazané vidění, změny Vašeho sluchu, šelest v uších, bolest ucha, nadmutí, pocit pálení
jazyka, změna chuti, ztráta chuti, sucho v ústech, migréna, suchý kašel, žízeň,
- abnormální moč, větší množství moči než obvykle,
- podrážděný tračník, podráždění prostaty, střevní plynatost - žloutenka - porucha vaječníku, bolest prsu, ztráta zájmu o sex nebo neschopnost styku, problémy s erekcí,
- abnormální struktura vlasů, zánět kloubů, lupénka, svalové křeče, naběhlé nebo oteklé ruce a
kotníky, otok obličeje, nestabilita při chůzi, porucha hospodaření s vodou.
Méně často hlášené nežádoucí účinky  sluchové a zrakové přeludy,
 srdeční záchvat, panická ataka,
 přecitlivělá reakce na léčbu,
 zánět slinivky břišní, kostní bolest, diabetes mellitus  svalová slabost.
Vzácně hlášené nežádoucí účinky  záchvaty  zápal plic,
 revmatoidní artritida, problémy s ledvinami,
 černá nebo krvavá stolice, intenzivní bolest břicha,
 sarkoidóza bolestí a otokem kloubů, poškozením kůže a otokem žláz vaskulitida Velmi vzácně hlášené nežádoucí účinky  sebevražda,
 mrtvice Nežádoucí účinky, u kterých není známa četnost  myšlenky na ohrožení života jiných osob,
 mánie  perikarditida  změna barvy jazyka.
U dospělých, dětí a dospívajících byly také hlášeny pokusy o sebepoškození.
Tento léčivý přípravek v kombinaci s alfa-interferonovým přípravkem může také způsobovat:
 aplastickou anemii, čistou aplazii červené krevní řady tvorbu červených krvinekneobvyklá únava a nedostatek energie,
 bludy,
 infekce horních a dolních cest dýchacích
 zánět slinivky břišní,
 těžké vyrážky, které mohou být spojeny s puchýři v ústech, dutině nosní, na očích a dalších
sliznicích U kombinace tohoto léčivého přípravku a přípravku s interferonem alfa byly také hlášeny následující
další nežádoucí účinky:
 abnormální myšlenky, sluchové nebo zrakové přeludy, změna duševního stavu, dezorientace,
 angioedém polykání či dýcháníPřípavek již není registrován
 Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom membrány uší, mozku a páteřní míchy zúžení průdušek a anafylaxe  potíže s očima včetně poškození sítnice, ucpání sítnicové tepny, zánětu zrakového nervu, zánětu
očí a vatovitých ložisek  zvětšení břicha, pálení žáhy, potíže se střevními pohyby nebo bolestivé střevní pohyby,
 reakce akutní přecitlivělosti včetně kopřivky, modřiny, intenzivní bolest v končetině, bolest
dolní končetiny nebo stehna, ztráta rozsahu pohybu, ztuhlost, sarkoidóza charakterizované přetrvávající horečkou, úbytkem tělesné hmotnosti, bolestí a otoky kloubů,
kožními lézemi a oteklými žlázamiTento léčivý přípravek v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b může také
vyvolávat:
 tmavou, zkalenou nebo abnormálně zbarvenou moč,
 potíže s dýcháním, změny ve způsobu, jak bije Vaše srdce, bolest na hrudi, bolest vyzařující do
levé paže, bolest čelisti,
 ztrátu vědomí,
 ztrátu funkce, pokles nebo ztrátu síly obličejových svalů, ztrátu citlivosti,
 ztrátu zraku
Jakmile se u Vás objeví jakýkoli z těchto nežádoucích účinků, Vy nebo osoba, která Vás
ošetřuje, byste měli neprodleně zavolat Vašemu lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Rebetol uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku. Doba použitelnosti se
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Perorální roztok může být používán 1 měsíc po prvním
otevření lahvičky.
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Nepoužívejte tento léčivý přípravek bez porady s lékařem či lékárníkem, pokud si všimnete změny ve
vzhledu roztoku.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Rebetol obsahuje
- Léčivou látkou je ribavirinum 40 mg/ml.
Pomocnými látkami jsou: citronan sodný, kyselina citronová, natrium-benzoát sacharosa, tekutý krystalizující sorbitol 70 % aroma Přípavek již není registrován
Jak Rebetol vypadá a co obsahuje toto balení
Roztok je balen v lahvičkách o objemu 118 ml ze skla jantarové barvy obsahujících 100 ml
perorálního roztoku.
K odměření dávky je dodávána 10ml dávkovací stříkačka pro perorální podání.
Držitel rozhodnutí o registraci: Výrobce:
Merck Sharp & Dohme B.V. Cenexi HSC
Waarderweg 39 2, rue Louis Pasteu
2031 BN Haarlem 14200 Hérouville-Saint-Clair
Nizozemsko Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. +370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
Přípavek již není registrován
France
MSD France
Tél: + 33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 70 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Přípavek již není registrován

---

Rebetol

Letak nebyl nalezen