Noldoxen

Oxykodon-hydrochlorid

Absorpce

Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost až 87 %.

Distribuce

Po absorpci je oxykodon rozváděn po celém těle. Přibližně 45 % je vázáno na plasmatické bílkoviny.
Oxykodon rovněž prochází placentou a může být nalezen v mateřském mléce.



Biotransformace

Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé
glukuronidové konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému
cytochromu P450. Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění
farmakodynamiky oxykodonu. Vliv metabolitů na celkový farmakodynamický účinek je nevýznamný.

Eliminace

Oxykodon a jeho metabolity jsou vylučovány močí a stolicí.

Naloxon-hydrochlorid

Absorpce

Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost < 3%.

Distribuce

Naloxon přechází do placenty. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka.

Biotransformace a eliminace

Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Doba účinku závisí na dávce
a cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Naloxon je
metabolizován v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6β-naloxol
a jeho glukuronidy.

Kombinace oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu (Noldoxen)

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu z přípravku Noldoxen jsou ekvivalentní vlastnostem tablet
oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním, podávanými společně s tabletami naloxon-
hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním.

Vzájemná zaměnitelnost všech sil přípravku Noldoxen byla prokázána.

Po perorálním podání přípravku Noldoxen v maximální dávce zdravým subjektům jsou koncentrace
naloxonu v plazmě tak nízké, že není možné provést farmakokinetickou analýzu. Je ovšem možné
provést farmakokinetickou analýzu naloxon-3-glukuronidu jako markeru surogátu, protože jeho
koncentrace v plazmě je dostatečně vysoká pro změření.

Po vysoce tučné snídani je biologická dostupnost a maximální koncentrace oxykodonu v plazmě
(Cmax) přibližně o 16 % a 30 % vyšší ve srovnání s podáním nalačno. To bylo hodnoceno jako klinicky
irelevantní, a proto je možné užívat přípravek Noldoxen, tablety s prodlouženým uvolňováním,
s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).

In vitro studie metabolismu léku ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí s přípravkem
Noldoxen je nepravděpodobný.

Starší pacienti

Oxykodon



U starších pacientů se hodnota AUCτ oxykodonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky
průměrně na 118 % (90% CI: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodonu se zvýšila průměrně na 114 %
(90% CI: 102, 127). Hodnota Cmin oxykodonu se zvýšila průměrně na 128 % (90% CI: 107, 152).

Naloxon

U starších pacientů se hodnota AUCτ naloxonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně
na 182 % (90% CI: 123, 270). Hodnota Cmax naloxonu se zvýšila průměrně na 173 % (90% CI: 107,
280). Hodnota Cmin naloxonu se zvýšila průměrně na 317 % (90% CI: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid

U starších pacientů se hodnota AUCτ naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími
dobrovolníky průměrně na 128 % (90% CI: 113, 147). Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila
průměrně na 127 % (90% CI: 112, 144). Hodnota Cmin naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na
125 % (90% CI: 105, 148).

Pacienti s poruchou funkce jater

Oxykodon

U pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením jater se hodnota AUCINF oxykodonu
zvýšila průměrně na 143 % (90% CI: 111, 184), 319 % (90% CI: 248, 411) a 310 % (90% CI: 241,
398) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s lehkým, středně
těžkým a těžkým poškozením jater zvýšila průměrně na 120 % (90% CI: 99, 144), 201 % (90% CI:
166, 242) a 191 % (90% CI: 158, 231) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z
oxykodonu se u pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením jater zvýšila průměrně na
108 % (90% CI: 70, 146), 176 % (90% CI: 138, 215) a 183 % (90% CI: 145, 221) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky.

Naloxon

U pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením jater se hodnota AUCt naloxonu zvýšila
průměrně na 411 % (90% CI: 152, 1112), 11 518 % (90% CI: 4 259, 31 149) a 10 666 % (90% CI:
944, 28 847) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s lehkým,
středně těžkým a těžkým poškozením jater zvýšila průměrně na 193 % (90% CI: 115, 324), 5 292 %
(90% CI: 3 148, 8 896) a 5 252% (90% CI: 3 124, 8 830) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Vzhledem k nedostatečnému množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly.
Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt.

Naloxon-3-glukuronid

U pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením jater se hodnota AUCINF naloxon-glukuronidu zvýšila průměrně na 157 % (90% CI: 89, 279), 128% (90% CI: 72, 227) a 125 % (90%
CI: 71, 222) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila
průměrně na 141 % (90% CI: 100, 197) a 118 % (90% CI: 84, 166) u pacientů s lehkým a středně
těžkým poškozením jater a u pacientů s těžkým poškozením jater se snížila na 98 % (90% CI: 70, 137)
ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s lehkým
poškozením jater zvýšila průměrně na 117 % (90% CI: 72, 161) a u pacientů se středně těžkým a
těžkým poškozením jater se snížila na 77 % (90% CI: 32, 121) a 94 % (90% CI: 49, 139) ve srovnání
se zdravými dobrovolníky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Oxykodon



U pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením ledvin se hodnota AUCINF oxykodonu
zvýšila průměrně na 153 % (90% CI: 130, 182), 166 % (90% CI: 140, 196) a 224 % (90% CI: 190,
266) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s lehkým, středně
těžkým a těžkým poškozením ledvin zvýšila průměrně na 110 % (90% CI: 94, 129), 135 % (90% CI:
115, 159) a 167 % (90% CI: 142, 196) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z se u
pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením ledvin zvýšila průměrně na 149 %, 123 % a
142 % ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon

U pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením ledvin se hodnota AUCt naloxonu zvýšila
průměrně na 2 850 % (90% CI: 369, 22 042), 3 910 % (90% CI: 506, 30 243) a 7 612% (90% CI: 984,
58 871) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s lehkým,
středně těžkým a těžkým poškozením ledvin zvýšila průměrně na 1 076% (90% CI: 154, 7 502), % (90% CI: 123, 5 981) a 1 675 % (90% CI: 240, 11 676) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Vzhledem k nedostatečnému množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly.
Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt. Poměry mohly být
ovlivněny nemožností plně charakterizovat profily plazmy s naloxonem u zdravých jedinců.

Naloxon-3-glukuronid

U pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením ledvin se hodnota AUCINF naloxon-glukuronidu zvýšila průměrně na 220 % (90% CI: 148, 327), 370 % (90% CI: 249, 550) a 525 % (90%
CI: 354, 781) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se
u pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením ledvin zvýšila průměrně na 148 % (90%
CI: 110, 197), 202 % (90% CI: 151, 271) a 239 % (90% CI: 179, 320) ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. U hodnoty t1/2Z naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru k žádné významné změně
mezi pacienty s poškozením ledvin a zdravými jedinci.

Zneužití

Aby se zabránilo narušení vlastnosti prodlouženého uvolňování tablet s prodlouženým uvolňováním,
nesmí se přípravek Noldoxen dělit, drtit, lámat na kousky ani kousat, protože to vede k rychlejšímu
uvolňování léčivých látek. Kromě toho má naloxon pomalé vylučování, je-li podán intranasálně. Obě
tyto vlastnosti znamenají, že zneužití přípravku Noldoxen nebude mít zamýšlený účinek. U potkanů
závislých na oxykodonu vedlo intravenózní podání oxykodon-hydrochloridu/naloxonu- hydrochloridu
v poměru 2:1 k abstinenčním příznakům.