Nejsou známy klinicky závažné negativní interakce famotidinu s jinými léky. Famotidin nemá interakce s léky metabolizovanými prostřednictvím enzymového systému cytochromu P450. Mezi látky metabolizované tímto systémem, které byly testovány u lidí, patří warfarin, theofylin, fenytoin, diazepam, propranolol, aminopyrin a antipyrin. Indocyaninová zeleň byla testována coby index hepatálního krevního průtoku a/nebo extrakce léku játry, a nebyly zaznamenány žádné signifikantní účinky. Studie u pacientů stabilizovaných na léčbě fenprokoumonem neprokázaly žádné farmakokinetické interakce s famotidinem a žádné účinky na farmakokinetiku či antikoagulační účinnost fenprokoumonu. Kromě toho studie s famotidinem neprokázaly zvýšení očekávaných hladin alkoholu v krvi po konzumaci alkoholu. Změna pH v žaludku může ovlivnit biologickou dostupnost některých léků, což vede ke snížení absorpce atazanaviru. Absorpce ketokonazolu a itrakonazolu může být snížena. Ketokonazol by měl být podáván 2 hodiny před podáním famotidinu. Antacida mohou snížit absorpci famotidinu a vést k nižším plazmatickým koncentracím famotidinu. Famotidin by měl být proto podáván 1–2 hodiny před podáním antacida. Podávání probenecidu může prodloužit vylučování famotidinu. Probenecid a famotidin by neměly být užívány současně. Sukralfát se nemá podávat během 2 hodin po podání famotidinu. Riziko ztráty účinnosti uhličitanu vápenatého při jeho současném podávání jako vazače fosfátů s famotidinem u hemodialyzovaných pacientů.