Midazolam accord

Farmakokinetické interakce
Midazolam je metabolizován CYP3A4.
Inhibitory a induktory CYP3A mají potenciál v daném pořadí zvýšit nebo snížit plazmatické
koncentrace a následně účinky midazolamu, proto je nutné s ohledem na toto upravit dávkování.
Farmakokinetické interakce s inhibitory a induktory CYP3A4 jsou výraznější u perorálního oproti i.v.
podání midazolamu, zejména protože se CYP3A4 vyskytuje také v horním gastrointestinálním traktu.
Je to proto, že u perorálního způsobu podání je ovlivněna jak systémová clearance, tak dostupnost,
zatímco parenterální cestou je účinná pouze změna systémové clearance.
Po jednorázové i.v. dávce midazolamu bude dopad na maximální klinický účinek vzhledem k inhibici
CYP3A4 pouze malý, přičemž doba trvání účinku může být prodloužena. Přesto se ale při
dlouhodobém podávání midazolamu za přítomnosti inhibice CYP3A4 zvýší jak rozsah, tak trvání
účinku.
Studie o modulaci CYP3A4 na farmakokinetiku midazolamu po rektálním nebo intramuskulárním
podání nejsou k dispozici. Očekává se, že tyto interakce budou méně zřetelné u rektálního než
perorálního podání, protože byl minut gastrointestinální trakt, zatímco po i.m. podání by se účinky
modulace CYP3A4 neměly výrazně lišit od účinků pozorovaných u i.v. podání midazolamu.

Při současném podání s CYP3A4 inhibitorem mohou být klinické účinky midazolamu silnější a delší
a může být vyžadována nižší dávka. Zejména podávání vysokých dávek nebo dlouhotrvající infuze
midazolamu pacientům, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4, například při intenzivní péči, může mít
za následek dlouhotrvající hypnotické účinky, zpoždění rekonvalescence a dechovou depresi, a
vyžaduje tudíž úpravu dávkování. Při užívání midazolamu s inhibitorem CYP3A4 se doporučuje
pečlivě sledovat klinické účinky a životní funkce. Interakce mezi midazolamem a léčivými přípravky,
které inhibují CYP3A4, jsou uvedeny v Tabulce 2.

Účinek midazolamu může být slabší a kratší při současném podávání s induktorem CYP3A a může
být nutná vyšší dávka. Interakce mezi midazolamem a léčivými přípravky, které indukují CYP3A4,
jsou uvedeny v Tabulce 3.

Mělo by být bráno v potaz, že indukční proces k dosažení maximálního účinku vyžaduje několik dní a
také několik dní k odeznění. Oproti několikadenní léčbě induktory se u krátkodobé léčby
midazolamem očekává výsledek méně zřetelné interakce mezi léčivy. Přesto nemůže být vyloučena
relevantní indukce u silných induktorů ani u krátkodobé léčby.

Není známo, že by midazolam měnil farmakokinetiku ostatních léků.

10


•

Tabulka 2: Interakce mezi midazolamem a léčivými přípravky, které inhibují CYP3A
Léčivý přípravek Interakce s intravenózním midazolamema
Azolová mykotikab
Ketokonazol
Vorikonazol
Ketokonazol a vorikonazol zvýšily plazmatické koncentrace intravenózního
midazolamu 5x, a 3-4x, pokud se terminální poločas zvyšuje 3x. Je-li
midazolam parenterálně podáván společně s těmito silnými inhibitory
CYP3A, má být podáván na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v obdobném
zařízení, které zajišťuje detailní klinické monitorování a odpovídající
lékařskou pomoc v případě dechové deprese a/nebo prodloužené sedace.
Má se zvážit střídavé dávkování a úprava dávkování, zejména je-li podávána
více než jedna i.v. dávka midazolamu. Stejné doporučení platí i pro ostatní
azolová antimykotika, protože byly zaznamenány zvýšené sedativní účinky
i.v. midazolamu, ačkoliv jsou hlášeny nižší.
Flukonazol
Itrakonazol
Flukonazol a itrakonazol zvýšily plazmatickou koncentraci intravenózního
midazolamu 2-3násobně ve spojitosti se zvýšením terminálního poločasu
2,4krát u itrakonazolu a 1,5krát u flukonazolu.
Posakonazol Posakonazol zvýšil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu
přibližně 2násobně.
Makrolidová antibiotika
Erythromycin Erythromycin vedl ke zvýšení plazmatických koncentrací intravenózního
midazolamu přibližně 1,6-2násobně a současně zvyšuje terminální poločasem
midazolamu 1,5-1,8krát
Klarithromycin Klarithromycin zvýšil plazmatické koncentrace midazolamu až 2,5krát a
současně zvyšuje terminální poločas 1,5-2násobně.
Telithromycin
Roxithromycin
Informace pro perorální midazolam

Telithromycin zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu
6násobně.

Ačkoli nejsou k dispozici informace o roxithromycinu s i.v. midazolamem,
slabé účinky na terminální poločas (zvýšení o 30 %) u perorálních tablet
midazolamu indikují, že účinky roxithromycinu na intravenózní midazolam
mohou být nízké.
Intravenózní anestetika
Propofol Intravenózní propofol zvýšil AUC a poločas intravenózního midazolamu
1,6krát.
Inhibitory proteázc
Sachinavir a další
inhibitory HIV
proteáz (virus
lidské
imunodeficience)
Souběžné podávání s inhibitory proteáz může způsobit velké zvýšení
koncentrace midazolamu.

Při společném podání lopinaviru posíleného ritanovirem se plazmatické
koncentrace intravenózního midazolamu zvýšily 5,4krát, přičemž obdobné
zvýšení se týká i terminálního poločasu.

Je-li parenterální midazolam podáván společně s inhibitory HIV proteáz, výše
uvedená doporučení pro azolová antimykolitika, ketokonazol a vorikonazol
mají být dodržena.
Inhibitory viru
hepatitidy C
(HCV) proteáz
Boceprevir a telaprevir snižují clearance midazolamu. Tento účinek vedl k
3,4násobnému zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání a prodloužil jeho
eliminační poločas 4násobně.
Blokátory vápníkových kanálů

11

Dilitiazem Jednorázová dávka diltiazemu podaná pacientům podstupujícím bypass
koronární tepny zvýšila plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu
o přibližně 25 % a terminální poločas byl prodloužen o 43 %. To bylo méně
než čtyřnásobné zvýšení pozorované po perorálním podání midazolamu.
Verapamil Informace pro perorální podání

Verapamil zvýšil plazmatické koncentrace perorálně podaného midazolamu
3násobně. Terminální poločas midazolamu byl zvýšen o 41 %.
Antagonisté receptoru pro histamin-Cimetidin Cimetidin zvýšil plazmatické koncentrace midazolamu v rovnovážném stavu
o 26 %.
Různé léky/rostlinné přípravky
Atorvastatin Atorvastatin vykazoval 1,4násobné zvýšení plazmatický koncentrací i.v.
midazolamu oproti kontrolní skupině.
Fentanyl Intravenózní fentanyl je slabým inhibitorem eliminace midazolamu: AUC a
poločas i.v. midazolamu se v přítomnosti fentanylu zvýšily 1,5krát.
Nefazodon Informace pro perorální podání

Nefazodon zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu
4,6násobně a zvýšil terminální poločas 1,6krát.
Inhibitory tyrosin
kinasy
Informace pro perorální podání

Bylo prokázáno, že inhibitory tyrosin kinázy jsou silnými inhibitory CYP3Ain vitro (imatinib, lapatinib) nebo in vivo (idelalisib). Po současném podání
idelalisibu byla expozice perorálně podaného midazolamu zvýšena v průměru
5,4krát.
Antagonisté
receptorů NK Informace pro perorální podání

Antagonisté receptoru NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) v
závislosti na dávce zvýšily plazmatické koncentrace perorálně podaného
midazolamu na přibližně 2,5-3,5násobek a zvýšila terminální poločas
přibližně 1,5-2krát.
Další Informace pro perorální podání

U řady léků nebo bylinných léků byla pozorována slabá interakce s eliminací
midazolamu se souběžnými změnami v jeho expozici (<2násobná změna
AUC) (everolimus, cyklosporin, simeprevir, propiverin). Očekává se, že tyto
slabé interakce budou po i.v. podání dále oslabeny.

Fluvoxamin mírně zvýšil plazmatické koncentrace perorálně podaného
midazolamu (28 %) a zároveň zdvojnásobil poločas.

Chlorzoxazon snižuje poměr metabolitu 1-hydroxymidazolamu (známého
také jako alfa-hydroxymidazolam) produkovaného CYP3A k midazolamu
díky jeho inhibičnímu účinku na CYP3A.
a Pro některé interakce jsou uvedeny další informace za použití perorálně podávaného midazolamu.
Interakce s inhibitory CYP3A jsou v porovnání s i.v. midazolamem výraznější u perorálního
podávání. Ampule s midazolamem nejsou indikovány k perorálnímu podání.
b Pokud je midazolam podáván perorálně s azolovým antimykotikem (zejména s ketokonazolem,
itrakonazolem nebo vorikonazolem), jeho expozice bude ve srovnání s intravenózním podáním
drasticky vyšší.
c Na základě údajů pro jiné inhibitory CYP3A4 se očekává, že plazmatické koncentrace midazolamu
budou významně vyšší, je-li midazolam podáván perorálně. Inhibitory proteázy by proto neměly být
podávány současně s perorálně podávaným midazolamem

12


Tabulka 3: Interakce mezi midazolamem a léčivými přípravky, které indukují CYP3A
Léčivé přípravky Interakce s intravenózním midazolamema
Rifampicin Rifampicin snížil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu asi o
60 % po 7 dnech podávání rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně.
Terminální poločas se snížil asi o 50-60 %.

Informace pro perorální midazolam
Rifampicin snížil u zdravých osob plazmatické koncentrace perorálního
midazolamu o 96 % a jeho psychomotorické účinky byly téměř úplně
ztraceny
Karbamazepim,
phenytoin
Informace pro perorální midazolam

Opakované dávky karbamezepinu nebo fenytoinu vedly ke snížení
plazmatických koncentrací perorálního midazolamu až o 90 % a ke zkrácení
terminálního poločasu o 60 %.
Mitotan,
enzalutamid
Informace pro perorální midazolam

Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po podání mitotanu nebo
enzalutamidu vedla k hlubokému a dlouhotrvajícímu poklesu hladin
midazolamu u pacientů s nádorovým onemocněním. AUC perorálně
podaného midazolamu byla snížena na 5 %, resp. 14 % normálních hodnot.
Tikagrelor Tikagrelor je slabý induktor CYP3A a má jen malé účinky na expozice
intravenózně podávaného midazolamu (-12 %) a 4-hydroxyoxymidazolamu
(-23 %).
Klobazam,
efavirenz
Informace pro perorální midazolam

Klobazam a efavirenz jsou slabými induktory metabolismu midazolamu a
snižují AUC mateřské sloučeniny přibližně o 30 %. Výsledkem je 5násobné zvýšení poměru aktivního metabolitu (1-hydroxymidazolamu) k
mateřské sloučenině, ale klinický význam tohoto účinku není znám.
Vemurafenib Informace pro perorální midazolam

Vemurafenib moduluje izoenzymy CYP a mírně inhibuje CYP3A4:
podávání opakovaných dávek vedlo k průměrnému snížení perorální
expozice midazolamu o 39 % (až o 80 % u jednotlivců).
Rostlinné přípravky a jídlo
Třezalka tečkovaná Třezalka tečkovaná snížila plazmatickou koncentraci midazolamu o 20-% a současně zkrátila terminální poločas o přibližně 15-17 %.
V závislosti na konkrétním extraktu třezalky se může lišit indukční účinek
CYP3A4.
Kvercetin Informace pro perorální midazolam

Kvercetin (také obsažený v Ginkgo biloba) a ženšen pravý mají slabé enzym
indukující účinky a sníženou expozici midazolamu po jeho perorálním
podání přibližně o 20–30%.
Echinacea purpurea Extrakt z kořene echinacea purpurea snižuje iv. plazmatické koncentrace
midazolamu o 20 % (AUC) a jeho poločas je přibližně 42 %.
a Pro některé interakce jsou uvedeny další informace za použití perorálně podávaného midazolamu.
Interakce s induktory CYP3A jsou v porovnání s i.v. midazolamem výraznější u perorálního
podávání. Ampule s midazolamem nejsou indikovány k perorálnímu podání.

Farmakodynamika interakcí mezi léky

13

Společné podávání midazolamu s dalším sedativem/hypnotickými látkami a látkami tlumícími CNS,
včetně alkoholu, pravděpodobně způsobí prohloubení sedace a dechové deprese.
Příklady zahrnují deriváty opia (ať již jsou užívána jako analgetika, antitusika nebo substituční léčba),
antipsychotika, další benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty,
propofol, ketamin, etomidát; sedativní antidepresiva, starší H1-antihistaminika a centrálně působící
antihypertenzní léky.

Alkohol může významně zvýšit sedativní účinek midazolamu. Požívání alkoholu by se mělo v případě
podávání midazolamu důrazně vyhýbat (viz bod 4.4).
Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních anestetik.