Docetaxel kabi

bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v
rameni s docetaxelem dostali docetaxel cisplatinou kontinuální intravenózní infúzí fluoruracilu opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali
chemoradioterapii infúzí fluoruracilu celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu chemoradioterapií.
Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a
ne později než 8 týdnů chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina 129
infúze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s
použitím denní frakcionace Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika.
Primární cíl studie, celkové přežití,docetaxelem než v rameni PF porovnání s PF mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese TPF a 13,1 po PF= 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálním pokročilým SCCHN analýza
Cílová hodnota Docetaxel + Cis + 5-FU
n = Cis + 5-FU
n = Medián celkového přežití Poměr rizika:
*p-hodnota
70,30,0,0,Medián PFS Poměr rizika:
**p-hodnota
35,13,0,0,Nejlepší celková odpověď chemoterapii ***p-hodnota
71,64,0,Nejlepší celková odpověď léčbu ve studii [chemoterapie +/-
chemoradioterapie] ***p-hodnota
76,71,0,Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluoruracil
* nepřizpůsobený log-rank test
** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
NA-neuvádí se.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky
20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému
farmakokinetickému modelu s farmakokinetiku docetaxelu v podobných dávkách třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

130
Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu
plazmatické hladiny 3,7 ^g/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl
celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny
plazmy.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel
byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové
skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi
75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu
prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a
velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické
parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze
I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Poškození jater
U malého počtu pacientů těžké poškození jaterních funkcí hodnota alkalické fosfatázy > 2,5násobek horní hranice normyprůměru o 27 %
Zadržování tekutin
Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro
pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin
Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické
hladiny doxorubicinolu cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin
Studie fáze I hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný
vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5'-DFUR.

Cisplatina
Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii.
Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při
podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a fluoruracil
Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a fluoruracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo
vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

131
Prednison a dexametazon
Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací
dexametazonem byl studován u 42 nemocných.

Prednison
Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je genotoxický aneugenním mechanismem testu in vitro a v testu
aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově
testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto
výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel
může poškozovat samčí plodnost.