Onureg

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Azacitidin je inhibitor DNA methyltransferáz a epigenetický modifikátor. Po proniknutí do buňky
a enzymatické biotransformaci na nukleosid-trifosfáty je azacitidin inkorporován do DNA a RNA.
Inkorporace azacitidinu do DNA buněk zasažených AML pozměnila epigenetické dráhy
prostřednictvím inhibice DNA methyltransferáz a snížení methylace DNA. Důsledkem toho byla
změna exprese genů, včetně opětovné exprese genů regulujících supresi nádorů, imunitní dráhy,
buněčný cyklus a diferenciaci buněk. Inkorporace azacitidinu do RNA buněk zasažených AML
inhibovala RNA methyltransferázu, snižovala methylaci RNA a stabilitu RNA a omezovala syntézu
proteinů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku Onureg byly zkoumány v multicentrické, placebem kontrolované
studii fáze 3 QUAZAR AML-001 uspořádáním v paralelních skupinách; studie hodnotila přípravek Onureg jako udržovací léčbu
u pacientů s AML ve srovnání s placebem. Zařazeni byli pacienti s de novo AML, sekundární AML po
předchozí diagnóze myelodysplastických syndromů leukemie kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu intenzivní indukční chemoterapii s konsolidační léčbou nebo bez ní. V době randomizace nebyli
pacienti způsobilí pro HSCT, takže zahrnuti byli pacienti, kteří neměli dárce transplantátu, nebo kteří
se rozhodli HSCT nepodstoupit.

Pacientům v obou léčebných ramenech byla věnována nejlepší možná podpůrná péče, jak ji zkoušející
pokládal za nezbytnou. Nejlepší možná podpůrná péče spočívala mimo jiné v léčbě transfuzemi
erytrocytů antivirotik a/nebo antimykotik, GCSF, antiemetik a v podpoře výživy.

Pacientům, kteří po dokončení intenzivní indukční léčby s konsolidační léčbou nebo bez ní dosáhli
CR/CRi, byl podáván přípravek Onureg v dávce 300 mg denně ve dnech 1 až 14 každého 28denního cyklu. Došlo-li k relapsu onemocnění v periferní krvi nebo kostní dřeni21 dnů opakovaného 28denního cyklu. Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo kostní dřeni zjištěno více než 15 % blastů
Do léčebných ramen s přípravkem Onureg a s placebem bylo v poměru 1:1 randomizováno celkem
472 pacientů. V léčebných ramenech byly rovnoměrně zastoupeny výchozí demografické
charakteristiky a charakteristiky onemocnění populace pacientů s AML, jak je zachycuje tabulka 3.
Medián trvání léčby byl 11,6 měsíců versus 5,7 měsíců režim podávání dávek rozšířen na 300 mg jednou denně po dobu 21 dní u celkem 51 pacientů užívajících přípravek Onureg a u 40 pacientů
Ze 469 pacientů ve studii fáze 3, kteří podstoupili léčbu, bylo 61 % starších a 11 % nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Onureg.

Tabulka 3: Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním
ve studii CC-486-AML-
Parametr
Onureg
Placebo
Věk Medián Věková kategorie, n < 65 let 66 ≥ 65 let až < 75 let 144 ≥ 75 let 28 Parametr
Onureg
Placebo
Pohlaví, n Muži 118 Ženy 120 Rasa, n Běloši 216 Černoši nebo Afroameričané 2 Asiaté 6 Jiná 12 Nezjištěno nebo nehlášeno 2 Výkonnostní stav dle ECOG, n 116 101 21 0 Stav cytogenetického rizika v době
diagnózy, n
Střední riziko1 203 Vysoké riziko2 35 Úvodní klasifikace AML, n AML s rekurentními genetickými
abnormalitami 39 AML se změnami souvisejícími
s myelodysplazií 49 Myeloidní novotvary související
s léčbou 2 AML jinak nespecifikovaná 148 Chybí 0 Typ AML, n Primární Sekundární 25 Stav MRD při randomizaci3, n Negativní 133 Pozitivní 103 Chybí 2 AML = akutní myelogenní leukemie, MDS = myelodysplastický syndrom, CMML = chronická myelomonocytická
leukemie, ECOG = Eastern cooperative oncology group, CR = morfologická kompletní remise, CRi = morfologická
CR s nekompletní úpravou krevního obrazu.
Střední riziko bylo definováno jako normální cytogenetika +8, tVysoké riziko bylo definováno jako komplex tguidelines in oncology pro AML.
Stav MRD v kostní dřeni byl stanoven ve screeningovém období průtokovou cytometrií s úrovní citlivosti 0,1 %.

Většina pacientů absolvovala po indukční léčbě konsolidační léčbu, a to jak v léčebném rameni
s přípravkem Onureg v každém léčebném rameni podstoupilo po indukční léčbě 1 nebo 2 cykly konsolidační léčby

Tabulka 4: Konsolidační léčba ve studii CC-486-AML-Parametr Onureg
Placebo
Konsolidační léčba podstoupená po
indukci

Ano, n 1. cyklus, n 2. cyklus, n 3. cyklus, n Ne, n Stav CR/CRi při randomizaci
CR, n CRi, n CR/CRia nedosaženo, n Chybí, n CR = kompletní remise, CRi = morfologická CR s nekompletní úpravou krevního obrazu.
a U těchto pacientů byla hodnota blastů v kostní dřeni ve výchozím stavu nižší než 5 % a současně hodnota ANC
< 1 × 109 a hodnota trombocytů < 100 × 109.

Účinnost přípravku Onureg u dospělých pacientů s AML byla stanovena na základě celkové doby
přežití
Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii CC-486-AML-001 Cílové parametry Onureg
Placebo
Celková doba přežití
Příhody OS, n Medián OS, měsíce Poměr rizika p-hodnota
0,69 0,Doba přežití bez relapsu
Příhody, n Medián RFS, měsíce
10,2 Poměr rizika p-hodnota
0,65 0,Doba do relapsu
Pacienti s relapsem, n Medián doby do relapsu, měsíce Doba do ukončení léčby
Ukončení léčby, n Medián doby do ukončení léčby, měsíce
11,4 Ukončení léčby – relaps onemocnění, n CI = interval spolehlivosti

Analýzy OS a RFS z předem specifikovaných podskupin prokázaly konzistentní léčebný účinek
přípravku Onureg ve všech podskupinách vymezených na základě demografických parametrů
a parametrů souvisejících s onemocněním, včetně cytogenetického rizika ve výchozím stavu, počtu
dříve absolvovaných cyklů konsolidační léčby a stavu CR/CRi.

Výsledky OS
Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití: Onureg versus placebo


Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez relapsu: Onureg versus placebo



U pacientů, jimž byl v důsledku relapsu onemocnění rozšířen režim podávání dávek na 300 mg po
dobu 21 dnů, byl medián OS
Doba Medián OS: 24,Medián OS: 14,Stratifikovaný poměr rizika: 0,69
Počet rizikových pacientů
Placebo
1,
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0

Stratifikovaný poměr rizika: 0,65 Medián RFS: 10,Medián RFS: 4,Pravděpodobnost přežití

1,
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Doba Placebo
Placebo
Počet rizikových pacientů
Onureg vykázal ve srovnání s placebem příznivý léčebný vliv na OS jak u pacientů s pozitivní pozitivníMRD0,93
Kvalita života související se zdravím HRQoL byla hodnocena pomocí Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale
analogové škály hodnotu HRQoL, jež byly obecně srovnatelné s hodnotami u jedinců běžné populace podobného věku.
Hodnota HRQoL se při užívání přípravku Onureg v průběhu času udržela na stejné hladině, a to jak ve
srovnání s výchozím stavem, tak s hodnotou při užívání placeba. Bylo zjištěno, že jak doba do
definitivního zhoršení, tak podíl pacientů, kteří zaznamenali klinicky významné zhoršení, byly
u jedinců užívajících přípravek Onureg a užívajících placebo podobné. Celkově tato zjištění prokazují,
že HRQoL byla v léčebných ramenech s přípravkem Onureg i s placebem podobná, a že v průběhu
času nedocházelo ke klinicky významnému zhoršování.