Sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Braltus 10 mikrogramů/dávka prášek k inhalaci v tvrdé tobolce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna tobolka obsahuje tiotropii bromidum 16 mikrogramů , což odpovídá tiotropium 13 mikrogramů.
Jedna podaná dávka (dávka uvolněná z náustku inhalátoru Zonda) je tiotropium 10 mikrogramů.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 18 miligramů monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce.
Bezbarvá, transparetní tobolka velikosti 3, obsahující bílý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Braltus je indikován k udržovací bronchodilatační léčbě ke zmírnění příznaků u pacientů s
chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

Přípravek Braltus je indikován k použití u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčivý přípravek je určen k inhalačnímu podání.

Doporučené dávkování
Dospělí 18 let věku a starší:
• Inhalace obsahu jedné tobolky jednou denně pomocí Zonda inhalátoru.
• Inhalace má být každý den vždy ve stejnou denní dobu.
• Doporučená dávka nemá být překračována.
• Uvolněná dávka z jedné tobolky (10 mikrogramů) je dostatečná a je standardní dávkou pro
léčbu přípravkem Braltus.
• Tobolky přípravku Braltus jsou určeny pouze k inhalaci, nesmí být polykány.
• Tobolky přípravku Braltus musí být inhalovány pouze pomocí Zonda inhalátoru.

Zvláštní skupiny pacientů:
Starší pacienti mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách.
Pacienti s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 ml/min) mohou užívat
tiotropium-bromid v doporučených dávkách. Dávkování u pacientů se středně těžkým až těžkým
postižením renálních funkcí (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) viz bod 4.4. a bod 5.2.
Pacienti s poruchou jaterních funkcí mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách (viz
bod 5.2).

Pediatrická populace:
Přípravek Braltus nemá být používán u dětí a dospívajících do 18 let věku. Bezpečnost a účinnost
nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Braltus u pediatrické populace s CHOPN v indikaci.

Bezpečnost a účinnost tiotropium-bromidu u dětí a dospívajících do 18 let věku s cystickou fibrózou
nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Instrukce pro používání a manipulaci
Lékař nebo jiný zdravotnický pracovník musí pacienta zacvičit v používání inhalátoru, aby bylo
zajištěno řádné podávání léčivého přípravku.

Zonda inhalátor je navržen speciálně pro užívání přípravku Braltus, a nesmí být proto používán k
aplikaci jiných léků. Tobolky přípravku Braltus musí být vdechnuty pouze pomocí Zonda inhalátoru.
Pacienti nesmí používat jakékoli jiné inhalátory k aplikaci tobolek přípravku Braltus. Pacient má být
poučen, aby se pečlivě řídil návodem k použití v příbalové informaci. Pacient má být upozorněn, že na
vnitřní straně víčka krabičky jsou vytištěny obrázky, které znázorňují, jak správně vložit tobolku do
inhalátoru. Aby se zabránilo riziku dušení, pacient musí být informován, že NIKDY nesmí
vkládat tobolku přímo do náustku.

Zonda inhalátor má být používán pouze s lahvičkou tobolek dodávanou buď ve společném balení
s inhalátorem, nebo jako samostatné balení s balením inhalátoru. Nepoužívejte inhalátor společně
s další lahvičkou tobolek. Zařízení Zonda inhalátoru se nesmí používat po 15 použitích (pro balení po
15 tobolkách) nebo po 30 použitích (pro balení po 30 tobolkách), je třeba ho zlikvidovat.


Víčko
Náustek
Spodní část
Prorážecí tlačítko
Centrální přihrádka



1. Odklopte víčko směrem nahoru.



2. Držte spodní část inhalátoru pevně a otevřete náustek směrem nahoru, ve směru šipky.


3. Vyjměte jednu tobolku přípravku Braltus z lahvičky bezprostředně před použitím a poté lahvičku
zase dobře uzavřete. Umístěte jednu tobolku do centrální přihrádky ve spodní části inhalátoru.
Neuchovávejte tobolky v Zonda inhalátoru.


4.
4. Aby se zabránilo riziku dušení, nevkládejte NIKDY tobolku přímo do náustku.



5. Uzavřete pevně náustek až do jeho zaklapnutí, horní víčko ponechte odklopené.


6. Držte inhalátor náustkem vzhůru a v plném rozsahu stiskněte jednou prorážecí tlačítko směrem
dovnitř, a poté jej uvolněte. Dojde k proděravění tobolky, a tím k uvolnění léku pro vdechnutí.


7. Úplně vydechněte. Je důležité, abyste nikdy nevydechoval(a) do náustku.



8. Vložte inhalátor do úst a hlavu držte ve vzpřímené poloze. Sevřete rty náustek a pomalu a
hluboce se nadechněte tak, abyste slyšel(a) nebo cítil(a), jak tobolka uvnitř centrální přihrádky
vibruje. Poté zadržte dech po dobu, kterou jste schopni bez potíží vydržet a současně vyjměte
inhalátor z úst.
Začněte opět normálně dýchat. Opakujte ještě jednou kroky 7 a 8, čímž dojde k úplnému
spotřebování obsahu tobolky.



9. Po použití otevřete opět náustek a vysypte prázdnou tobolku. Před uložením Zonda inhalátoru
uzavřete náustek a víčko.



Tobolky přípravku Braltus obsahují jen malé množství prášku, proto se mohou jevit jako pouze
částečně naplněné.

Pokud je to nutné, může pacient po použití otřít náustek inhalátoru suchým hadříkem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku tiotropium bromid, atropin nebo jeho deriváty, např. ipratropium
nebo oxitropium nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, včetně monohydrátu
laktózy, který obsahuje mléčný protein.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tiotropium-bromid, bronchodilatancium podávané jednou denně k udržovací léčbě, nelze použít jako
zahajovací léčbu akutních záchvatů bronchospasmu, tj. jako úlevovou terapii.
Po podání tiotropium-bromidu, inhalačního prášku, se mohou vyskytnout časné alergické reakce.
Stejně jako jiné anticholinergní látky je i tiotropium-bromid nutno podávat s opatrností u pacientů s
glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo obstrukcí hrdla močového měchýře (viz bod
4.8).


Stejně jako u jiných inhalačních léků může také Braltus vést k paradoxnímu bronchospazmu,
s okamžitým zesílením sípání a dušnosti po podání. Paradoxní bronchospasmus reaguje na léčbu
rychle působícím bronchodilatanciem a měl by být okamžitě léčen. Pokud dojde k paradoxnímu
bronchospazmu, má být léčba přípravkem Braltus okamžitě přerušena, pacient vyšetřen a pokud je to
nezbytné, léčba nahrazena jinou.

Tiotropium je nutno podávat s opatrností pacientům s nedávno prodělaným infarktem myokardu (před
méně než 6 měsíci); u jakékoli nestabilní nebo život ohrožující srdeční arytmie nebo srdeční arytmie
vyžadující intervenci nebo změnu farmakoterapie v průběhu posledního roku; při hospitalizaci pro
srdeční selhání (NYHA třídy III nebo IV) během posledního roku. Tito pacienti byli vyloučeni z
klinických studií a na tyto stavy může mít vliv anticholinergní mechanizmus účinku.

Vzhledem k tomu, že u pacientů se středně těžkým až těžkým postižením renálních funkcí (clearance
kreatininu ≤ 50 ml/min) dochází ke zvyšování plazmatické koncentrace, může být tiotropium-bromid
těmto pacientům podáván jen v případech, kdy očekávaný přínos léčby převyšuje její potenciální
rizika. S léčbou pacientů s těžkým postižením renálních funkcí nejsou dlouhodobé zkušenosti (viz bod
5.2).
Pacienti musí být upozorněni, aby jim prášek obsažený v tobolce nevnikl při aplikaci do očí. Musí být
poučeni o tom, že by mohlo dojít k vyvolání nebo ke zhoršení glaukomu s úzkým úhlem, bolestem očí
nebo očním obtížím, přechodnému rozmazanému vidění, vizuálnímu haló nebo duhovému vidění
spojenému se zarudnutím očí v důsledku překrvení spojivky a otokem rohovky. Pokud se některé z
kombinací těchto očních příznaků objeví, musí pacienti užívání tiotropium-bromidu ukončit a ihned
vyhledat pomoc očního lékaře.
Sucho v ústech, které se vyskytuje při léčbě anticholinergiky, může být při dlouhodobé expozici
spojeno se zubním kazem.
Tiotropium-bromid nesmí být užíván častěji než jednou denně (viz bod 4.9).
Jedna tobolka přípravku Braltus obsahuje 18 mg monohydrátu laktózy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a
galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Laktóza může obsahovat stopové množství mléčných
proteinů, které mohou vyvolat reakce u pacientů se závažnou přecitlivělostí nebo alergií na mléčné
bílkoviny.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoliv nebyly prováděny oficiální studie zabývající se lékovými interakcemi, byl tiotropium-bromid
podáván současně s jinými léky bez klinických příznaků lékových interakcí. Mezi takové léky patří
beta2-mimetika, methylxantiny, perorální a inhalační kortikosteroidy, obvykle užívané při léčbě
CHOPN.
Nebylo zjištěno, že podávání dlouhodobě působících beta2-agonistů nebo inhalačních kortikosteroidů
mění míru expozice tiotropia.
Současné podávání tiotropium-bromidu s jinými léky obsahujícími anticholinergika nebylo zkoumáno,
a proto se nedoporučuje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Klinické údaje týkající se podávání tiotropium-bromidu během těhotenství nejsou k dispozici. Studie
na zvířatech nenaznačily žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu u
klinicky relevantních dávek (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se doporučuje vyvarovat se
užívání přípravku Braltus během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se tiotropium-bromid vylučuje do lidského mateřského mléka. Přestože ze studií
prováděných na hlodavcích v laktačním období vyplynulo, že do mateřského mléka je vylučováno
pouze malé množství tiotropium-bromidu, nedoporučuje se jeho užívání v období kojení. Tiotropium-
bromid je dlouhodobě působící látka. Při rozhodování, zda-li pokračovat či přerušit kojení nebo zda-li
pokračovat v léčbě přípravkem Braltus či ji ukončit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a
prospěch léčby přípravkem Braltus pro matku.

Fertilita
Klinické údaje týkající se fertility nejsou pro tiotropium dosud k dispozici. Studie provedená s
tiotropiem, která neměla klinický charakter, neprokázala žádné známky nežádoucích účinků na
fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zkoumající vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Výskyt závratí, rozmazané vidění nebo bolest hlavy mohou ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Mnoho uvedených nežádoucích účinků může být připsáno anticholinergním účinkům tiotropium-
bromidu.
Četnosti přiřazené nežádoucím účinkům uvedeným níže byly stanoveny na základě hrubého výskytu
nežádoucích účinků léčiva (tj. příhod přičítaným účinkům tiotropia) pozorovaných ve skupině s
tiotropiem (9 647 pacientů) z celkem 28 klinických studií kontrolovaných placebem. Doba léčby se
pohybovala v rozmezí od 4 týdnů do 4 let.
Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů / Preferovaný termín MedDRA Frekvence výskytu
Poruchy metabolismu a výživy
Dehydratace

Není známo
Poruchy nervového systému
Závrať
Bolest hlavy
Poruchy vnímání chuti
Nespavost

Méně časté
Méně časté
Méně časté
Vzácné
Poruchy oka
Rozmazané vidění
Glaukom
Zvýšený nitrooční tlak

Méně časté
Vzácné
Vzácné
Srdeční poruchy
Fibrilace síní
Supraventrikulární tachykardie
Tachykardie
Palpitace

Méně časté
Vzácné
Vzácné
Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Faryngitida
Dysfonie
Kašel
Bronchospasmus
Epistaxe
Laryngitida

Méně časté
Méně časté
Méně časté
Vzácné
Vzácné
Vzácné
Sinusitida Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Sucho v ústech
Reflexní choroba jícnu
Zácpa
Orofaryngeální kandidóza
Střevní obstrukce, včetně paralytického ileu
Gingivitida
Glositida
Dysfagie
Stomatitida
Nauzea
Zubní kazy

Časté
Méně časté
Méně časté
Méně časté
Vzácné
Vzácné
Vzácné
Vzácné
Vzácné
Vzácné
Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně, poruchy imunitního systému
Vyrážka
Urticaria
Pruritus
Přecitlivělost (včetně náhlých reakcí)
Angioedém
Anafylaktická reakce
Kožní infekce, vředy na kůži
Suchá kůže

Méně časté
Vzácné
Vzácné
Vzácné
Vzácné
Není známo
Není známo
Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Otoky kloubů

Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Dysurie
Retence moči
Infekce močových cest

Méně časté
Méně časté
Vzácné

Alergické reakce
Laktóza může obsahovat stopové množství mléčných proteinů, které mohou vyvolat reakce u pacientů
se závažnou přecitlivělostí nebo alergií na mléčné bílkoviny.

Léčba tiotropium-bromidem musí být okamžitě přerušena, pokud se vyskytne přecitlivělost nebo
alergická reakce a je třeba pacienta léčit náhradní léčbou.

Paradoxní bronchospasmus
Stejně jako u jiných inhalačních léků může také Braltus vést k paradoxnímu bronchospazmu,
s okamžitým zesílením sípání a dušnosti po podání.. Paradoxní bronchospasmus reaguje na léčbu
rychle působícím bronchodilatanciem a měl by být okamžitě léčen. Pokud dojde k paradoxnímu
bronchospazmu, má být léčba přípravkem Braltus okamžitě přerušena, pacient vyšetřen a pokud je to
nezbytné, léčba nahrazena jinou.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky v kontrolovaných klinických studiích byly
anticholinergní nežádoucí účinky, jako je sucho v ústech, které se vyskytlo u přibližně 4% pacientů.

Ve 28 klinických studiích vedlo sucho v ústech k přerušení léčby u 18 z 9647 pacientů (0,2%)
léčených tiotropiem.

Závažné nežádoucí účinky související s anticholinergními účinky zahrnují glaukom, zácpu a střevní
obstrukci včetně paralytického ileu a retenci moči.

Zvláštní skupiny pacientů
Výskyt anticholinergních nežádoucích účinků se může zvyšovat s rostoucím věkem pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vysoké dávky tiotropium-bromidu mohou vyvolat anticholinergní příznaky a projevy.
Avšak nebyly zaznamenány žádné systémové anticholinergní nežádoucí účinky po inhalaci jednotlivé
dávky až 340 μg tiotropium-bromidu u zdravých dobrovolníků. Kromě sucha v ústech nebyly dále po
7denním podávání dávek až 170 μg tiotropium-bromidu zdravým dobrovolníkům zaznamenány žádné
významné nežádoucí účinky. Ve studii s opakovaným podáváním u pacientů s CHOPN s maximální
denní dávkou 43 μg tiotropium-bromidu po dobu více než čtyř týdnů nebyl pozorován žádný závažný
nežádoucí účinek.
Akutní intoxikace po náhodném perorálním požití tobolek tiotropium-bromidu je nepravděpodobná
vzhledem k nízké biologické dostupnosti při perorálním podání.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné léky na léčbu obstrukce dýchacích cest, inhalační přípravky,
anticholinergika.
ATC kód: R03B B
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinového receptoru, v
klinické medicíně často označovaný jako anticholinergikum. Vazbou na muskarinové receptory hladké
svaloviny průdušek snižuje tiotropium-bromid cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu,
který se uvolňuje z nervových zakončení parasympatiku. Má podobnou afinitu k jednotlivým
subtypům muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách tiotropium-bromid kompetitivně a
reverzibilně antagonizuje M3 receptory, což vede k jejich uvolnění. Účinek byl závislý na dávce a trval
déle než 24 hodin. Dlouhodobé trvání účinku je pravděpodobně dáno velmi pomalou disociací z
receptoru M3 s významně delším poločasem disociace než u ipratropia. Tiotropium-bromid je jako
dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje
široké terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.

Farmakodynamické účinky

Bronchodilatace je účinkem primárně lokálním (na dýchací cesty), nikoliv systémovým. Disociace z
receptorů M2 je rychlejší než z receptorů M3, z čehož byla ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za
kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu M3 oproti subtypu M2. Klinickým korelátem
vysoké účinnosti a pomalé receptorové disociace je významná a dlouhodobá bronchodilatace pacientů
s CHOPN.

Srdeční elektrofyziologie
Elektrofyziologie: ve studii zaměřené na QT interval, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků,
nevedlo podávání tiotropia v dávce 18 μg a 54 μg (tj. trojnásobek terapeutické dávky) po dobu 12 dní
k významnému prodloužení intervalu QT na EKG.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinický vývojový program zahrnoval čtyři jednoleté a dvě šestiměsíční randomizované dvojitě slepé
studie prováděné u 2663 pacientů (1308 užívalo tiotropium-bromid). Jednoroční program se skládal ze
dvou studií kontrolovaných placebem a dvou studií s aktivní kontrolou (ipratropium). Obě
šestiměsíční studie byly kontrolovány salmeterolem a placebem. V těchto studiích byly hodnoceny
plicní funkce a ukazatele zdravotního stavu jako dušnost, exacerbace a kvalita života v souvislosti se
zdravotním stavem.

Plicní funkce
Ve výše uvedených studiích zajistilo podávání tiotropium-bromidu v jedné denní dávce během
30 minut po aplikaci první dávky významné zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za
sekundu - FEV1 a usilovná vitální kapacita - FVC) trvající 24 hodin. Farmakodynamického
rovnovážného stavu bylo dosaženo během jednoho týdne s převažující bronchodilatací pozorovanou
třetí den. Tiotropium-bromid významně zlepšil ranní a večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová
rychlost) hodnocené v denních záznamech pacientů. Bronchodilatační účinek tiotropium-bromidu
přetrval po dobu jednoho roku podávání bez známek vzniku tolerance.

Randomizovaná klinická studie kontrolovaná placebem, provedená u 105 pacientů s CHOPN,
prokázala, že bronchodilatace přetrvává v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu v porovnání s
placebem bez ohledu na to, zda byl lék podáván ráno nebo večer.

Klinické studie (až 12měsíční)

Dušnost, tolerance zátěže
Tiotropium-bromid vedl k významnému zlepšení dušnosti pacientů (hodnoceno indexem TDI -
Transition Dyspnea Index). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.

Vliv zlepšení dušnosti na toleranci zátěže byl zkoumán ve dvou randomizovaných, dvojitě slepých
studiích, kontrolovaných placebem, u 433 pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. V těchto
studiích 6týdenní léčba tiotropium-bromidem významně prodloužila dobu výdrže zátěže při bicyklové
ergometrii se 75% maximálním funkčním zatížením až do jeho ukončení z důvodu objevení příznaků
o 19,7% (Studie A) a o 28,3% (Studie B) ve srovnání s placebem.

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
V 9 měsíců trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 492 pacientů
zlepšilo tiotropium kvalitu života ve vztahu ke zdraví, což bylo hodnoceno celkovým skóre SGRQ (=
St. George’s Respiratory Questionnaire). Podíl pacientů léčených tiotropiem, který dosáhl
významného zlepšení v celkovém skóre SGRQ (t.j. > 4 jednotky), byl o 10,9 % vyšší v porovnání s
placebem (59,1 % ve skupině léčené tiotropiem oproti 48,2 % ve skupině léčené placebem, p = 0,029).
Průměrný rozdíl mezi skupinami činil 4,19 jednotky (p = 0,001; interval spolehlivosti: 1,69 - 6,68).
Zlepšení v oddílech dotazníku SGRQ bylo 8,19 jednotky pro „příznaky“, 3,91 jednotky pro “aktivitu”
a 3,61 jednotky pro “dopad na denní život”. Zlepšení ve všech těchto oddílech bylo statisticky
významné.

Exacerbace CHOPN
V randomizované, dvojitě slepé studii, kontrolované placebem, u 1829 pacientů se středně těžkou až
velmi těžkou CHOPN, tiotropium-bromid statisticky významně snížil podíl pacientů s exacerbacemi
CHOPN (z 32,2% na 27,8%) a statisticky významně snížil počet exacerbací o 19% (z 1,05 na
0,85 příhod na rok expozice pacienta). Navíc ve skupině s tiotropium-bromidem bylo hospitalizováno
pro exacerbaci CHOPN 7,0% pacientů a ve skupině s placebem 9,5% pacientů (p=0,056). Počet
hospitalizací pro CHOPN byl snížen o 30% (z 0,25 na 0,18 příhod na rok expozice pacienta).

Randomizovaná dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná (double-dummy) studie trvající jeden rok s
paralelním uspořádáním skupin srovnávala účinek léčby tiotropiem v dávce 18 mikrogramů jednou
denně s léčbou salmeterolem HFA pMDI v dávce 50 mikrogramů dvakrát denně pokud jde o výskyt
středně závažných a závažných exacerbací, a to u 7 376 pacientů s CHOPN a anamnézou exacerbací v
předchozím roce.

Tabulka 1: Souhrn konečných ukazatelů exacerbace

Konečný
ukazatel
Tiotropium mikrogramůprášek k
inhalacin = 3 Salmeterol mikrogramů
(HFA pMDI)
n = 3
Poměr (95% CI) Hodnota p
Čas (dny) do
první exacerbace1
187 145 0,83
(0,77 – 0,90)
<0,001
Čas do první
závažné
exacerbace (s
hospitalizací)- - 0,72
(0,61 – 0,85)
<0,001
Pacienti s ≥ exacerbací, n (%)1 277 (34,4) 1,414 (38,5) 0,90 (0,85 – 0,95) <0,001
Pacienti s ≥ závažnou
exacerbací (s
hospitalizací), n
(%)3
262 (7,1) 336 (9,2) 0,77
(0,66 – 0,89)
<0,001

Čas (ve dnech) se vztahuje na 1. kvartil pacientů. Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za
použití Coxova regresního modelu proporčních rizik (proportional hazards) s centrem a léčbou jako
nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr rizika (hazard ratio).
Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za použití Coxova regresního modelu proporčních rizik
(proportional hazards) s centrem a léčbou jako nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na
poměr rizika (hazard ratio). Čas (ve dnech) pro 1. kvartil pacientů není možné vypočítat, protože podíl
pacientů se závažnou exacerbací je příliš nízký.
Počet pacientů s nežádoucí příhodou byl analyzován za použití Cochran-Mantel-Haenszelova testu se
stratifikací podle skladebného centra; poměr se vztahuje na relativní riziko (risk ratio).
Inhalace prášku tiotropium 18 mikrogramů odpovídá 10 mikrogramů tiotropia

Ve srovnání se salmeterolem tiotropium-bromid prodloužil čas do první exacerbace (187 dní oproti
145 dnům) se snížením rizika o 17 % (poměr rizik 0,83; 95% interval spolehlivosti (CI), 0,77 až 0,90;
p<0,001). Tiotropium-bromid také prodloužilo čas do první závažné exacerbace (s hospitalizací)
(poměr rizik 0,72; 95% CI, 0,61 až 0,85; p<0,001).

Dlouhodobé klinické studie (delší než 1roční, až 4roční)
Ve čtyři roky trvající randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii
provedené u 5993 pacientů (3006 pacientů používalo placebo a 2987 pacientů používalo tiotropium)
udrželo tiotropium, ve srovnání s placebem, zlepšené FEV1 po celou dobu 4 let. Větší podíl pacientů
dokončil ≥ 45 měsíců léčby ve skupině s tiotropium-bromidem ve srovnání se skupinou s placebem
(63,8 % vs. 55,4 %, p<0,001). Roční míra poklesu FEV1 ve srovnání s placebem byla u tiotropia a
placeba podobná. Během léčby kleslo riziko úmrtí o 16%. Incidence úmrtí byla 4,79 na 100 paciento-
roků ve skupině placeba oproti 4,10 na 100 paciento-roků ve skupině tiotropia (poměr rizika
(tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73; 0,97). Léčba tiotropiem vedla ke snížení rizika
respiračního selhání (jak bylo zjištěno při hlášení nežádoucích účinků) o 19 % (2,09 oproti
1,68 případů na 100 paciento-roků, relativní riziko (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65;
0,999).

Aktivní látkou kontrolovaná studie s tiotropiem
Za účelem srovnání účinnosti a bezpečnosti tiotropium-bromidu prášku k inhalaci a tiotropium-
bromidu roztoku k inhalaci (5694 pacientů používalo prášek k inhalaci; 5711 pacientů používalo
roztok k inhalaci) byla provedena dlouhodobá rozsáhlá randomizovaná dvojitě zaslepená aktivní
látkou kontrolovaná studie s délkou trvání až 3 roky. Primárními cíli byly čas do první exacerbace
CHOPN, čas do úmrtí ze všech příčin, a v podstudii (u 906 pacientů) byl hodnocen parametr trough
FEV1 (hodnota před podáním dávky).
Čas do první exacerbace CHOPN byl v průběhu studie u tiotropia prášku k inhalaci a tiotropia roztoku
k inhalaci numericky srovnatelný (poměr rizik (prášek k inhalaci/roztok k inhalaci) 1,02 s
95% intervalem spolehlivosti 0,97 až 1,08). Medián počtu dní do první exacerbace CHOPN byl
719 dní pro tiotropium prášek k inhalaci a 756 dní u tiotropia roztoku k inhalaci.
Bronchodilatační účinek tiotropia prášku k inhalaci se udržel po dobu 120 týdnů a byl srovnatelný s
účinkem pozorovaným u tiotropia roztoku k inhalaci. Průměrný rozdíl v parametru trough FEV1 mezi
tiotropiem prášku k inhalaci a tiotropiem roztoku k inhalaci byl 0,010 litru (95% interval spolehlivosti
-0,018 až 0,038 litru).
V postmarketingové studii srovnávající tiotropium roztok k inhalaci a tiotropium prášek k inhalaci
byla mortalita ze všech příčin včetně následného sledování vitálního stavu u obou lékových forem
srovnatelná (poměr rizik (tiotropium roztok k inhalaci/tiotropium prášek k inhalaci) 1,04, 95% interval
spolehlivosti 0,91 – 1,19).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
tiotropiem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN a cystická fibróza (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tiotropium-bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve
formě prášku k inhalaci. Při inhalačním podání se obecně většina podané dávky ukládá v
gastrointestinálním traktu a v menší míře v cílovém orgánu - plicích. Četné níže uvedené
farmakokinetické údaje byly zjištěny při podávání dávek vyšších, než jsou doporučené léčebné dávky.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost 19,5 % po inhalaci prášku u mladých zdravých dobrovolníků
ukazuje, že podíl, který se dostává do plic, má vysokou biologickou dostupnost. Perorální roztoky
tiotropia mají absolutní biologickou dostupnost 2–3 %. Maximální plazmatické koncentrace tiotropia
byly zaznamenány 5-7 minut po inhalaci.

Za rovnovážného stavu byly vrcholové plazmatické hladiny tiotropia u pacientů s CHOPN 12,9 pg/ml
a rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu
činily 1,71 pg/ml. Systémová expozice tiotropia po inhalaci tiotropia prášku k inhalaci byla podobná
expozici tiotropia roztoku k inhalaci.

Distribuce
Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg. Lokální
koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším koncentracím v
plicích. Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium-bromid neproniká ve významném množství přes
hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace
Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74 % nezměněné sloučeniny po
intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester tiotropium-bromidu je neenzymaticky
štěpen na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové
receptory nepůsobí.
Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku (< 20 % dávky
po intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a
následnou konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.

In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory
CYP 2D6 (a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do
metabolické cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Tiotropium-bromid dokonce i
v koncentracích překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A jaterních mikrozomů lidí.

Eliminace
Efektivní poločas tiotropia nastává u pacientů s CHOPN mezi 27-45 hodinami. Celková clearance po
intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min. Intravenózně podané
tiotropium je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). U pacientů s CHOPN v
rovnovážném stavu po inhalačním podání prášku činí vylučování močí 7 % (1,3 μg) nezměněné
účinné látky po 24 hodinách, zbytek představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný
stolicí. Renální clearance tiotropia překračuje clearance kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči.
Při dlouhodobém inhalačním podávání jednou denně u pacientů s CHOPN bylo dosaženo
farmakokinetického rovnovážného stavu do 7. dne bez jeho další kumulace.

Linearita/nelinearita
Tiotropium vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku nezávislou na lékové formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je pokročilý věk
spojený s poklesem renální clearance tiotropia (z 365 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku < 65 let,
na 271 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku > 65 let). Pokročilý věk nevedl k odpovídajícímu zvýšení
AUC0-6,ss nebo hodnot Cmax,ss.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Při inhalačním podávání tiotropia jednou denně u pacientů s
CHOPN v rovnovážném stavu měla mírná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu CLCR
50-80 ml/min) za následek lehké zvýšení hodnoty AUC0-6,ss (o 1,8 – 30 % vyšší) a podobně byla
ovlivněna i hodnota Cmax,ss ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CLCR > 80 ml/min).

U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR < 50 ml/min) vedlo
intravenózní podání tiotropia ke zdvojnásobení jeho celkové expozice (82% nárůst AUC0-4h a
52% nárůst Cmax) ve srovnání s pacienty s CHOPN s normální funkcí ledvin, což bylo potvrzeno
plazmatickými koncentracemi po inhalaci prášku.

Pacienti s poruchou funkce jater: Nepředpokládá se, že by jaterní insuficience měla nějaký významný
vliv na farmakokinetiku tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálním vylučováním (74 %
u mladých zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na
farmakologicky neaktivní metabolity.

Japonští pacienti s CHOPN: Ve zkřížené srovnávací studii byla průměrná vrcholová plazmatická
koncentrace tiotropia v rovnovážném stavu 10 minut po podání dávky inhalačně o 20 % až 70 % vyšší
u japonských pacientů s CHOPN, v porovnání s bělošskou populací. Nebyl však zaznamenán žádný
signál vyšší mortality nebo kardiálního rizika u japonských pacientů ve srovnání s bělošskou populací.
Pro další etnika nebo rasy jsou k dispozici jen nedostačující farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace: Viz bod 4.2.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mnoho účinků pozorovaných v průběhu konvenčních studií zabývajících se farmakologickou
bezpečností, toxicitou při opakovaném podávání a reprodukční toxicitou může být vysvětleno
anticholinergními vlastnostmi tiotropium-bromidu. Typickými účinky pozorovanými u zvířat byla
snížená konzumace potravy, snížení přírůstku tělesné hmotnosti, sucho v ústech a nosu, snížená tvorba
slz a slin, mydriáza a zrychlení srdeční frekvence. Dalšími významnými změnami zaznamenanými v
průběhu studií toxicity při opakovaném podávání bylo mírné podráždění dýchacích cest u potkanů a
myší projevující se rinitidou a změnami epitelu nosní dutiny a hrtanu, prostatitida spolu s
proteinovými depozity a litiáza močového měchýře potkanů.

Škodlivé účinky ve vztahu k březosti, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji bylo
možno zaznamenat pouze při dávkách toxických pro matky. Tiotropium-bromid nebyl teratogenní pro
potkany ani pro králíky. Obecně studie reprodukce a fertility u potkanů nenaznačily žádný nežádoucí
účinek na plodnost nebo páření léčených rodičů či jejich potomků při jakékoli dávce.

Respirační (podráždění) a urogenitální (prostatitida) změny a reprodukční toxicita byly při lokální i
systémové expozici více než pětkrát vyšší než při expozici terapeutické. Studie zabývající se
genotoxicitou a kancerogenním potenciálem neodhalily pro člověka žádné zvláštní riziko.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy (obsahuje mléčné proteiny)
Tobolka se skládá z hypromelózy.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

24 měsíců
Po prvním otevření: 30 dní (lahvička s 15 tobolkami) nebo 60 dní (lahvička se 30 tobolkami)

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.
Chraňte před chladem nebo mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým (PP) šroubovacím
uzávěrem s bezpečnostním kroužkem z polyethylenu (PE) a vysoušecí kapsle z polyethylenu o nízké
hustotě (LDPE) obsahující silikagel. Každá lahvička obsahuje 15 nebo 30 tobolek, dodávané v
krabičce se Zonda inhalátorem.

Zonda inhalátor je jednodávkové inhalační zařízení se zeleným tělem a víčkem a bílým tlačítkem,
vyrobené z akrylonitrilbutadienstyrénového (ABS) plastu a nerezové oceli.

Singlepack obsahující buď 15 nebo 30 tobolek a Zonda inhalátor.

Multipack obsahující buď 60 tobolek (2 balení po 30) a 2 Zonda inhalátory nebo 90 tobolek (3 balení
po 30) a 3 Zonda inhalátory.

Samostatné balení (vydávané společně): 30 tobolek (lahvička) v krabičce a 1 Zonda inhalátor zabalený
samostatně v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 3185/1c
Praha 150 Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/314/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.7.Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 02.