Ralbior

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, další kombinace ADC kód: C09BX05

Mechanismus účinku

Bisoprolol

Bisoprolol je vysoce selektivní blokátor beta1-adrenoceptorů, který nemá vnitřní stimulační a
relevantní membránovou stabilizační aktivitu. Vykazuje pouze nízkou afinitu k beta2-receptoru
hladkého svalstva bronchů a cév a k beta2-receptorům, které se podílejí na regulaci metabolismu.
Proto se obecně neočekává, že by bisoprolol ovlivňoval rezistenci dýchacích cest a metabolické
účinky zprostředkované beta2 receptory. Jeho beta1-selektivita přesahuje rozsah terapeutických dávek.

Ramipril

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotensinu I na aktivní vasokonstrikční látku angiotensin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotensinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k
vazodilataci.

Protože angiotensin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské
(afrokaribské) populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné
populace.

Farmakodynamické účinky

Bisoprolol




Bisoprolol nemá žádné významné negativní inotropní účinky.
Bisoprolol dosahuje maximálního účinku 3–4 hodiny po podání. Vzhledem k poločasu 10–12 hodin
působí bisoprolol 24 hodin.
Maximálního účinku bisoprololu na snížení krevního tlaku je obvykle dosaženo po 2 týdnech.

Při akutním podání u pacientů s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhání
bisoprolol snižuje srdeční frekvenci a tepový objem, a tím i srdeční výdej a spotřebu kyslíku. Při
chronickém podávání se původně zvýšená periferní rezistence snižuje. Snížení plazmatické reninové
aktivity je navrhováno jako mechanismus účinku, který je základem antihypertenzního účinku
betablokátorů.

Bisoprolol snižuje sympatoadrenergní odpověď blokováním srdečních beta-adrenergních receptorů.
To vede ke snížení srdeční frekvence a kontraktility, což vede ke snížení spotřeby kyslíku
myokardem, což je žádoucí účinek v případě anginy pectoris spojené s koronárním onemocněním
srdce.

Ramipril

Hypertenze
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k
velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu
pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením
tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Srdeční selhání
Vedle konvenční terapie pomocí diuretik a případně srdečních glykosidů bylo prokázáno, že ramipril
je účinný u pacientů s funkčními třídami II až IV NYHA (New-York Heart Association). Lék měl
příznivé účinky na srdeční hemodynamiku (snížení plnicích tlaků levé a pravé komory, snížení
celkového periferního cévního odporu, zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu). Také
snížil neuroendokrinní aktivaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bisoprolol

Do studie CIBIS II bylo zařazeno celkem 2 647 pacientů. 83 % (n=2202) pacientů patřilo do třídy
NYHA III a 17 % (n=445) do třídy NYHA IV. Měli stabilní symptomatické systolické srdeční selhání
(ejekční frakce <35 % na základě echokardiografie). Celková mortalita se snížila ze 17,3 % na 11,8 %
(relativní snížení o 34 %). Bylo pozorováno snížení počtu náhlých úmrtí (3,6 % oproti 6,3 %, relativní



snížení o 44 %) a snížení počtu příhod srdečního selhání vyžadujících hospitalizaci (12 % oproti
17,6 %, relativní snížení o 36 %). Nakonec bylo prokázáno významné zlepšení funkčního stavu podle
klasifikace NYHA. Během zahájení a titrace bisoprololu byly pozorovány hospitalizace z důvodu
bradykardie (0,53 %), hypotenze (0,23 %) a akutní dekompenzace (4,97 %), které však nebyly častější
než v placebové skupině (0 %, 0,3 % a 6,74 %). Počet smrtelných a invalidizujících cévních
mozkových příhod za celou dobu studie byl 20 ve skupině s bisoprololem a 15 ve skupině s placebem.

Studie CIBIS III zkoumala 1 010 pacientů ve věku ≥65 let s mírným až středně závažným chronickým
srdečním selháním (CHF; NYHA třída II nebo III) a ejekční frakcí levé komory ≤35 %, kteří nebyli
dříve léčeni inhibitory ACE, beta-blokátory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin. Pacienti byli
léčeni kombinací bisoprololu a enalaprilu po dobu 6 až 24 měsíců po úvodní šestiměsíční léčbě
bisoprololem nebo enalaprilem.
Při použití bisoprololu jako úvodní šestiměsíční léčby byla zaznamenána tendence k vyšší frekvenci
zhoršení chronického srdečního selhání. V analýze podle protokolu nebyla prokázána inferiorita léčby
bisoprololem jako první léčby oproti léčbě enalaprilem jako první léčby, ačkoli obě strategie zahájení
léčby CHF vykazovaly podobnou četnost primárního kombinovaného cílového parametru úmrtí a
hospitalizace na konci studie (32,4 % ve skupině s bisoprololem jako první léčby oproti 33,1 % ve
skupině s enalaprilem jako první léčby, populace dle protokolu). Studie ukazuje, že bisoprolol lze
použít i u starších pacientů s chronickým srdečním selháním s mírným až středně závažným
onemocněním.

Ramipril

Hypertenze
Antihypertenzní účinnost ramiprilu byla potvrzena v rozsáhlých nesrovnávacích studiích prováděných
v běžné praxi i v přísněji kontrolovaných klinických studiích. Přibližně 85 % pacientů s mírnou až
středně těžkou esenciální hypertenzí úspěšně odpovídá na léčbu ramiprilem 2,5 nebo 5 mg/den.
Četnost odpovědi na monoterapii ramiprilem je nižší u pacientů s těžkou hypertenzí (přibližně 40 %),
ačkoli účinek na snížení krevního tlaku může být zvýšen přidáním diuretika. Kombinace inhibitoru
ACE a thiazidu rovněž snižuje riziko hypokalémie vyvolané diuretickou léčbou.
Při podávání pacientům s esenciální hypertenzí snižovala jednorázová perorální dávka ramiprilu 2,5 až
20 mg systolický a diastolický krevní tlak v závislosti na dávce, aniž by ovlivnila normální cirkadiánní
kolísání krevního tlaku nebo srdeční frekvence. Antihypertenzní odpověď byla maximální po 4 až
hodinách a byla patrná ještě 24 hodin po podání.
Antihypertenzní účinnost ramiprilu je zachována i u pacientů s diabetes mellitus a údaje naznačují, že
lék má příznivý účinek na snížení vylučování albuminu močí u pacientů s diabetem a nefropatií.
Ramipril snižuje hypertrofii levé komory.
Ramipril je v běžné praxi dobře snášen a 5 % nebo méně pacientů přeruší léčbu z důvodu
nesnášenlivosti léku.

Srdeční selhání
Příznivé účinky ramiprilu u srdečního selhání zahrnují:
- snížení dotížení, což zvyšuje komorový tepový objem a zlepšuje ejekční frakci,
- snížení předtížení, což snižuje plicní a systémovou kongesci a edém,
- zlepšení poměru zásobení a spotřeby po kyslíku především snížením spotřebu prostřednictvím
snížení dotížení a předtížení,
- prevence angiotenzinu II před spuštěním nepříznivé srdeční remodelace.



U pacientů se středně těžkým až těžkým městnavým srdečním selháním měla jednorázová perorální
dávka ramiprilu 5 mg nebo 10 mg příznivý účinek na snížení předtížení a dotížení s reflexním
zvýšením srdečního výdeje.
Ramipril se ukázal jako účinný u pacientů po infarktu myokardu, protože pomáhá snižovat
nepříznivou remodelaci, ke které dochází po infarktu. Rozsáhlá studie Acute Infarction Ramipril
Efficacy (AIRE) prokázala, že ramipril v dávce 5 mg nebo 10 mg/den významně snížil riziko úmrtí ze
všech příčin o 27 % u pacientů s klinicky prokázaným srdečním selháním po akutním infarktu
myokardu. Příznivý účinek ramiprilu se projevil po 30 dnech léčby a zdá se, že byl největší u pacientů
s těžším poškozením komor po infarktu.

Kardiovaskulární prevence/nefroprotekce
Byla provedena preventivní, placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala
více než 9 200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni
pacienti se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním
onemocnění (koronární onemocnění srdce v anamnéze, cévní mozková příhoda nebo onemocnění
periferních cév), anebo s diabetem mellitus a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).

Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu,
úmrtí z kardiovaskulárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných
(primárně kombinovaných příhod).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s
blokátorem receptorů angiotenzinu II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně
ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková
příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň
nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace



V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující
244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6 až16 let dostávali
pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace
ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na
konci 4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo kritéria hodnocení, jímž bylo snížení
systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak
vysoká dávka ramiprilu vykázaly u dětí s potvrzenou hypertenzí významné snížení systolického i
diastolického krevního tlaku.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku u 218 pediatrických pacientů ve věku
6–16 let (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly mírný
rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech hodnocené
dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka
(5 mg – 20 mg)] v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril u hodnocené pediatrické populace
nevykazoval lineární odpověď na dávku.