Prialt
Farmakokinetika zikonotidu v CSF byla studována po jednohodinových IT infuzích 1 až 10 μg
zikonotidu u pacientů s chronickou bolestí. Byla rovněž studována farmakokinetika v plazmě po
intravenózních dávkách shrnuty níže.
Farmakokinetika zikonotidu v CSF a plazmě [průměr ± SD
Cesta podánímatrix
Počet
pacientů
CL Intratekální CSF 23 0,38 ± 0,155 ± 4,6 ± 0,Intravenózní Plazma 21 270 ± 30 460 ± 6 1,3 ± 0,CL = clearance; Vd = distribuční objem; t½ = poločas
Absorpce
Po jednohodinovém IT podávání kumulativní expozice 132 ng/mlinfuzi vzorků plazmy odebraných od pacientů s bolestí neobsahuje žádný kvantifikovatelný léčivý přípravek;
< 0,04 ng/mlpodávání
Distribuce
Střední distribuční objem zikonotidu v CSF hlavně v CSF, dokud není převeden do systémové cirkulace. Po proniknutí do systémové cirkulace se
zdá, že je zikonotid extenzivně distribuován, na základě plazmatického distribučního objemu přibližně
30 l, a pouze asi 53 % je vázáno
Biotransformace
Zikonotid je peptid obsahující 25 v přírodě se vyskytujících aminokyselin L konfigurace a nezdá se, že
by byl znatelně metabolizován v CSF. Po průchodu do systémové cirkulace se očekává, že zikonotid
bude primárně náchylný k proteolytickému štěpení různými peptidázami či proteázami přítomnými ve
většině orgánů individuální stavební složky volných aminokyselin. Očekává se, že vzniklé volné aminokyseliny
budou pohlceny buněčnými přenosovými systémy a budou buď podrobeny normálnímu
intermediárnímu metabolismu nebo použity jako substráty pro stavební biosyntetické procesy.
Vzhledem k širokému rozšíření těchto peptidáz se neočekává, že by zhoršená funkce jater či ledvin
nepříznivě ovlivňovala systémovou clearanci zikonotidu. Biologická aktivita různých očekávaných
produktů proteolytické degradace nebyla hodnocena. Je nepravděpodobné, že produkty degradace
zikonotidu budou mít signifikantní biologickou aktivitu, protože se zjistilo, že peptidy tvořící
individuální struktury peptidových smyček mají vazebné afinity ke kalciovým kanálům N-typu
citlivým na napětí, které jsou o několik řádů nižší než afinita mateřské sloučeniny
Eliminace
Průměrná CL zikonotidu 0,4 ml/minhromadným tokem CSF z CNS přes villi arachnoidales s následným přenosem do systémové
cirkulace. Vzhledem k jak nízké rychlosti IT infuze, tak relativně rychlé plazmové clearance lze po IT
podání pozorovat velmi nízké koncentrace zikonotidu v cirkulující plazmě. Průměrný eliminační
poločas 639 pouze minimální množství zikonotidu látka rychle podléhá endocytóze a je nakonec transportována zpět do systémového oběhu.
Porucha funkce ledvin a jater
Nebyly provedeny žádné formální studie hodnotící dopad dysfunkce ledvin nebo jater. Nicméně
vzhledem k přítomnosti peptidáz v různých tělních orgánech se nepředpokládá, že by měla dysfunkce
ledvin nebo jater výrazný vliv na systémovou expozici zikonotidu.
Jiné zvláštní populace
Přestože jsou k dispozici pouze omezené údaje, neexistuje žádný zřejmý vliv rasy, výšky, hmotnosti,
pohlaví či věku na expozici CSF zikonotidu po IT podání.
