Cidofovir tillomed

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, nukleosidy a nukleotidy s výjimkou
inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AB12.

Obecně

Cidofovir je analog cytidinu s in vitro a in vivo aktivitou proti lidskému cytomegaloviru (HCMV).
Kmeny HCMV rezistentní na ganciklovir mohou být stále citlivé na cidofovir.

Mechanismus účinku
Cidofovir potlačuje replikaci HCMV selektivní inhibicí syntézy virové DNA. Biochemická data ukazují
na selektivní inhibici DNA polymeráz HSV-1, HSV-2 a HCMV cidofovir difosfátem, což je aktivní
intracelulární metabolit cidofoviru.

Cidofovir difosfát inhibuje tyto virové polymerázy v koncentracích, které jsou 8- až 600krát nižší než
ty, které jsou potřebné k inhibici lidských buněčných DNA polymeráz alfa, beta a gama. Inkorporace
cidofoviru do virové DNA vede ke snížení rychlosti syntézy virové DNA.

Cidofovir vstupuje do buněk endocytózou (tekutá fáze) a je fosforylován na cidofovir monofosfát
a následně na cidofovir difosfát. Protrahované antivirové účinky cidofoviru souvisí s poločasy jeho
metabolitů. Cidofovir difosfát přetrvává uvnitř buněk s poločasem 17-65 hodin. Sloučenina cidofovir
fosfát-cholin má poločas 87 hodin.

Antivirová aktivita

Cidofovir je in vitro účinný proti HCMV, členu čeledi Herpesviridae. Antivirová účinnost je pozorována
v koncentracích výrazně nižších než ty, které způsobují buněčnou smrt.

Citlivost na cidofovir in vitro je uvedena v následující tabulce 3.

Tabulka 3: Inhibice replikace viru cidofovirem v buněčných kulturách:

Inhibice replikace viru cidofovirem v buněčných kulturách
Virus IC50 (μM)
Izoláty CMV divokého typu 0,7 (± 0,6)
Izoláty CMV rezistentní na ganciklovir 7,5 (± 4,3)
Izoláty CMV rezistentní na foscarnet 0,59 (± 0,07)

Aktivita in vivo proti HCMV byla potvrzena v kontrolovaných klinických studiích s cidofovirem v léčbě
CMV retinitidy u pacientů s AIDS, které prokázaly statisticky významné zpoždění v době progrese
CMV retinitidy u pacientů léčených cidofovirem v porovnání s kontrolní skupinou pacientů. Doba
(medián) do progrese retinitidy ve dvou studiích účinnosti byla 120 dní ve studii GS-93-106 s léčbou
cidofovirem a 22 dní v kontrolní skupině (odložená léčba); ve studii GS-93-105 nebyl medián doby do
progrese dosažen ve skupině léčené cidofovirem a byl 21 dní v kontrolní skupině.
Ve studii GS-93-107, která byla prováděna u pacientů s relapsem po léčbě jinými látkami, byl medián
doby recidivy retinitidy 115 dní.

Virová rezistence
Po in vitro selekci izolátů HCMV rezistentních na ganciklovir byla pozorována zkřížená rezistence mezi
ganciklovirem a cidofovirem u ganciklovirem selektovaných mutací genu HCMV DNA polymerázy,
avšak nikoliv u mutací genu UL97. U foskarnetem selektovaných mutací nebyla pozorována žádná

zkřížená rezistence mezi foskarnetem a cidofovirem. Cidofovirem selektované mutanty měly mutaci
genu DNA polymerázy a byla u nich zkřížená rezistence na ganciklovir, byly však citlivé na foskarnet.