Zynrelef

Farmakoterapeutická skupina: anestetika, lokální anestetika
Mechanismus účinku

Přípravek Zynrelef je kombinace fixní dávky bupivakainu a meloxikamu s prodlouženým
uvolňováním. Přibližně 72 hodin po aplikaci přípravku Zynrelef se na místo chirurgického výkonu
uvolňuje bupivakain a meloxikam, které jsou poté absorbovány do okolních tkání. Panuje přesvědčení,
že meloxikam reguluje zánět tkáně, čímž normalizuje pH a zesiluje účinek bupivakainu, což vede ke
zvýšení analgezie.

Bupivakain je lokální anestetikum amidového typu s jak anestetickými, tak analgetickými účinky. Při
vysokých dávkách vyvolává chirurgickou anestézii, zatímco při nižších dávkách vytváří senzorickou
blokádu
Meloxikam je nesteroidní protizánětlivé léčivo analgetickými a antipyretickými vlastnostmi. Jeho přesný mechanismus účinku zůstává neznámý.
Meloxikam inhibuje biosyntézu prostaglandinů, známých mediátorů zánětů.

Farmakodynamické účinky

Bupivakain
Bupivakain způsobuje reverzibilní blokádu šíření impulsů podél nervových vláken tím, že brání
pohybu sodných iontů dovnitř přes buněčnou membránu nervových vláken. Sodíkové kanály nervové
membrány jsou považovány za receptor pro molekuly anestetika.

Lokální anestetika mohou mít podobné účinky na jiné excitovatelné membrány, např. v mozku a
myokardu. Pokud se do systémového oběhu dostane nadměrné množství léčivé látky, mohou se
objevit příznaky a známky toxicity, které vycházejí z centrálního nervového a kardiovaskulárního
systému.

Toxicita pro centrální nervový systém protože se toxicita v centrálním nervovém systému vyskytuje při nižších plazmových koncentracích.
Přímé účinky lokálních anestetik na srdce zahrnují pomalé vedení, negativní inotropismus a případně
srdeční zástavu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Zynrelef byla hodnocena ve 2 multicentrických, dvojitě zaslepených klinických
studiích s paralelními skupinami, aktivně a placebem kontrolovaných.

Studie 301 Celkem bylo randomizováno 412 pacientů podstupujících unilaterální bunionektomii s osteotomií a
fixaci lidokainovým blokem Mayo do 1 z následujících 3 léčených skupin v poměru 3:3:2 pořadífyziologickém roztoku. Průměrný věk pacientů byl 47 let převážně ženy konci výkonu, po konečné irigaci a odsávání, ale před uzavřením. Bupivakain hydrochlorid byl
podáván injekcí a placebo ve formě fyziologického roztoku bylo podáváno instilací. Pacienti hodnotili
intenzitu bolesti na numerické hodnotící škále dávce. Pooperačně nebyl naplánován režim medikace proti bolesti s tím, že pacientům byly povoleny
záchranné léčivé přípravky podle potřeby morfinu každé 2 hodiny a/nebo 1000 mg paracetamolu perorálně každých 6 hodin
Výsledky pro primární cílový parametr a všechny 4 klíčové sekundární cílové parametry byly
pozitivní. Přípravek Zynrelef významně snížil průměr AUC skóre intenzity bolesti NRS-A s tělesnou
aktivitou během 72 hodin po chirurgickém výkonu v porovnání jak s placebem ve fyziologickém
roztoku rovněž významně snížil spotřebu opioidů a významně zvýšil podíl subjektů, které nevyžadovaly
pooperační opioidovou záchrannou medikaci

Obrázek 1: Průměrná intenzita bolesti za 72 hodin ve studii 301
NRS
– skóre intenzity bolesti


Tabulka 2: Použití opioidů během 72 hodin ve studii 301

Zynrelef
60 mg / 1,8 mg
Bupivakain
hydrochlorid
50 mg
Placebo ve
fyziologickém
roztoku
Celková
spotřeba
opioidůa
0-72 hodin
Medián 13 18 p hodnota vůči placebu ve
fyziologickém roztoku < 0,0001
p hodnota vůči bupivakain
hydrochloridu 0,0022
Bez opioidů
0–72 hodin
n p hodnota vůči placebu ve
fyziologickém roztoku < 0,0001
p hodnota vůči bupivakain
hydrochloridu 0,0001
a V intravenózních morfinových miligramových ekvivalentech
Studie 302 Celkem bylo randomizováno 418 pacientů podstupujících otevřenou tříselnou herniorafii se síťkou za
celkové anestézie do 1 z následujících 3 léčených skupin v poměru 2:2:1 Zynrelef 300 mg / 9 mg, bupivakain hydrochlorid 75 mg nebo placebo ve formě fyziologického
roztoku. Průměrný věk pacientů byl 49 let Přípravek Zynrelef byl aplikován přímo do místa chirurgického výkonu, na konci výkonu, po konečné
irigaci a odsávání každé vrstvy fascie, ale před uzavřením. Bupivakain hydrochlorid byl podáván
injekcí a placebo ve formě fyziologického roztoku bylo podáváno instilací. Pacienti hodnotili intenzitu
bolesti na numerické hodnotící stupnici NRS od 0 do 10 od podání až do uplynutí 72 hodin po dávce.
Pooperačně nebyl naplánován režim medikace proti bolesti s tím, že pacientům byl povolen záchranný
léčivý přípravek podle potřeby hodiny a/nebo 1000 mg paracetamolu perorálně každých 6 hodin
Výsledky pro primární cílový parametr a všechny 4 klíčové sekundární cílové parametry byly
pozitivní. Přípravek Zynrelef významně snížil průměr AUC skóre intenzity bolesti NRS-A s tělesnou
aktivitou během 72 hodin po chirurgickém výkonu v porovnání jak s placebem ve formě
fyziologického roztoku Zynrelef 60 mg/1,8 mg
Bupivakain hydrochlorid
50 mg Placebo ve fyziologickém
roztoku AUC0-Zynrelef vůči placebu: p < 0,Zynrelef vůči bupivakainu HCl: p = 0,Hodiny po studijním podání

Přípravek Zynrelef rovněž významně snížil spotřebu opioidů a významně zvýšil podíl subjektů, které
byly „bez opioidů“

Obrázek 2: Průměrná intenzita bolesti



Tabulka 3: Použití opioidů během 72 hodin ve studii 302

Zynrelef
300 mg/9 mg
Bupivakain
hydrochlorid
75 mg
Placebo ve
fyziologickém
roztoku Celková
spotřeba
opioidůa
0–72 hodin
Medián 0 7 p hodnota vůči placebu ve
fyziologickém roztoku 0,0001
p hodnota vůči bupivakain
hydrochloridu 0,0240
Bez opioidů
0–72 hodin
n p hodnota vůči placebu ve
fyziologickém roztoku < 0,0001
p hodnota vůči bupivakain
hydrochloridu 0,0486
a V intravenózních morfinových miligramových ekvivalentech

Chirurgické výkony nehodnocené s přípravkem Zynrelef
Účinnost a bezpečnost nebyla stanovena u velkých výkonů chirurgie včetně chirurgických výkonů
v krajině břišní, vaskulární chirurgie a hrudních výkonů
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Zynrelef u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě akutní pooperační
bolesti
AUC0-Zynrelef vůči placebu: p = 0,Zynrelef vůči bupivakainu hydrochloridu: p < 0,Zynrelef 300 mg/9 mg
Bupivakain hydrochlorid
75 mg Placebo ve fyziologickém
roztoku Hodiny po studijním podání
NRS
– skóre
intenzity bolesti