Ranivisio

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, oční antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA
Přípravek Ranivisio je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky proti lidskému cévnímu
endoteliálnímu růstovému faktoru A Vazba VEGF-A na jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci, jakož i k
propustnosti cév. O všech těchto účincích se uvažuje jako o faktorech přispívajících k progresi
neovaskulárních forem věkem podmíněné makulární degenerace, patologické myopie a CNV nebo k
poškození zraku způsobeného buď diabetickým makulárním edémem, anebo makulárním edémem v
důsledku RVO u dospělých.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba vlhké formy AMD
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu byla u vlhké formy AMD stanovena ve třech
randomizovaných, dvojitě maskovaných studiích po dobu 24 měsíců se simulovanou injekcí nebo
aktivním komparátorem u pacientů s neovaskulární AMD. Do dvou studií bylo zařazeno celkem
323 pacientů
Ve studii FVF2598g randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali měsíčně injekce ranibizumabu
v dávkách 0,3 mg, injekce ranibizumabu v dávkách 0,5 mg nebo simulovanou léčbu.

Ve studii FVF2587g poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab 0,3 mg měsíčně, ranibizumab
0,5 mg měsíčně nebo PDT s verteporfinem fluoresceinová angiografie prokázala přetrvávání nebo rekurenci cévního prosakování
Nejdůležitější výsledky měření jsou shrnuty v tabulce 1 a na obrázku 1.

Tabulka 1 Výsledky ve 12. a 24. měsíci studie FVF2598g
FVF2598g Měřený parametrléčba
Ranibizum
ab 0,5 mg
Verteporfin
PDT
Ranibizumab
0,5 mg
Ztráta < 15 písmen
ostrosti zraku primární cíl12. měsícNárůst ≥潳ᄁ⸀Průměrná hodnota 
změny zrakové
ostrosti 12. měsíc⠀ᄂⰴ
Obrázek 1 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od výchozího stavu do 24. měsíce ve
studii FVF2598g


Výsledky obou studií naznačují, že kontinuální léčba ranibizumabem může být také přínosem u
pacientů, kteří v prvním roce léčby ztratili ≥ 15 písmen z nejlépe korigované ostrosti zraku
Statisticky významná zlepšení zrakových funkcí, hlášená pacienty, byla pozorována v obou studiích
MARINA i ANCHOR při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině měřeno pomocí NEI
VFQ-25.

Ve studii FVF192g v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg
nebo simulovanou léčbu v injekci jednou měsíčně po první 3 měsíce a dále dávku podávanou každý
3. měsíc. Od 14. měsíce této studie bylo pacientům se simulovanou léčbou povoleno používat
ranibizumab a od 19. měsíce byla možná častější aplikace. V průměru obdrželi pacienti léčení
ranibizumabem ve studii PIER 10 aplikací.

Po počátečním nárůstu zrakové ostrosti pacientů, kteří dostávali ranibizumab jednou za tři měsíce, a vracela se ve 12. měsíci v průměru k
počátečnímu stavu; tento účinek byl udržován ve 24. měsíci u většiny pacientů léčených
ranibizumabem ranibizumab, naznačují, že včasné zahájení léčby může být spojováno s lepším zachováním ostrosti
zraku.

Data ze dvou studií registraci ranibizumabu potvrdila jeho účinnost, ale neprokázala dodatečný účinek kombinovaného
podávání verteporfinu
Léčba poškození zraku způsobeného CNV sekundární k PM
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV u PM
byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě maskované, kontrolované pivotní studie
F2301 ramen:

• Skupina I žádná změna BCVA v porovnání se dvěma předchozími měsíčními vyhodnoceními• Skupina II definovanými jako poškození zraku způsobené intra- nebo subretinální tekutinou nebo aktivním
prosakováním v důsledku CNV léze, jak bylo zjištěno při vyšetření optickou koherentní
tomografií a/nebo fluorescenční angiografií• Skupina III studieVe skupině II, což je doporučené dávkovací schéma injekce; 34,5 % pacientů 3 až 5 injekcí a 14,7 % vyžadovalo 6 až 12 injekcí po dobu 12 měsíců
trvání studie. 62,9 % pacientů ze skupiny II nevyžadovalo injekce ve druhé polovině trvání studie.

Důležité výstupy ze studie RADIANCE jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 2.

Tabulka 2 Výsledky ve 3. a 12. měsíci studie
Skupina I
Ranibizumab
0,5 mg
„stabilizace
vidění“
Skupina II
Ranibizumab
0,5 mg
„aktivita
onemocnění“
Skupina III
vPDT b



3. měsíc
Průměr určený z průměrných hodnot změn
BCVA od 1. do 3. měsíce studie v porovnání
se základním stavema +10,5 +10,6 +2,Podíl pacientů, kteří dosáhli:≥12. měsícPočet injekcí až do 12.Průměrná hodnota䵥搀Průměr určený z průměrných hodnot změn
䈀䌀základním stavem +12,8 +12,5 N/A
3RGtO• a p < 0,00001 porovnání s kontrolní skupinou vPDT
b Srovnávací kontrola až do 3. měsíce studie. Pacientům randomizovaným do skupiny s vPDT bylo
povoleno dostávat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie 38 pacientů od 3. měsíce studie
Obrázek 2 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce



Zlepšení zraku bylo doprovázeno redukcí tloušťky centrální části sítnice.

Prospěch hlášený pacientem byl pozorován v léčebných ramenech s ranibizumabem oproti vPDT
vidění na blízko, duševní zdraví a závislost
Léčba poškození zraku způsobeného CNV Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV byla
hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě maskované pivotní studie se simulovanou kontrolou
G2301 • ranibizumabu 0,5 mg při zahájení léčby následovaného individualizovaným dávkovacím
schématem řízeným aktivitou onemocnění vyhodnocenou podle zrakové ostrosti a/nebo
anatomických parametrů hemoragie nebo prosakování• simulované injekce při zahájení léčby následované individualizovaným dávkovacím schématem
řízeným aktivitou onemocnění.
Ve 2. měsíci dostávali všichni pacienti otevřenou léčbu ranibizumabem podle potřeby.

Důležité výstupy ze studie MINERVA jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 3. Zlepšení zraku
v průběhu 12 měsíců bylo spojeno s redukcí tloušťky centrální části sítnice.

Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 5,8 ve skupině s ranibizumabem oproti 5,4 ve
skupině pacientů se simulovanou léčbou, kteří mohli dostávat ranibizumab od 2. měsíce dále. Během
12 měsíců trvání studie neobdrželo žádnou léčbu ranibizumabem do sledovaného oka 7 pacientů z
59 pacientů ve skupině se simulovanou léčbou.

Tabulka 3 Výsledky ve 2. měsíci
Ranibizumab
0,5 mg Simulovaná léčba
Průměrná hodnota změny㤬㔀Pacienti, kteří dosáhli zisku ≥léčby, nebo dosáhli 8㐀㌱Ⰰ㐀Pacienti, kteří neztratili 㸀摯′⸀㤹Ⰰ刀敤b CSFT – tloušťka centrální části sítnice

Obrázek 3 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce



Při srovnání ranibizumabu se simulovanou léčbou ve 2. měsíci byl pozorován konzistentní účinek
léčby jak celkem, tak napříč skupinami podle základní etiologie:

Tabulka 4 Účinek léčby celkem a napříč skupinami podle základní etiologie

Celkem a podle základní etiologie Účinnost léčby oproti
simulované injekci
[písmena]
Počet pacientů [n]
Celkem 9,9 Angioidní pruhy 14,6 Pozánětlivá retinochoroidopatie䌀Onemocnění různé etiologie
V pivotní studii G2301 12-17 let s poškozením zraku sekundárně k CNV otevřenou léčbu ranibizumabem 0,5 mg
následovanou individualizovaným dávkovacím schématem jako pro dospělé pacienty. Od počátku
léčby do 12. měsíce došlo u všech pěti pacientů k zlepšení BCVA v rozmezí 5-38 písmen 16,6 písmencentrální části sítnice. Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 3 Celkově byla léčba ranibizumabem dobře tolerována.

Léčba poškození zraku způsobeného DME
Bezpečnost a účinnost ranibizumabu byly hodnoceny ve třech randomizovaných kontrolovaných
studiích po dobu alespoň 12 měsíců. Celkem 868 pacientů v těchto studiích.

Ve studii 2. fáze D2201 10 mg/ml, n = 51určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce byl v porovnání se stavem na počátku
léčby +7,8 s -0,1 12. měsíci od počátečního stavu byla 10,3 pořadí
Ve fázi III studie D2301 užívající ranibizumab 0,5 mg v monoterapii a simulovanou laserovou fotokoagulaci, kombinaci
ranibizumabu 0,5 mg a laserové fotokoagulace nebo simulovanou injekci a laserovou fotokoagulaci.
240 pacientů, kteří předtím dokončili 12měsíční studii RESTORE, bylo zařazeno do otevřené,
multicentrické 24měsíční extenze studie ranibizumabu 0,5 mg pro re nata
Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 5
Obrázek 4 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti v době od zahájení léčby ve studii D


Účinek po 12 měsících byl konzistentní ve většině podskupin. Avšak u subjektů s hodnotou BCVA
> 73 písmen na počátku léčby a makulárním edémem s centrální retinální tloušťkou < 300 μm na
počátku léčby se nezdálo, že by profitovaly z léčby ranibizumabem v porovnání s laserovou
fotokoagulací.

Tabulka 5 Výsledky ve 12. měsíci ve studii D2301
Výsledky měření ve 12.ve studii D2301 Ranibizumab
0,5 mg
n = Ranibizumab
0,5 mg + laser
n = laser

n = Průměr určený z průměrných hodnot 
změn BCVA od 1. měsíce do 12. měsícea
6,1 Průměrná hodnota změny BCVAᄁ⸀㘬Nárůst o ≥≥Průměrný počet injekcí ⠀ 
Výsledky měření ve 36.porovnání se stavem na počátku léčby ve
studii D2301 Před 
〬Před 
〬Před laserem 
 
Průměrná hodnota změny BCVAPrůměrná hodnota změny BCVA ve
36. měsíci Nárůst o ≥písmen ve 36. měsíci Průměrný počet injekcí
⠀ᄁ⸀㘬D2301 * Podíl pacientů, kteří nevyžadovali léčbu ranibizumabem během fáze prodloužení studie byl 19 % ve
skupině před podáním ranibizumabu, 25 % ve skupině před podáním ranibizumabu + laseru a 20 % ve
skupině před aplikací laseru.

Statisticky signifikantní přínosy pro většinu funkcí spojených se zrakem, hlášené pacienty, byly
pozorovány u léčby ranibizumabem VFQ-25. Pro ostatní podškály tohoto dotazníku nemohly být stanoveny žádné léčebné rozdíly.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíční extenzi studie je konzistentní
se známým bezpečnostním profilem ranibizumabu.

Ve fázi IIIb studie D2304 • ranibizumabu 0,5 mg se současnou laserovou fotokoagulací v režimu „treat-and-extend“ • ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu TE,
• ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu PRN.

Ve všech skupinách byl ranibizumab podáván jednou měsíčně, dokud BCVA nebyla stabilní po
alespoň tři po sobě jdoucí měsíční vyšetření. V režimu TE byl podán ranibizumab v léčebných
intervalech 2-3 měsíce. Ve všech skupinách byla měsíční léčba znovu zahájena na základě snížení
BCVA způsobeném progresí DME a pokračovala, dokud nebylo opět dosaženo stabilní BCVA.

Počet plánovaných léčebných návštěv po 3 počátečních injekcích byl 13 v režimu TE a 20 v režimu
PRN. V obou TE režimech bylo více než 70 % pacientů schopných zachovat svou BCVA při
průměrné četnosti návštěv ≥ 2 měsíce.

Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky ve studii D2304
Výsledek měření 
Průměr určenýprůměrných hodnot
změn BCVA od
1. měsíce do
12. měsíce 㔬Průměr určenýprůměrných hodnot
změn BCVA od
1. měsíce do
24. měsíce 㘬㠠⠀㘬　Průměrná hodnota 
změny BCVA ve
24. měsíci 㠬Nárůst o ≥ 15 písmen
nebo BCVA
≥ 84 písmen ve
24. měsíci Průměrný počet injekcí 
⠀〮 
Ve studiích zaměřených na DME bylo zlepšení BCVA doprovázeno redukcí průměrné CSFT v
průběhu času ve všech léčebných skupinách.

Léčba PDR
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s PDR byly hodnoceny ve studii Protocol S,
která srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg s panretinální fotokoagulací
letech. Navíc byla na základě fotografií očního pozadí hodnocena změna v pokročilosti diabetické
retinopatie
Protocol S byla multicentrická, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, paralelní, non-inferiorní studie
fáze III, do které bylo zařazeno 305 pacientů zahájení léčby. Studie srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg se standardní
léčbou PRP. Celkem 191 očí 0,5 mg a 203 očí přítomen u celkem 88 očí skupině léčené PRP.

V této studii byla po dvou letech průměrná hodnota změny zrakové ostrosti +2,7 písmene ve skupině
léčené ranibizumabem ve srovnání s –0,7 písmene ve skupině léčené PRP. Rozdíl v průměrech
nejmenších čtverců byl 3,5 písmene
Po jednom roce vykazovalo 41,8 % očí léčených ranibizumabem ve srovnání se 14,6 % očí léčených PRP byl 27,4 %
Tabulka 7 Zlepšení nebo zhoršení DRSS o ≥ 2 nebo ≥ 3 stupně po jednom roce ve studii
Protocol S
Kategorizovaná
změna od zahájení
léčby
Protocol S
Ranibizumab
0,5 mg
PRP
Rozdíl v procentech
≥⠀㐱Ⰰ⠀ᄂⰀ㘀⠀≥⠀㘀 
⠀㌬　⠀≥⠀ㄬ㘀⠀⠀≥⠀〬㔀⠀㐬　⠀DRSS = skóre pokročilosti diabetické retinopatie, n = počet pacientů, kteří při kontrole splnili
podmínku, N = celkový počet studovaných 
Zlepšení DRSS o ≥ 2 stupně po jednom roce ve skupině léčené ranibizumabem ve studii Protocol S
bylo konzistentní u očí bez DME
Analýza dat po dvou letech ze studie Protocol S prokázala, že 42,3 % ranibizumabem dosáhlo ≥ 2stupňového zlepšení DRSS od zahájení léčby ve srovnání s 23,1 % očí ve skupině léčené PRP. Ve skupině léčené ranibizumabem bylo ≥ 2stupňové zlepšení DRSS od
zahájení léčby pozorováno u 58,5 % léčby.

Skóre pokročilosti diabetické retinopatie kontrolovaných studiích fáze III zaměřených na DME celkem 875 pacientů, ze kterých přibližně 75 % bylo asijského původu. V metaanalýze těchto studií
vykazovalo 48,4 % z 315 pacientů se skóre hodnoceným na začátku léčby jako středně pokročilá nebo
horší neproliferativní diabetická retinopatie léčbě ranibizumabem rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 29,9 % skóre hodnoceným jako středně pokročilá nebo lepší NPDR bylo ≥ 2stupňové zlepšení DRSS
pozorováno u 1,4 % pacientů ve skupině s ranibizumabem a u 0,9 % pacientů ve skupině s laserem.

Léčba poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku RVO
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným makulárním
edémem v důsledku RVO byla hodnocena v randomizovaných dvojitě maskovaných kontrolovaných
studiích BRAVO a CRUISE, ve kterých byly zařazeny subjekty s BRVO V obou studiích dostávaly subjekty buď 0,3 mg nebo 0,5 mg ranibizumabu nebo injekce simulované
léčby. Pacienti v kontrolním rameni se simulovanou léčbou byli po 6 měsících přeřazeni do ramene s
ranibizumabem 0,5 mg.

Nejdůležitější výsledky měření ze studií BRAVO a CRUISE jsou shrnuty v tabulce 8 a na obrázcích a 6.

Tabulka 8 Výsledky v 6. a 12. měsíci
BRAVO CRUISE
Simulovaná
léčba/ranibizumab
0,5 mg
Ranibizu
mab
0,5 mg
Simulovaná
léčba
/ranibizumab
0,5 mg
Ranibizum
ab 0,5 mg
Průměrná hodnota změny 
㘮7,3 0,8 Průměrná hodnota změny 
䉃12,1 7,3 Nárůst o ≥㘮Nárůst o ≥ᄁ⸀㐳ⰹPodíl léčených laserovou
záchrannou terapií po
12 měsíců 
㘱ⰴ 
Obrázek 5 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce



Obrázek 6 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce



V obou studiích bylo zlepšení zraku spojeno s kontinuální a významnou redukcí makulárního edému,
což bylo posuzováno podle tloušťky středu sítnice.

U pacientů s CRVO prvních 6 měsících, které následně dostávaly ranibizumab, nedosáhly srovnatelných nárůstů zrakové
ostrosti studie
Statisticky významná zlepšení v subškálách spojená s viděním na blízko a na dálku, hlášená pacienty,
byla pozorována při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Dlouhodobá způsobeného sekundárně makulárním edémem v důsledku RVO byla hodnocena ve studiích
BRIGHTER ranibizumabu v režimu PRN řízeného individualizovanými kritérii stabilizace zrakové ostrosti.
BRIGHTER byla 3ramenná randomizovaná aktivně kontrolovaná studie, která porovnávala 0,5 mg
ranibizumabu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s adjuvantní laserovou fotokoagulací
oproti samotné laserové fotokoagulaci. Subjektům v laserovém rameni mohl být po 6 měsících podán
ranibizumab v dávce 0,5 mg. CRYSTAL byla jednoramenná studie s 0,5 mg ranibizumabu v
monoterapii.

Důležité výstupy ze studií BRIGHTER a CRYSTAL jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9 Výsledky v 6. a 24. měsíci studie
BRIGHTER CRYSTAL
Ranibizumab
0,5 mg
n=Ranibizumab
0,5 mg + laser
n=Laser*
n=Ranibizumab
0,5 mg
n=Průměrná 
hodnota změny
BCVA v
6. měsícia
+14,8 Průměrná 
hodnota změny
BCVA ve
24. měsícib
+15,5 Zisk ≥䉃㔲ⰸPrůměrný počet 
楮橥24. měsíci od výchozího stavu je nula.
* Od 6. měsíce byla umožněna léčba 0,5 mg ranibizumabu laserem
Ve studii BRIGHTER byla prokázána non-inferiorita 0,5 mg ranibizumabu s podpůrnou laserovou
terapií ve srovnání s ranibizumabem v monoterapii od výchozího stavu do 24. měsíce 1,4
V obou studiích byla v 1. měsíci pozorována rychlá a statisticky významná redukce tloušťky centrální
části sítnice od výchozího stavu. Tento účinek přetrval až do 24. měsíce.

Účinek léčby ranibizumabem byl podobný bez ohledu na přítomnost retinální ischemie. Ve studii
BRIGHTER u pacientů s ischemií monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci od výchozího stavu +15,3; resp.
+15,6 písmen. Ve studii CRYSTAL u pacientů s ischemií ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA od výchozího stavu +15,0; resp.
+11,5 písmen.

V obou studiích BRIGHTER a CRYSTAL byl účinek na zlepšení zraku pozorován u všech pacientů
léčených 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii bez ohledu na délku trvání onemocnění. U pacientů s
délkou trvání onemocnění < 3 měsíce byl pozorován nárůst zrakové ostrosti o 13,3; resp. 10,0 písmen
v 1. měsíci a o 17,7; resp. 13,2 písmen ve 24. měsíci ve studiích BRIGHTER a CRYSTAL.
Odpovídající zisk zrakové ostrosti u pacientů s délkou trvání onemocnění ≥ 12 měsíců byl v těchto
studiích 8,6; resp. 8,4 písmen. Je třeba zvážit zahájení léčby v čase stanovení diagnózy.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíčních studiích je konzistentní se
známým bezpečnostním profilem ranibizumabu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ranibizumab u všech podskupin pediatrické populace u
neovaskulární formy AMD, u poškození zraku kvůli DME, u poškození zraku kvůli makulárnímu
edému v důsledku RVO, u poškození zraku v důsledku CNV a diabetické retinopatie použití u pediatrické populace viz bod 4.2