Rybelsus

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, analoga GLP-1 glukagonu 1Mechanismus účinku

Semaglutid je analog GLP-1 s 94% sekvenční homologií s lidským GLP-1. Semaglutid působí jako
agonista receptoru GLP-1, který se selektivně váže na receptor GLP-1, cíl přirozeného GLP-1,
a aktivuje jej.

GLP-1 je fyziologický hormon, který má více úloh v regulaci glukózy a chuti k jídlu
a v kardiovaskulárním systému. Účinky na glukózu a chuť k jídlu jsou specificky zprostředkovány
receptory GLP-1 v pankreatu a mozku.

Semaglutid snižuje hladinu glukózy v krvi v závislosti na koncentraci glukózy tak, že při vysoké
hladině glukózy v krvi stimuluje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování
hladiny glukózy v krvi zahrnuje rovněž mírné zpoždění vyprazdňování žaludku v časné postprandiální
fázi. Při hypoglykemii snižuje semaglutid sekreci inzulinu a neovlivňuje sekreci glukagonu.
Mechanismus účinku semaglutidu je nezávislý na cestě podání.

Semaglutid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku prostřednictvím snížení příjmu
energie, což zahrnuje celkové snížení chuti k jídlu. Kromě toho semaglutid snižuje preferenci potravin
s vysokým obsahem tuku.

Receptory GLP-1 jsou přítomny v srdci, cévách, imunitním systému a ledvinách. Semaglutid má
v klinických studiích přínosný účinek na lipidy v plazmě, snižuje systolický krevní tlak a redukuje
zánět. Ve studiích na zvířatech semaglutid oslabuje rozvoj aterosklerózy tím, že zabraňuje progresi
aortálního plaku a redukuje zánět v plaku.

Farmakodynamické účinky

Níže popsaná farmakodynamická hodnocení byla provedena po 12 týdnech léčby perorálně
podávaným semaglutidem.

Hladiny glukózy nalačno a postprandiálně
Semaglutid snižuje koncentrace glukózy nalačno i postprandiálně. U pacientů s diabetem 2. typu vedla
léčba semaglutidem v porovnání s placebem k relativnímu snížení hladiny glukózy o 22 % [13; 30]
nalačno a o 29 % [19; 37] postprandiálně.

Sekrece glukagonu
Semaglutid snižuje postprandiální koncentrace glukagonu. U pacientů s diabetem 2. typu vedl
semaglutid k následujícím relativním snížením hladin glukagonu v porovnání s placebem:
postprandiální glukagonová odpověď o 29 % [15; 41].

Vyprazdňování žaludku
Semaglutid způsobuje mírné zpoždění časného postprandiálního vyprazdňování žaludku, s expozicí
paracetamolu glukóza postprandiálně dostává do krevního oběhu.

Hladiny lipidů nalačno a postprandiálně
Semaglutid v porovnání s placebem snižoval koncentrace triglyceridů a VLDL cholesterolu nalačno
o 19 % [8; 28] a 20 % [5; 33]. Postprandiální odpověď triglyceridů a VLDL cholesterolu na jídlo
s vysokým obsahem tuku byla snížena o 24 % [9; 36] a 21 % [7; 32]. Hladina ApoB48 byla snížena ve
stavu nalačno i postprandiálně o 25 % [2; 42] a 30 % [15; 43].

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Rybelsus byla hodnocena v osmi globálních randomizovaných
kontrolovaných studiích fáze 3a. V sedmi studiích bylo primárním cílem hodnocení glykemické
účinnosti; v jedné studii bylo primárním cílem hodnocení kardiovaskulárních parametrů.

Studie zahrnovaly 8 842 randomizovaných pacientů s diabetem 2. typu semaglutidempacientů byl 61 let ve věku ≥ 75 let. Účinnost semaglutidu byla porovnávána s placebem nebo aktivními kontrolami

Účinnost semaglutidu nebyla ovlivněna výchozím věkem, pohlavím, rasou, etnickou příslušností,
tělesnou hmotností, indexem BMI, dobou trvání diabetu, onemocněním horního gastrointestinálního
traktu ani úrovní funkce ledvin.

PIONEER 1 – monoterapie
Ve 26týdenní dvojitě zaslepené studii bylo 703 pacientů s diabetem 2. typu s nedostatečnou kontrolou
pomocí diety a cvičení randomizováno do skupiny se 3 mg semaglutidu, 7 mg semaglutidu, 14 mg
semaglutidu nebo placebem jednou denně.

Tabulka 2 Výsledky 26týdenní studie porovnávající monoterapii semaglutidem s placebem
Semaglutid
mg
Semaglutid
14 mg
Placebo
Celý analyzovaný soubor Výchozí hodnota 8,0 8,0 7,Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,2 −1,4 −0,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,6]* −1,1 [−1,3; −0,9]* -
Semaglutid
mg
Semaglutid
14 mg
Placebo
Celý analyzovaný soubor Výchozí hodnota 9,0 8,8 8,Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,5 −1,8 −0,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,1; −1,2]§ -
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota 89,0 88,1 88,Změna oproti výchozí hodnotě1 −2,3 −3,7 −1,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* -
Bez ohledu na přerušení léčby nebo zahájení záchranné medikace imputacenekontrolováno z hlediska mnohonásobnosti; u pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7,0 %, je hodnota p pro poměr
pravděpodobnosti.

PIONEER 2 – semaglutid vs. empagliflozin, oba v kombinaci s metforminem
V 52týdenní otevřené studii bylo 822 pacientů s diabetem 2. typu randomizováno do skupiny se
14 mg semaglutidu jednou denně nebo s 25 mg empagliflozinu jednou denně, vždy v kombinaci
s metforminem.

Tabulka 3 Výsledky 52týdenní studie porovnávající semaglutid s empagliflozinem Semaglutid
14 mg
Empagliflozin
25 mg
Celý analyzovaný soubor HbA1c Výchozí hodnota 8,1 8,Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,3 −0,Rozdíl oproti empagliflozinu1 [95% CI] −0,4 [−0,6; −0,3]* -
Pacienti Výchozí hodnota 9,5 9,Změna oproti výchozí hodnotě1 −2,0 −2,Rozdíl oproti empagliflozinu1 [95% CI] 0,0 [−0,2; 0,3] -
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota 91,9 91,Změna oproti výchozí hodnotě1 −3,8 −3,Rozdíl oproti empagliflozinu1 [95% CI] −0,1 [−0,7; 0,5] -
52. týden
HbA1c Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,3 −0,Rozdíl oproti empagliflozinu1 [95% CI] −0,4 [−0,5; −0,3]§ -
Pacienti Změna oproti výchozí hodnotě1 −3,8 −3,Rozdíl oproti empagliflozinu1 [95% CI] −0,2 [−0,9; 0,5] -
Bez ohledu na přerušení léčby nebo zahájení záchranné medikace imputacenekontrolováno z hlediska mnohonásobnosti; u pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7,0 %, je hodnota p pro poměr
pravděpodobnosti.

PIONEER 3 – semaglutid vs. sitagliptin, vždy v kombinaci s metforminem nebo s metforminem
a deriváty sulfonylurey
V 78týdenní dvojitě zaslepené, dvojitě maskované studii bylo 1 864 pacientů s diabetem 2. typu
randomizováno do skupiny se 3 mg semaglutidu, 7 mg semaglutidu, 14 mg semaglutidu nebo 100 mg
sitagliptinu jednou denně, vždy v kombinaci s metforminem samotným nebo s metforminem
a deriváty sulfonylurey. Snížení HbA1c a tělesné hmotnosti byla udržena po celou dobu trvání studie
v délce 78 týdnů.

Tabulka 4 Výsledky 78týdenní studie porovnávající semaglutid se sitagliptinem Semaglutid
mg
Semaglutid
14 mg
Sitagliptin
100 mg
Celý analyzovaný soubor HbA1c Výchozí hodnota 8,4 8,3 8,Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,0 −1,3 −0,Rozdíl oproti sitagliptinu1 [95% CI] −0,3 [−0,4; −0,1]* −0,5 [−0,6; −0,4]* -
Pacienti Výchozí hodnota 9,4 9,3 9,Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,2 −1,7 −0,Rozdíl oproti sitagliptinu1 [95% CI] −0,3 [−0,6; 0,0]§ −0,8 [−1,1; −0,5]§ -
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota 91,3 91,2 90,Změna oproti výchozí hodnotě1 −2,2 −3,1 −0,Rozdíl oproti sitagliptinu1 [95% CI] −1,6 [−2,0; −1,1]* −2,5 [−3,0; −2,0]* -
78. týden
HbA1c Změna oproti výchozí hodnotě1 −0,8 −1,1 −0,Rozdíl oproti sitagliptinu1 [95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0]§ −0,4 [−0,6; −0,3]§ -
Pacienti Změna oproti výchozí hodnotě1 −2,7 −3,2 −1,Rozdíl oproti sitagliptinu1 [95% CI] −1,7 [−2,3; −1,0]§ −2,1 [−2,8; −1,5]§ -
Bez ohledu na přerušení léčby nebo zahájení záchranné medikace imputacenekontrolováno z hlediska mnohonásobnosti; u pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7,0 %, je hodnota p pro poměr
pravděpodobnosti.

PIONEER 4 – semaglutid vs. liraglutid a placebo, vždy v kombinaci s metforminem nebo
s metforminem a inhibitorem SGLTV 52týdenní dvojitě zaslepené, dvojitě maskované studii bylo 711 pacientů s diabetem 2. typu
randomizováno do skupiny se 14 mg semaglutidu, 1,8 mg liraglutidu podávaného s. c. injekcí nebo
placebem jednou denně, vždy v kombinaci s metforminem nebo s metforminem a inhibitorem SGLT2.

Tabulka 5 Výsledky 52týdenní studie porovnávající semaglutid s liraglutidem a placebem
Semaglutid
14 mg
Liraglutid
1,8 mg
Placebo
Celý analyzovaný soubor HbA1c Výchozí hodnota 8,0 8,0 7,Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,2 −1,1 −0,Rozdíl oproti liraglutidu1 [95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0] - -
Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −1,1 [−1,2; −0,9]* - -
Semaglutid
14 mg
Liraglutid
1,8 mg
Placebo
Celý analyzovaný soubor < 7,0 %
68§,a 62 FPG Výchozí hodnota 9,3 9,3 9,Změna oproti výchozí hodnotě1 −2,0 −1,9 −0,Rozdíl oproti liraglutidu1 [95% CI] −0,1 [−0,4; 0,1] - -
Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −1,6 [−2,0; −1,3]§ - -
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota 92,9 95,5 93,Změna oproti výchozí hodnotě1 −4,4 −3,1 −0,Rozdíl oproti liraglutidu1 [95% CI] −1,2 [−1,9; −0,6]* - -
Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −3,8 [−4,7; −3,0]* - -
52. týden
HbA1c Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,2 −0,9 −0,Rozdíl oproti liraglutidu1 [95% CI] −0,3 [−0,5; −0,1]§ - -
Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −1,0 [−1,2; −0,8]§ - -
Pacienti < 7,0 %
61§,a 55 Tělesná hmotnost Změna oproti výchozí hodnotě1 í4,3 í3,0 í1,Rozdíl oproti liraglutidu1 >95% CI@ í1,3 >í2,1 í0,5@†  
Rozdíl oproti placebu1 >95% CI@ í3,3 >í4,3 í2,4@†  
Bez ohledu na přerušení léčby nebo zahájení záchranné medikace imputace p < 0,001 nekontrolováno z hlediska mnohonásobnosti u pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7,0 %, je hodnota p pro poměr
pravděpodobnosti.

PIONEER 5 – semaglutid vs. placebo, vždy v kombinaci s bazálním inzulinem samotným, metforminem
a bazálním inzulinem nebo s metforminem a/nebo deriváty sulfonylurey, u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin
Ve 26týdenní dvojitě zaslepené studii bylo 324 pacientů s diabetem 2. typu a středně těžkou poruchou
funkce ledvin placebem jednou denně. Hodnocený přípravek se přidával ke stabilnímu režimu antidiabetické léčby
pacienta před studií.

Tabulka 6 Výsledky 26týdenní studie porovnávající semaglutid s placebem u pacientů
s diabetem 2. typu a středně těžkou poruchou funkce ledvin Semaglutid
14 mg
Placebo
Celý analyzovaný soubor Výchozí hodnota 8,0 7,Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,0 −0,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −0,8 [−1,0; −0,6]* -
Pacienti Výchozí hodnota 9,1 9,Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,5 −0,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −1,2 [−1,7; −0,6]§ -
Semaglutid
14 mg
Placebo
Celý analyzovaný soubor Výchozí hodnota 91,3 90,Změna oproti výchozí hodnotě1 −3,4 −0,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −2,5 [−3,2; −1,8]* -
Bez ohledu na přerušení léčby nebo zahájení záchranné medikace imputacenekontrolováno z hlediska mnohonásobnosti; u pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7,0 %, je hodnota p pro poměr
pravděpodobnosti.

PIONEER 7 – semaglutid vs. sitagliptin, vždy v kombinaci s metforminem, inhibitory SGLT2, deriváty
sulfonylurey nebo thiazolidindiony. Studie s flexibilní úpravou dávky
V 52týdenní otevřené studii bylo 504 pacientů s diabetem 2. typu randomizováno do skupiny se
semaglutidem jednou denně, vždy v kombinaci s 1–2 perorálními léčivými přípravky snižujícími hladinu glukózy
upravovala každých 8 týdnů podle glykemické odpovědi a snášenlivosti pacienta. Dávka 100 mg
sitagliptinu byla fixní. Účinnost a bezpečnost semaglutidu byla hodnocena v 52. týdnu.

V 52. týdnu byl podíl pacientů léčených 3 mg, 7 mg a 14 mg semaglutidu přibližně 10 %, respektive
30 % a 60 %.

Tabulka 7 Výsledky 52týdenní studie s flexibilní úpravou dávky porovnávající semaglutid se
sitagliptinem Semaglutid
Flexibilní dávka
Sitagliptin
100 mg
Celý analyzovaný soubor Výchozí hodnota 8,3 8,Pacienti Výchozí hodnota 88,9 88,Změna oproti výchozí hodnotě1 í2,6 í0,Rozdíl oproti sitagliptinu1 >95% CI@ í1,9 >í2,6 í1, 
Bez ohledu na přerušení léčby 8,7 %, respektive 4,0 % bylo z důvodu nežádoucích příhodpoužití mnohonásobné imputace p < 0,001 mnohonásobnosti
PIONEER 8 – semaglutid vs. placebo, vždy v kombinaci s inzulinem a metforminem nebo bez
metforminu
Ve 52týdenní dvojitě zaslepené studii bylo 731 pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně
kompenzovaným pomocí inzulinu s metforminem nebo bez metforminu randomizováno do skupiny se 3 mg semaglutidu, 7 mg
semaglutidu, 14 mg semaglutidu nebo placebem jednou denně.

Tabulka 8 Výsledky 52týdenní studie porovnávající semaglutid s placebem v kombinaci
s inzulinem Semaglutid
mg
Semaglutid
14 mg
Placebo
Celý analyzovaný soubor maximálně výchozí úroveň
HbA1c Výchozí hodnota 8,2 8,2 8,Změna oproti výchozí hodnotě1 −0,9 −1,3 −0,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,7]* −1,2 [−1,4; −1,0]* -
Pacienti < 7,0 %
43§ 58§ FPG Výchozí hodnota 8,5 8,3 8,Změna oproti výchozí hodnotě1 −1,1 −1,3 0,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,2; −1,1]§ -
Tělesná hmotnost Výchozí hodnota 87,1 84,6 86,Změna oproti výchozí hodnotě1 −2,4 −3,7 −0,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −2,0 [−3,0; −1,0]* −3,3 [−4,2; −2,3]* -
52. týden HbA1c Změna oproti výchozí hodnotě1 −0,8 −1,2 -0,Rozdíl oproti placebu1 [95% CI] −0,6 [−0,8; −0,4]§ −0,9 [−1,1; −0,7]§ -
Pacienti < 7,0 %
40§ 54§ Tělesná hmotnost Změna oproti výchozí hodnotě1 í2,0 í3,7 0,Rozdíl oproti placebu1 >95% CI@ í2,5 >í3,6 í1,4@† í4,3 >í5,3 í3,2@† 
Bez ohledu na přerušení léčby nebo zahájení záchranné medikace imputace p < 0,001 nekontrolováno z hlediska mnohonásobnosti u pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7,0 %, je hodnota p pro poměr
pravděpodobnosti.+ Celková denní dávka inzulinu byla v 52. týdnu statisticky významně nižší u semaglutidu než u placeba.

Kardiovaskulární zhodnocení

Ve dvojitě zaslepené studii kardiovaskulárním rizikem randomizováno do skupiny se 14 mg přípravku Rybelsus jednou denně
nebo s placebem navíc ke standardní terapii. Medián doby sledování byl 16 měsíců.

Primární cílový parametr byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody nefatální cévní mozková příhoda.

Pacienti způsobilí pro vstup do studie byli: ve věku 50 let nebo více a se stanoveným
kardiovaskulárním onemocněním a/nebo chronickým onemocněním ledvin nebo ve věku 60 let nebo
více a pouze s kardiovaskulárními rizikovými faktory. Celkem mělo 1 797 stanovené kardiovaskulární onemocnění bez chronického onemocnění ledvin, 354 mělo pouze chronické onemocnění ledvin a 544 onemocnění, tak i onemocnění ledvin. 488 faktory. Průměrný věk ve výchozím stavu byl 66 let a 68 % pacientů byli muži. Průměrná doba trvání
diabetu byla 14,9 let a průměrný index BMI byl 32,3 kg/m2. Zdravotní anamnéza zahrnovala cévní
mozkovou příhodu
Celkový počet prvních příhod MACE byl 137: 61 Analýza času do první příhody MACE měla za výsledek HR 0,79 [0,57; 1,11]95% CI.


Počet subjektů s rizikem Rybelsus
Placebo
Doba od randomizace Rybelsus
Podíl subjektů
HR: 0,95% CI 0,57 1,Placebo
Graf kumulativní incidence primárního parametru nefatální cévní mozkové příhodyZkratky: CI: interval spolehlivosti, HR: poměr rizik
Obrázek 1 Kumulativní incidence prvního výskytu příhody MACE ve studii PIONEER 6

Léčebný účinek z hlediska primárního kombinovaného parametru a jeho komponent ve studii
PIONEER 6 znázorňuje Obrázek 2.

Primární cílový parametr – MACE
Komponenty parametru MACE
FAS
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin
Nefatální cévní mozková příhoda
Nefatální infarkt myokardu
Další sekundární cílové parametry
Úmrtí z jakýchkoli příčin
Poměr rizik
Rybelsus
n Placebo
n Ve prospěch přípravku Rybelsus Ve prospěch placeba
0,2 5 0,51
1,18
0,74
0,49
0,79

Obrázek 2 Léčebný účinek z hlediska primárního kombinovaného parametru, jeho komponent
a úmrtí z jakýchkoli příčin
Tělesná hmotnost

Na konci léčby semaglutidem dosáhlo 27–45 % pacientů váhového úbytku ≥ 5 % a 6–16 % pacientů
dosáhlo váhového úbytku ≥ 10 %, ve srovnání s 12–39 % respektive 2–8 % s aktivními komparátory.

Krevní tlak

Léčba semaglutidem snížila systolický krevní tlak o 2–7 mmHg.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Rybelsus u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetem 2. typu