Lenalidomid krka

Souhrn bezpečnostního profilu
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti,kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou
lenalidomidu
Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi
nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož i
příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení
udržovací léčby, naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně
pozorované v průběhu období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze v
období udržovací léčby.
Závažné nežádoucí účinky pozorované v rameniužívající udržovací dávku lenalidomidu častěji
-pneumonie placebo ve studii IFM 2005-02 byly neutropenie nazofaryngitida Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než
placebo ve studii CALGB 100104 byly neutropenie trombocytopenie horních cest dýchacích anémie Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii SWOG S0777 častěji vkombinaci s intravenózně podaným bortezomibem a dexamethasonem než u lenalidomidu
vkombinaci s dexamethasonem byly:
-hypotenze Nežádoucí účinky pozorované častěji u lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
než u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly: únava Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
-pneumonie -renální selhání Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem jídlu Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti,kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji následované udržovací dávkou lenalidomidu lenalidomidem následované placebem následované placebem -febrilní neutropenie -anémie Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+ p než s MPp+p byly: neutropenie
jídlu Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze III byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem
podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace placebo/dexamethason.
Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomiu/dexamethasonu než
ukombinace placeba/dexamethasonu byly:
-žilní tromboembolie Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u placeba
s dexamethasonem v souhrnných klinických studiích mnohočetného myelomu byly únava Myelodysplastický syndrom
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy je založen na
údajích od celkem 286 pacientů z jedné studie fáze 2 a jedné studie fáze 3 všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze 3 bylo během dvojitě zaslepené fáze studie
69pacientů užívajících lenalidomid 5 mg, 69 pacientů užívajících lenalidomid 10 mg a 67 pacientů
užívajících placebo.
Většina nežádoucích účinků se objevovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem. Mezi
závažné nežádoucí účinky patří:
-venózní tromboembolismus 4.4Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se ve studii fáze 3 vyskytly častěji vramenis
lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem, bylyneutropenie Lymfom z plášťových buněk
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z údajů
od 254 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze 2 MCL-002 Nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001 byly navíc zahrnuty do tabulky Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji ve studii MCL-002 body-neutropenie -plicní embolie -průjem Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se ve studii MCL-002 vyskytovaly častěji v
rameni s lenalidomidem, byly neutropenie Ve studii MCL-002 došlo k celkově zjevnému nárůstu časných vysokou výchozí nádorovou zátěží jsou vystaveni zvýšenému riziku časného úmrtí, 16/81 časných úmrtí v rameni s lenalidomidem a 2/28 Během léčebného cyklu 1 bylo 11/81 vrameni s lenalidomidem oproti 1/28 upacientů s vysokou nádorovou zátěží během léčebného cyklu 1 v rameni s lenalidomidem byly
nežádoucí účinky, 7/11 oprůměru ≥ 5 cm nebo 3 léze≥ 3 cm.
Folikulární lymfom
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu v kombinaci s rituximabem u pacientů sdříve léčeným
folikulárním lymfomem vychází z údajů od 294 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze NHL-007. Nežádoucí účinky z podpůrné studie NHL-008 byly zařazeny do tabulky Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 nejčastěji placebo/rituximab byly:
-febrilní neutropenie -plicní embolie -pneumonie Nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 častěji vrameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab vyšší frekvencí mezi ramenyzácpa Přehled nežádoucích účinků vtabulce
Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny podle
tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté méně časté známo Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti
pozorované v kterékoliv z hlavních klinických studií.
Souhrn pro monoterapii u MM vtabulce
Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT,
léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby v
ramenechs léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění, vporovnání
srameny s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů smnohočetným
myelomem léčených udržovací dávkou lenalidomidu
Třídy orgánových systémů /
Preferovaný termín
Všechnynežádoucí účinky /
Frekvence
Nežádoucí účinky stupně3−4 /
Frekvence
Infekce a infestaceVelmi časté
Pneumonie◊,a, infekce horních cest
dýchacích, neutropenická infekce,
bronchitida◊, chřipka◊,
gastroenteritida◊, sinusitida,
nazofaryngitida, rinitida
Časté
Infekce◊, infekce močových cest◊,
*, infekce dolních cest dýchacích,
infekce plic◊
Velmi časté
Pneumonie◊, a, neutropenická
infekce
Časté
Sepse◊,b, bakterémie, infekce plic◊,
bakteriální infekce dolních cest
dýchacích, bronchitida◊, chřipka◊,
gastroenteritida◊ , Herpes zoster◊ ,
infekce◊
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené a polypy)
Časté
Myelodysplastický syndrom◊, *
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní
neutropenie^,◊,trombocytopenie^,◊,
anémie, leukopenie◊, lymfopenie
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní
neutropenie^,◊, trombocytopenie^,◊,
anémie, leukopenie◊, lymfopenie
Časté
Pancytopenie◊
Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté
Hypokalemie
Časté
Hypokalemie, dehydratace
Poruchy nervového systémuVelmi časté
Parestezie
Časté
Periferní neuropatiec
Časté
Bolest hlavy
Cévní poruchyŠL3V5OH4Íe ŘS.IOHŘ◊, *
Časté
Hluboká žilní trombóza^,◊,d
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Kašel
Časté
Dušnost◊, rinorea
Časté
Dušnost◊
Gastrointestinální poruchyVelmi časté
Průjem, zácpa, bolest břicha,
nausea
Časté
Zvracení, bolest v nadbřišku
Časté
Průjem, zvracení, nauzea
Poruchy jater a žlučových cestVelmi časté
Abnormální testy jaterníchfunkcí
Časté
Abnormální testy jaterníchfunkcí
Poruchy kůže a podkožní tkáněnŘOSH dL3VnÁRŽíNLD 3F4ÉŽ NŠL3VnÁRŽíNLD CRFRHVFPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spazmy
Časté
Myalgie, muskuloskeletální bolest
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté
Únava, astenie, pyrexie
Časté
Únava, astenie
◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT.*Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky.
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.a„Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bronchopneumonie, lobární pneumonie,
pneumonie způsobenáPneumocystis jiroveci, pneumonie, klebsielová pneumonie, legionelová pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková pneumonie, virová pneumonie, poruchy plic, pneumonitida.
b„Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse, pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse.
c„Periferní neuropatie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: neuropatie periferní, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie.
d„Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: hluboká žilní trombóza, trombóza, žilní trombóza.
Souhrn pro kombinovanou terapii MM vtabulce
Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetnéhomyelomus kombinovanou
terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby vramenechs lenalidomidem, které
pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními ramenyv pivotních studiích
mnohočetného myelomu Tabulka 2. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexmethasonem,
dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem
Třídy orgánových
systémů /
Preferovaný termín
Všechnynežádoucí účinky / FrekvenceNežádoucí účinky stupně 3−4/
Frekvence
Infekce a infestaceVelmi časté
Pneumonie ◊,◊◊, infekce horních cest
dýchacích◊ , bakteriální, virové a mykotické
infekce nazofaryngitida, faryngitida, bronchitida◊,
rinitida
Časté
Sepse◊,◊◊, infekce plic◊◊,infekce močových
cest◊◊, sinusitida◊
Časté
Pneumonie◊,◊◊, bakteriální, virové a
mykotické infekce oportunních infekcísepse◊,◊◊, infekce plic◊◊, bronchitida◊
, infekce dýchacích cest◊◊, infekce
močových cest◊◊, infekční
enterokolitida
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a polypy)
Méně časté
Bazocelulární karcinom^,◊Spinocelulární
karcinom^,◊,*
Časté
Akutní myeloidní leukemie◊,
myelodysplastický syndrom◊ ,
spinocelulární karcinom kůže^,◊,**
Méně časté
akutní leukemie T-buněk◊,
bazocelulární karcinom^,◊, syndrom
nádorového rozpadu
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊, trombocytopenie^,◊,◊◊,
anémie◊ , hemoragická porucha^,leukopenie,
lymfopenie
Časté
Febrilní neutropenie^,◊, pancytopenie◊
Méně časté
Hemolýza, autoimunní hemolytická anémie,
hemolytická anémie
Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊,
trombocytopenie^,◊,◊◊, anémie◊,
leukopenie, lymfopenie
Časté
Febrilní neutropenie^,◊,
pancytopenie◊ ,hemolytická anémie
Méně časté
Hyperkoagulace, koagulopatie
Poruchy imunitního
systému
Méně časté
Hypersenzitivita^
Endokryní poruchyČasté
Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Hypokalemie◊,◊◊,hyperglykemie,
hypoglykemie, hypokalcemie◊ ,
hyponatremie◊ , dehyderatace◊◊, snížená chuť
k jídlu◊◊,pokles tělesné hmotnosti
Časté
Hypomagnezemie, hyperurikemie,
hyperkalcemie+
Časté
Hypokalemie◊,◊◊, hyperglykemie,
hypokalcemie◊ , diabetes mellitus◊ ,
hypofosfatemie, hyponatremie◊ ,
hyperurikemie, dna, dehydratace◊◊,
snížená chuť k jídlu◊◊, pokles
tělesné hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Velmi časté
Deprese, insomnie
Méně časté
Ztráta libida
Časté
Deprese, insomnie
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊, parestezie, závrať◊◊,
třes, dysgeuzie, bolest hlavy
Časté
Ataxie, poruchy rovnováhy, synkopa◊◊,
neuralgie, dysestezie
Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊
Časté
Cévní mozková příhoda◊ , závrať◊◊,
synkopa◊◊, neuralgie
Méně časté
Intrakraniální krvácení^, tranzitorní
ischemická ataka,cerebrální
ischemie
Poruchy okaVelmi časté
Katarakta, rozmazané vidění
Časté
Snížená zraková ostrost
Časté
Katarakta
Méně časté
Ztráta zraku
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Ztráta sluchu Srdeční poruchyČasté
Fibrilace síní◊,◊◊, bradykardie
Méně časté
Arytmie, prodloužený QT interval, flutter
síní, komorové extrasystoly
Časté
Infarkt myokardu akutníhoměstnavé srdeční selhání◊,
tachykardie, srdeční selhání◊,◊◊,
ischemie myokardu◊
CévníporuchyVelmi časté
Žilní tromboembolické příhody^, především
hluboká žilní trombóza a plicní embolie^,◊,◊◊,
hypotenze◊◊
Časté
Hypertenze, ekchymóza^
Velmi časté
Žilní tromboembolické příhody^,
především hluboká žilní trombóza a
plicní embolie^,◊,◊◊
Časté
Vaskulitida, hypotenze◊◊, hypertenze
Méně časté
Ischemie, periferní ischemie,
trombóza intrakraniálních
venózních sinů
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dušnost◊,◊◊, epistaxe^, kašel
Časté
Dysfonie
Časté
Syndrom respirační tísně◊,
dušnost◊,◊◊, pleurální bolest◊◊,
hypoxie◊◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊,◊◊, zácpa◊ , bolest břicha◊◊, nauzea,
zvracení◊◊,dyspepsie, suchov ústech,
stomatitida
Časté
Gastrointestinální krvácení z konečníku, hemoroidálního krvácení,
peptického vředu s krvácením a krvácení z
dásněMéně časté
Kolitida, typhlitida
Časté
Gastrointestinální hemoragie^,◊,◊◊,
obstrukce tenkého střeva◊◊, průjem◊◊
, zácpa◊, bolest břicha◊◊ ,nauzea,
zvracení◊◊
Poruchyjater a
žlučových cest
Velmi časté
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy,
zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
Časté
Hepatocelulární poškození◊◊, abnormální
testy jaterníchfunkcí◊, hyperbilirubinemie
Méně časté
Selhání jater^
Časté
Cholestáza◊, hepatotoxicita,
hepatocelulární poškození◊◊,
zvýšená hladina
alaninaminotransferázy, abnormální
testy jaterníchfunkcí◊
Méně časté
Selhání jater^
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka◊◊,pruritus
Časté
Kopřivka, hyperhidróza, suchá kůže, kožní
hyperpigmentace, ekzém, erytém
Méně časté
Léková reakces eosinofilií a systémovými
příznaky◊◊, změny zbarvení kůže,
fotosenzitivní reakce
Časté
Vyrážka◊◊
Méně časté
Léková reakces eosinofilií a
systémovými příznaky◊◊
Poruchy svalové a
kosternísoustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalová slabost◊◊, svalové spasmy, bolest
kostí◊, bolest a diskomfort svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně zad◊,◊◊Časté
Otoky kloubů
Časté
Svalová slabost◊◊,bolest kostí◊ ,
bolest a diskomfort svalové a
kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté
Otoky kloubů
Poruchy ledvin a
močových cest
Velmi časté
Renální selhání Časté
Hematurie^, retence moči, inkontinence moči
Méně časté
Získaný Fanconiho syndrom
Méně časté
Renální tubulární nekróza
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Časté
Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava◊,◊◊,edém pyrexie◊,◊◊,astenie, příznaky podobné chřipce
muskuloskeletální bolesti, bolesti hlavy a
ztuhlosti)
Časté
Bolest na hrudi◊,◊◊, letargie
Velmi časté
Únava◊,◊◊
Časté
Periferní edém, pyrexie◊,◊◊,astenie
VyšetřenínŘOSH dL3V%KuvŘÍŽ ÉOLAHÍL NRŘKÍe LONLOH4N1 ěI3ěLVŽtÁ
ŠL3V%KuvŘÍŽ ÉOLAHÍL čžRŘLNVHKÍeÉI CRIVŘHÍF
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Časté
Pád, kontuze^
◊◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s mnohočetným myelomem léčenýchlenalidomidemv
kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem
+Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky léku*Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických studiích u pacientů s myelomem dříve léčených lenalidomidem/dexamethasonem v
porovnání s kontrolními skupinami
**Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen v klinické studii u pacientů s nově diagnostikovaným myelomem léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami
Souhrn z monoterapie v tabulce
Následující tabulky jsou odvozeny z údajů shromážděných během hlavních studií monoterapieu
myelodysplastickéhosyndromua lymfomu z plášťových buněk.
Tabulka 3.Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s myelodysplastickým
syndromemléčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systémů /
Preferovaný
termín
Všechnynežádoucí
účinky/Frekvence
Nežádoucí účinky stupně
3−4/Frekvence
Infekce a
infestace
Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotické
infekce ◊
Velmi časté
Pneumonie◊
Časté
Bakteriální, virové a
mykotickéinfekce oportunních infekcíbronchitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Trombocytopenie ^, ◊, neutropenie ^,
◊,leukopenie
Velmi časté
Trombocytopenie ^, ◊,
neutropenie ^, ◊,leukopenie
Časté
Febrilní neutropenie ^, ◊
Endokrinní poruchyVelmi časté
Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu
Časté
Zvýšená hladina železa, pokles tělesné
Časté
Hyperglykémie◊,
Snížená chuť k jídlu
hmotnosti
Psychiatrické poruchyŠL3V%SáÍÁ ÍŽOLAÁ◊, ~
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Závrať, bolest hlavy
Časté
Parestezie
Srdeční poruchyŠL3V6NFVÍe HÍěLRNV SÁINLRAF ^, ◊,
fibrilace síní◊, srdeční selhání◊
Cévní poruchyČasté
Hypertenze, hematom
Časté
Venózní tromboembolické příhody,
převážně hluboká žilní trombóza a
plicní embolie ^, ◊
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Epistaxe^
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊, bolestbřicha části břichaČasté
Sucho v ústech, dyspepsie
Časté
Průjem◊, nauzea, bolest zubů
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté
Abnormální jaterní funkční testy
Časté
Abnormální jaterní funkční testy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážky, suchá kůže, pruritus
Časté
Vyrážky, pruritus
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spasmy, muskuloskeletální
bolest končetinČasté
Bolest zad◊
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Selhání ledvin◊
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, periferní edém, syndrom
chřipkového onemocnění horečky, kašle, faryngitidy, myalgie,
muskuloskeletální bolesti, bolesti
hlavy)
Časté
Pyrexie
Zranění, otrava a
Procedurální
komplikace
Časté
Pády
^viz bod 4.8 popis vybraných nežádoucích účinků◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích s myelodysplastickým syndromem
~Změny nálady byly ve studii fáze 3 s myelodysplastickým syndromemhlášeny jako častý závažný nežádoucí účinek; nebyla hlášena jako nežádoucí příhoda stupně 3 neboAlgoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku: Všechny nežádoucí účinky zachycené algoritmem studie fáze 3 jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena další kontrola frekvence nežádoucích účinků
zachycených algoritmem studie fáze 2 a pokud byla frekvence nežádoucích účinků ve studii fáze 2 vyšší než ve studii fáze 3, byla příhodazahrnuta do SmPC EU s frekvencí výskytu ve studii fáze # Algoritmus aplikovaný na myelodysplastickýsyndrom:-Studie fáze 3 s myelodysplastickým syndromemplacebem podle počátečního dávkovacího režimu vyskytující se u nejméně 2 subjektů)
Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5% subjektů s lenalidomidem a nejméně 2% rozdíl v poměru mezi
lenalidomidem a placebem
Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 u lenalidomidu a 1% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a placebem
Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou u 1% subjektů ulenalidomidu a alespoň 1% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a placebem
-Studie fáze 2 s myelodysplastickým syndromem
Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5% subjektů léčených lenalidomidem
Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 u 1% pacientů léčených lenalidomidem
Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou u 1% subjektů léčených lenalidomidem
Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s lymfomem z plášťových
buněk léčených lenalidomidem
Třídy
orgánových
systémů/
Preferovaný
termín
Všechnynežádoucí účinky/FrekvenceNežádoucí účinky stupně 3−4/Frekvence
Infekce a
infestace
Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotickéinfekce
nazofaryngitida, pneumonie◊
Časté
Zánět vedlejších nosních dutin
Časté
Bakteriální, virové a mykotickéinfekce
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypy)
Časté
Reakce vzplanutí nádoru
Časté
Reakce vzplanutí nádoru, spinocelulární
karcinomkůže
^, ◊, bazocelulární karcinom ^, ◊
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Trombocytopenie ^,neutropenie ^, ◊,
leukopenie◊, anémie◊
Časté
Febrilní neutropenie ^, ◊
Velmi časté
Trombocytopenie ^, neutropenie ^, ◊,
anémie◊
Časté
Febrilní neutropenie ^, ◊,leukopenie◊
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, pokles tělesné
hmotnosti, hypokalemie
Časté
Dehydratace◊
Časté
Dehydratace◊, hyponatremie,
hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
Časté
Insomnie
Poruchy
nervového
systému
Časté
Dysgeuzie, bolest hlavy, periferní
neuropatie
Časté
Periferní senzorická neuropatie, letargie
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Vertigo
Srdeční poruchyČasté
Infarkt myokardu srdeční selhání
Cévní poruchyČasté
Hypotenze◊
Časté
Hluboká žilní trombóza◊, plicní embolie ^,
◊,hypotenze◊
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dušnost◊
Časté
Dušnost◊
Gastrointestinál
ní poruchy
Velmi časté
Průjem◊, nauzea◊, zvracení◊, zácpa
Časté
Bolest břicha◊
Časté
Průjem◊, bolesti břicha◊, zácpa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážkapruritus
Časté
Noční pocení, suchá kůže
Časté
Vyrážka
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spasmy, bolest zad
Časté
Artralgie, bolest končetin, svalová
slabost◊
Časté
Bolest zad, svalová slabost◊, artralgie,
bolest končetin
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Selhání ledvin◊
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, astenie◊, periferní edém,
syndrom podobné chřipce pyrexie◊, kašle)
Časté
Zimnice
Časté
Pyrexie◊, astenie◊, únava
^viz bod 4.8 popis vybraných nežádoucích účinků◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích s lymfomem z plášťových buněk Algoritmus použit pro lymfom z plášťových
buněk:-Kontrolovaná studie fáze 2 ulymfomuz plášťových buněk
Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 5% subjektů vrameni s lenalidomidem a nejméně 2% rozdílem v poměru mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
Všechny nežádoucí příhody stupně 3 nebo 4 u ≥1% subjektů v rameni s lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
Všechnyzávažné nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥ 1% subjektů v rameni s lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v poměru mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
-Jednoramenná studie fáze 2 ulymfomuz plášťových buněk
Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou u ≥5% subjektů
Všechny nežádoucí účinky související s léčbou stupně 3 nebo 4 hlášené u 2 nebo více subjektů
Všechny závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou hlášené u 2 nebo více subjektů
Souhrn pro kombinovanou terapii FL
Následující tabulka vychází z údajů získaných z hlavních studií sfolikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem.
Tabulka 5 Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s folikulárním
lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem
Třídy orgánových
systémů / Preferovaný
termín
Všechnynežádoucí účinky /
Frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3−4 /
Frekvence
Infekce a infestaceVelmi časté
Infekce horních cest dýchacích
Časté
Pneumonie◊, chřipka, bronchitida,
sinusitida, infekce močových cest
Časté
Pneumonie◊, sepse◊, plicní infekce,
bronchitida, gastroenteritida,
sinusitida, infekce močových cest,
celulitida◊
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a polypy)
Velmi časté
Vzplanutí tumoru^
Časté
Spinocelulární karcinom kůže◊, ^,+
Časté
Bazocelulární karcinom^,◊
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊, anémie◊,
trombocytopenie^,leukopenie**
Lymfopenie***
Velmi časté
Neutropenie^,◊
Časté
Anémie◊, trombocytopenie^, febrilní
neutropenie◊ , pancytopenie,
leukopenie**, lymfopenie***
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, hypokalemie
Časté
Hypofosfatemie, dehydratace
Časté
Dehydratace, hyperkalcemie◊,
hypokalemie, hypofosfatemie,
hyperurikemie
Psychiatrické poruchyČasté
Deprese, insomnie
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Bolest hlavy, závrať
Časté
Periferní sensorická neuropatie,
dysgeuzie
Časté
Synkopa
Srdeční poruchyMéně časté
Arytmie◊
Cévní poruchyČasté
Hypotenze
Časté
Plicní embolie^,◊, hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Dušnost◊ , kašel
Časté
Bolest orofaryngu, dysfonie
Časté
Dušnost◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Bolest břicha◊ , průjem, zácpa, nauzea,
zvracení, dyspepsia
Časté
Bolest v nadbřišku, stomatitida, suchov
ústech
Časté
Bolest břicha◊ , průjem, zácpa,
stomatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka*, pruritus
Časté
Suchá kůže, noční pocení, erytém
Časté
Vyrážka*, pruritus
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spazmy, bolest zad, artralgie
Časté
Bolest končetin, svalová slabost,
muskuloskeletální bolest, myalgie,
bolest šíje
Časté
Svalová slabost, bolest šíje
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Akutní poškození ledvin◊
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Velmi časté
Pyrexie, únava, astenie, periferní edém
Časté
Malátnost, zimnice
Časté
Únava, astenie
VyšetřeníVelmi časté
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Časté
Pokles tělesné hmotnosti, zvýšená
hladina bilirubinu v krvi
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinkůAlgoritmus použitý pro folikulární lymfom:
Kontrolované hodnocení fáze Nežádoucí účinky ve studii NHL-007 -všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 2,0 % vyšší frekvence ramenem -Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-007-všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou nejméně u 1% pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném lenalidomidem ve
srovnání s kontrolním ramenem -Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-007 -všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou nejméně u 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve
srovnání skontrolním ramenem -Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-008 -všechny nežádoucí účinky 3./4. stupně související s léčbou hlášené u ≥1,0% pacientů
Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-008 -všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou hlášené u ≥1,0 % pacientů
◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby folikulárního lymfomu+Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
*Vyrážka zahrnuje preferované termíny vyrážka a makulopapulózní vyrážka**Leukopenie zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů
***Lymfopenie zahrnuje preferované termíny lymfopenie a snížený počet lymfocytů
Souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických studiích, je následující
tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.
Tabulka 6. Nežádoucí účinky zaznamenané při použití po uvedení přípravku na trh u pacientů
léčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systémů /
Preferovaný
Všechnynežádoucí účinky/FrekvenceNežádoucí účinky stupně
3−4/Frekvence
Infekce a infestaceNení známo
Virové infekce, včetně reaktivace viru
způsobujícího herpes zoster a viru
hepatitidy typu B
Není známo
Virové infekce, včetně herpes zoster
areaktivaceviruhepatitidy typu B
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
polypy)
Vzácné
Syndrom nádorového rozpadu
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Není známo
Získaná hemofílie
Poruchy
imunitního
systému
Vzácné
Anafylaktická reakce ^
Není známo
Rejekce transplantovaného solidního
orgánu
Vzácné
Anafylaktická reakce ^
Endokrinní
poruchy
Časté
Hypertyreóza
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Méně časté
Plicní hypertenze
Vzácné
Plicní hypertenze
Není známo
Intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Není známo
Pankreatitida,perforace v
gastrointestinálním traktu
perforaci tenkého a tlustého střevaPoruchy jater a
žlučových cest
Není známo
Akutní selhání jater^, toxická hepatitida^,
cytolytická hepatitida^, cholestatická
hepatitida^, smíšená
cytolytická/cholestatická hepatitida^
Není známo
Akutní selhání jater^, toxická
hepatitida^
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Méně časté
Angioedém
Vzácné
Stevensův-Johnsonův syndrom^
Toxická epidermální nekrolýza^
Není známo
Leukocytoklastická vaskulitida,
léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky^
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
Popis vybraných nežádoucích účinků
Teratogenita
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenníúčinky lenalidomidu.
Neutropenie a trombocytopenie
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu neutropenie 4.
stupně v porovnání s placebem v udržovací léčbě vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM
2005-02lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii
IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve
skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v
udržovací léčbě studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu
trombocytopenie 3.nebo4. stupně oproti placebu v udržovací léčbě 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 %
ve studiiIFM 2005-02Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci sbortezomibem adexamethasonem
Neutropenie stupně 4 byla ve studii SWOG S0777 pozorována v rameni RVd v menší míře než v rameni
s komparátorem Rd frekvencemi v rameni RVd ve srovnání s ramenem Rd Trombocytopenie stupně 3 nebo 4 byla pozorována v rameni RVd ve větší mířenež v rameni s
komparátorem Rd Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonemu pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností neutropenie 4. stupně s 0,7 % u MPTKombinace lenalidomidu s dexamethasonemu pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností trombocytopenie 3. nebo4. stupně porovnání s MPT Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností neutropenie 4. stupně MPR+R/MPR+pstupně Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně uMPR+R/MPR+pMnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů smnohočetným myelomem je spojena s
vyšším výskytem neutropenie 4. stupně vporovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethasonfebrilní neutropenie 4. stupně0,0% u pacientů užívajících placebo/dexamethasonKombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s
vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethasonPacienti s myelodysplastickým syndromem
U pacientů s myelodysplastickým syndromem je lenalidomid spojen s vyšším výskytemneutropenie
stupně 3 nebo 4 užívajících placebo ve studii fáze 32,2% pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 0,0% u pacientů užívajících placeboLenalidomid je spojen svyšším výskytem trombocytopenie stupně 3 nebo 4 lenalidomidem vesrovnání s 1,5% u pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3Pacienti s lymfomem z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie
stupně 3 nebo 4 kontrolní skupině ve studii fáze 26,0% pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4% u pacientů v kontrolní skupině.
Pacienti s folikulárním lymfomem
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je v populaci s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně vesrovnání s 12,2 % u pacientů užívajících placebo/rituximabbyly reverzibilní po přerušení podávání přípravku, snížení dávky a/neboposkytnutí podpůrné péče
zahrnující růstové faktory. Navíc byla zřídka pozorována febrilní neutropenie léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0,7 % u pacientů užívajících placebo/rituximabPodávání lenalidomidu v kombinaci srituximabem je také spojováno s vyšším výskytem
trombocytopenie 3. nebo 4. stupně srovnání s 0 % u pacientů užívajících placebo/rituximabŽilní tromboembolie
Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace
lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem,myelodysplastickými
syndromy a lymfomemz plášťových buněk a v menší míře u pacientů léčených lenalidomidem v
kombinaci s melfalanem a prednisonem, nebo u pacientů s mnohočetným myelomem,
myelodysplastickým syndromem a lymfomem zplášťových buněkléčených lenalidomidem v
monoterapii Souběžné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní trombóza
vanamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.
Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl hlášeninfarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory.
Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými následujícími třídami orgánových systémů:
poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému respirační, hrudní a mediastinální poruchy hemoroidální krvácení, krvácení z konečníkuotravy a procedurální komplikace Alergické reakce a závažné kožní reakce
Při užívání lenalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí včetně angioedému, anafylaktické
reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS. V literatuře byla popsána možná
zkřížená reakce mezi lenalidomidem a thalidomidem. Pacienti s anamnézou závažné vyrážky spojené
s léčbou thalidomidem nemajílenalidomid dostávat Dalšíprimární malignity
V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací
lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními rameny, se vyskytují hlavně bazocelulární a
spinocelulární karcinomy kůže.
Akutní myeloidní leukemie
Mnohočetný myelom
V klinických studiích léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl
podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly pozorovány
případy AML diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván v kombinaci
s nízkou dávkou dexamethasonu v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a
prednisonem.
Myelodysplastický syndrom
Základní proměnné včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53 jsou spojeny s progresí do AML
usubjektů, které jsou závislé na transfuzi a mají abnormalitu Del kumulativní riziko progrese do AML bylo 13,8% u pacientů s izolovanou Del vesrovnání se 17,3% u pacientů s Del upacientů se složitým karyotypem.
V post-hoc analýze klinické studie s lenalidomidem u myelodysplastickéhosyndromubyla
odhadovanýdvouletývýskytprogrese doAML 27,5% u pacientů s pozitivitou IHC-p53 a 3,6% u
pacientů s negativitou IHC-p53 výskytprogrese do AML u pacientů, kteří dosáhli nezávislostina transfuzi snon-respondéryPoruchy funkce jater
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh selhání jatera cholestáza hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.
Rhabdomyolýza
Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu se
statinem.
Poruchy činnosti štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy Reakce vzplanutí tumoru Ve studii MCL-002 došlo u přibližně 10% pacientů léčených lenalidomidem k TFR ve srovnání s0%
vkontrolní skupině. Většina příhod se vyskytla v 1. cyklu, všechny byly hodnoceny jako související
sléčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. Pacienti s vysokým MIPI při diagnóze nebo
zasaženými lymfatickými uzlinami průměrjednoho pacienta v každém ze dvou léčebných ramen. V podpůrné studii MCL-001 došlo k TFR
přibližně u 10% subjektů; všechnahlášeníbylazávažnosti 1. nebo 2.stupně a všechny byly
hodnoceny jako související s léčbou. Většina příhod se vyskytla v cyklu 1.Vestudii MCL-001 nebyly
hlášeny žádné TLS Ve studii NHL-007 bylo TFR hlášeno u 19/146 lenalidomidem/rituximabem oproti 1/148 případů TFR prvních dvou cyklů léčby. Jeden pacient s FL v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem
zaznamenal příhodu TFR 3. stupně oproti žádné příhodě u pacientů v rameni užívajícím
placebo/rituximab. Ve studii NHL-008 zaznamenalo TFR 7/177 1. stupně a 4 hlášení bylo 2.stupně závažnostistudii NHL-007 se TLS vyskytla u 2pacientů s FL lenalidomidem/rituximabem a u žádného pacienta s FL v rameni užívajícím placebo/rituximab; ani
jeden pacient neměl příhodu 3. nebo 4. stupně.Ve studii NHL-008 se TLS vyskytla u 1 pacienta s FL
NHL-007 nemusela být u žádného pacienta přerušena léčba lenalidomidem/rituximabem z důvodu
TFR nebo TLS.
Gastrointestinální poruchy
V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace
vgastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny s
fatálními následky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.