Apealea

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku

Paklitaxel je antimikrotubulární látka, která podporuje sestavení mikrotubulů z dimerů tubulinu
a stabilizuje mikrotubuly tím, že zabraňuje jejich depolymerizaci. Tato stabilizace vede k inhibici
normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro životně důležité buněčné
funkce během interfáze a mitózy. Kromě toho paklitaxel indukuje tvorbu mikrotubulárního svazku
v průběhu celého buněčného cyklu a indukuje tvorbu mikrotubulárních hvězdic během mitózy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byla provedena otevřená, randomizovaná, multicentrická studie u 789 žen s rekurentním epiteliálním
karcinomem ovaria, primárním peritoneálním karcinomem a karcinomem vejcovodu s cílem porovnat
přípravek Apealea rozpouštědla v kombinaci s karboplatinou. Pacientky byly léčeny každé tři týdny po dobu šesti cyklů,
a to buď přípravkem Apealea v dávce 250 mg/m2 podávaným formou 1hodinové intravenózní infuze
infuze karboplatina.

Pacientky byly stratifikovány na základě relapsu pacientek léčených při prvním nebo druhém relapsu byl pak v obou léčebných skupinách stejný léčeno při prvním relapsu a 24 % při druhém relapsustupně ≥ 2 nebo závažné zdravotní rizikové faktory zahrnující kterýkoli z hlavních orgánových
systémů, se studie nesměly účastnit. Průměrný věk v obou léčebných skupinách byl 56 let 26–81 letvýkonnosti dle ECOG roven 2.

Podíl pacientek, které v klinické studii podstoupily šest léčebných cyklů, byl 81 % ve skupině léčené
micelární formou paklitaxelu a 87 % ve skupině léčené paklitaxelem na bázi rozpouštědla.
Odpovídající medián počtu cyklů
Pacientky léčené paklitaxelem na bázi rozpouštědla, micelární formou paklitaxelu a karboplatinou
dostávaly před infuzí premedikaci, jak je shrnuto v níže uvedené tabulce 3. Premedikace před infuzí
paklitaxelu v micelární formě nebyla povinná.

Tabulka 3. Podíl pacientek, které dostaly premedikaci před infuzí paklitaxelu nebo karboplatiny
nebo celkově Apealea Typ premedikace Celkově Paklitaxel Karboplatina Celkově Paklitaxel Karboplatina
Kortikosteroidy 43 % 6 % 39 % 99 % 97 % 15 %
Antihistaminika 19 % 4 % 16 % 85 % 85 % 9 %
Antagonisté Hreceptorů 5 % 2 % 2 % 90 % 90 % 1 %
Antiemetika
a přípravky proti
nauzee
87 % 8 % 81 % 92 % 38 % 63 %

Celkem 35 % pacientek ve skupině micelární formy paklitaxelu a 30 % pacientek ve skupině
paklitaxelu na bázi rozpouštědla dostalo GCSF k léčbě neutropenie. Medián počtu cyklů v případě
léčby paklitaxelem/karboplatinou u pacientek, kterým byl podáván GCSF, byl v obou skupinách 6.
Medián počtu cyklů v případě podávání GCSF byl v obou skupinách 3 hodnota byla 3,1.

Hlavními měřítky účinnosti byly přežití bez progrese snímků počítačové tomografie za použití Kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů

Mezi dvěma léčebnými rameny nebyl žádný statisticky významný rozdíl v PFS nebo OS. U populace
dle protokolu noninferiority. Bylo splněno kritérium noninferiority pro PFS, přičemž horní hranice jednostranného
97,5% intervalu spolehlivosti Bylo splněno kritérium noninferiority pro OS u populace PP, přičemž horní hranice jednostranného
95,7% CI pro související poměr rizik byla menší než 1,185 záměrem léčit CI: 0,85; 1,22pro OS. V době, kdy probíhala analýza údajů OS, bylo zaznamenáno úmrtí u 56 % pacientek ve
skupině léčené micelární formou paklitaxelu ve srovnání se 60 % pacientek ve skupině léčené
paklitaxelem na bázi rozpouštědla
Tabulka 4. Analýzy noninferiority pro PFS a OS v randomizované studii u pacientek
s rekurentním epiteliálním karcinomem ovaria, primárním peritoneálním karcinomem
a karcinomem vejcovodu
Apealea
250 mg/m2 + karboplatina
každé 3 týdny
Paklitaxel na
bázi rozpouštědla
175 mg/m2 + karboplatina
každé 3 týdny
Přežití bez progrese Úmrtí nebo progrese, n Medián doby do úmrtí nebo progrese
onemocnění [měsíce] Poměr rizik Celkové přežití
Počet úmrtí, n Medián doby do úmrtí [měsíce] CIPoměr rizik a Primární populace byla u analýzy noninferiority předem definována jako populace PP.


Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka PFS




Pravděpodobnost přežití bez progrese

Měsíce
Apealea: paklitaxel na
bázi rozpouštědla:
Počet ohrožených
Pacientky Příhody
Apealea: 311 paklitaxel na bázi rozpouštědla: 333 270
Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka OS

Post-hoc analýza podskupin podle relapsu
U populace PP a ITT byly provedeny další analýzy podskupin pro vyhodnocení účinnosti podle
relapsu
Obrázek 3. Forest plot pro PFS podle relapsu Apealea Paklitaxel na bázi rozpouštědla
Relaps n Příhody
Medián
měsíce
n Příhody
Hrance noninferiority Poměr rizik


Všechny
311 239
První

240 10,257 10,1

Druhý 71 59 76 61

Ve prospěch přípravku Apealea Ve prospěch paklitaxelu na bázi rozpouštědla




Pravděpodobnost přežití

Měsíce
Apealea: paklitaxel na
bázi rozpouštědla:
Počet ohrožených
Pacientky Příhody
Apealea: 311 paklitaxel na bázi rozpouštědla: 333 206
Obrázek 4. Forest plot pro OS podle relapsu Apealea Paklitaxel na bázi rozpouštědla
Relaps n Příhody
Medián
měsíce
n Příhody
Hrance noninferiority Poměr rizik


Všechny
311 179
První

240 26,257 23,6

Druhý 71 40 76 44

Ve prospěch přípravku Apealea Ve prospěch paklitaxelu na bázi rozpouštědla

U populace ITT dosáhl poměr rizik pro PFS v podskupinách pacientek s prvním a druhým relapsem
hodnoty 0,80 OS u pacientek s prvním a druhým relapsem byl 0,98 1,75s výsledky u celkové populace, a kromě toho byl ve vztahu k přípravku Apealea indikován přínos
v rámci PFS.

Údaje o bezpečnosti porovnávající výsledky kombinované léčby přípravkem Apealea paklitaxelu
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Apealea u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinomu ovaria rhabdomyosarkomu a nádorů ze zárodečných buněka sarkomů