Nexavar

Induktory metabolických enzymů

Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednotlivé dávky sorafenibu mělo za následek
snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace
dexametason
Inhibitory CYP3A
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví nezměnil střední hodnotu AUC po podání jednorázové dávky 50mg
sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu s CYP3Ainhibitory je nepravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C
Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C19 s podobnou silou. V klinických
farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu 400 mg dvakrát denně
s cyklofosfamidem, substrátem pro CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem pro CYP2C8, nevedlo
ke klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát
denně nemusí být in vivo inhibitor CYP2B6 nebo CYP2C8.
Dále, současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu
ve střední hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky významnou
in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto by hodnota INR u pacientů užívajících warfarin
nebo fenprokumon měla být pravidelně kontrolována
Substráty CYP2C
Sorafenib in vitro inhiboval CYP2C9. Není vyloučeno, že může zvýšit koncentrace současně
podávaných substrátů CYP2C9. Současná léčba přípravkem Nexavar a warfarinem, substrátem
CYP2C9, nezpůsobila změnu ve střední hodnotě PT-INR oproti placebu. Přesto by hodnota INR u
pacientů užívajících warfarin nebo fenprokumon měla být pravidelně kontrolována
Substráty CYP2B6 a CYP2C
Sorafenib in vitro inhiboval CYP2B6 a CYP2C8. Klinický význam inhibice CYP2B6 nebyl
zhodnocen. Nelze vyloučit, že při současném podávání může sorafenib zapříčinit vzrůst koncentrací
substrátů CYP2B6 V klinické studii mělo současné podání sorafenibu s paklitaxelem za následek zvýšení expozice 6-OH
paklitaxelu, což je aktivní metabolit paklitaxelu, který je tvořen CYP2C8, namísto jejího snížení. Tato
data naznačují, že sorafenib možná není in vivo inhibitorem CYP2C8.

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C
Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextrometorfanu nebo omeprazolu, jež jsou substráty
pro cytochromy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnily expozici těchto látek. To ukazuje, že
sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450. Proto je klinická
farmatokinetická interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A
In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam
těchto poznatků není znám
In vitro studie indukce CYP enzymů

Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů sorafenibem
nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp

In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu p-glykoproteinu plasmatické koncentrace substrátů P-gp jako je digoxin nelze při současném podávání sorafenibu
vyloučit.

Kombinace s jinými antineoplastickými látkami

V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými antineoplastickými látkami, jako
jsou kupříkladu gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin,
irinotekan, docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné dávkování. Sorafenib
klinicky významně neovlivnil farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny ani
cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

Podání paklitaxelu s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny mělo za následek výrazé ovlivnění farmakokinetiky paklitaxelu.
Současné podávání paklitaxelu sorafenibem sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice 6-OH paklitaxelu.
Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.
Tato data ukazují, že v případě, když je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou
s třídenní přestávkou podávání sorafenibu není potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po
současném podávání sorafenibu, bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin

Současné podávání kapecitabinu sorafenibu žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o 15-50 % a
expozice 5-FU se zvýšila o 0-52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného zvýšení expozice
kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/Irinotekan

Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu 21 %. Když byl podán
s irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u
SN-38 k 67 – 120 % vzestupu hodnoty AUC a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26 - 42 %.
Klinický význam těchto poznatků není znám
Docetaxel

Společné podání docetaxelu dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci dvacetijedna
denního cyklu, s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxelzvýšení AUC docetaxelu o 36 - 80 % a zvýšení Cmax docetaxelu o 16 - 32 %. Při současném podávání
sorafenibu a doxetacelu se doporučuje postupovat s opatrností
Kombinace s dalšími látkami

Neomycin
Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci
gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu eliminacepodstoupili 5denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o 54 %. Účinky jiných
antibiotik nebyly zkoumány, ale pravděpodobně budou závislé na jejich schopnosti interferovat
s mikroorganismy, které vykazují glukuronidásovou aktivitu.