TREOSULFAN TILLOMED -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Treosulfan Tillomed 5 g prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje treosulfanum 5 g.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku treosulfanum 50 mg.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.
Bílý, krystalický koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Treosulfan je určen k paliativní léčbě pokročilého epitelového karcinomu ovaria po alespoň jedné řadě
standardní léčby.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka treosulfanu jako monoterapie je 5–8 g/m².
U pacientek s rizikovými faktory, jako je předchozí léčba myelosupresivy nebo radioterapie, a
zhoršeným zdravotním stavem má být dávka snížena na 6 g/m² či méně.

Léčba se má opakovat každé tři až čtyři týdny.

V kombinaci s cisplatinou má být treosulfan podáván v dávce 5 g/m² v cyklech opakujících se každé
3–4 týdny.

Délka léčby
Obvykle probíhá 6 cyklů léčby treosulfanem.

V případě progresivního onemocnění a/nebo výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků musí být
léčba ukončena.

Úprava dávkování
Pokud po podání treosulfanu klesne počet leukocytů pod 1 000/μl a/nebo počet trombocytů klesne pod
25 000/μl, musí být následující dávka snížena o 1 g/m².

Léčba by neměla pokračovat, pokud je po třech týdnech počet leukocytů nižší než 3 500/μl nebo počet
trombocytů k nižší než 100 000/μl. Krevní obraz je třeba opakovat s týdenním intervalem a léčbu bude
možné znovu zahájit, pokud budou hematologické parametry uspokojivé.

Pokud však zůstanou hodnoty nezměněny, je třeba dávku treosulfanu snížit na 6 g/m² v případě
monoterapie a na 3 g/m² v kombinaci s cisplatinou.


V případě, že počet leukocytů neklesne během léčby pod 3 500/μl a/nebo počet trombocytů neklesne
pod 100 000/μl, může být dávka v následujícím průběhu léčby zvýšena o 1 g/m².

Starší pacientky a pacientky s poruchou funkce ledvin
Treosulfan je vylučován ledvinami. U starších pacientek a pacientek s poruchou funkce ledvin je třeba
pečlivě sledovat krevní obraz a dávku upravit odpovídajícím způsobem.

Pediatrická populace

Treosulfan se nedoporučuje podávat dětem.

Způsob podání

Treosulfan Tillomed se podává intravenózní infuzí po dobu 15 až 30 minut.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku.
Těžký a trvající útlum kostní dřeně.
Kojení

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko infekce
Zvyšuje se riziko infekcí (mykotických, virových, bakteriálních).

Hematologické účinky a monitorování krevního obrazu
Nežádoucí účinek, který omezuje dávku treosulfanu, je myelosuprese, která je obvykle reverzibilní. To
se projevuje snížením počtu leukocytů a trombocytů a snížením hemoglobinu. Leukocyty a
trombocyty obvykle dosáhnou úrovně, jakou měly před zahájením léčby, po 28 dnech.

Vzhledem k tomu, že inhibice funkce kostní dřeně je kumulativní, musí být krevní obraz počínaje třetí
fází léčby monitorován v kratších intervalech.
To je důležité zejména v případě, že je treosulfan kombinován s dalšími formami léčby, které potlačují
funkci kostní dřeně, jako je radioterapie.
Riziko malignity
Při dlouhodobé léčbě perorálně podávanými dávkami treosulfanu se u osmi pacientek (1,4 % z pacientek) rozvinula akutní nelymfocytární leukemie. Riziko vzešlo z kumulativní dávky treosulfanu.
Kromě toho byly hlášeny jednotlivé případy myelomu, myeloproliferativního onemocnění a
myelodysplastického syndromu.

Srdeční toxicita
Nelze vyloučit, že jeden z případů kardiomyopatie souvisel s podáváním treosulfanu.


Plicní toxicita
V případě rozvinutí alergické alveolitidy nebo plicní fibrózy je třeba léčbu treosulfanem trvale
ukončit.

Riziko cystitidy
Vzhledem k možnému vývoji hemoragické cystitidy se pacientkám doporučuje 24 hodin po
intravenózní infuzi pít více tekutin.


Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že je treosulfan vylučován ledvinami, je třeba pečlivě sledovat krevní obraz u
pacientek s poruchou funkce ledvin a dávka musí být přiměřeně upravena (viz bod 4.2).

Použití s živými vakcínami
Cytostatická léčba může po očkování pomocí živých vakcín zvyšovat riziko vzniku generalizované
infekce. Proto se u pacientek používajících treosulfan nemají používat živé vakcíny.

Extravazace
Během infuze je třeba dbát na to, aby byla používána pouze bezchybná technika, protože v důsledku
extravazace roztoku treosulfanu do okolních tkání se může projevit bolestivá zánětlivá reakce.

Prevence otěhotnění
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a po dobu prvních šesti měsíců po ukončení léčby
používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U jedné pacientky byl současným podáváním treosulfanu snížen účinek ibuprofenu/chlorochinu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a po dobu prvních šesti měsíců po ukončení léčby
používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Těhotenství
Údaje o podávání treosulfanu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).
Na základě zkušeností získaných u člověka má treosulfan, stejně jako všechny alkylační látky,
mutagenní potenciál.
Treosulfan Tillomed lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu
treosulfanem.
Jestliže během léčby treosulfanem nebo po jejím ukončení dojde k otěhotnění, je třeba zvážit možnost
genetického poradenství.
Kojení
Není známo, zda se treosulfan vylučuje do lidského mateřského mléka.
Podávání přípravku Treosulfan Tillomed je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita
Dosud nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku treosulfanu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Případná
nauzea a zvracení mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou myelosuprese a gastrointestinální potíže. Jsou obvykle lehké
a po léčbě treosulfanem vymizí. Dávku limitující nežádoucí účinek treosulfanu je útlum kostní dřeně.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence
Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových systémů Frekvence
Infekce a infestace Časté:
Infekce (mykotické, virové, bakteriální)

Velmi vzácné:
Sepse
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a polypy)
Méně časté:
S léčbou související sekundární malignity (akutní
nelymfocytární leukemie, myelodysplastický syndrom,
myelom, myeloproliferativní onemocnění)
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté:
Myelosuprese (leukocytopenie, trombocytopenie, anémie)
Vzácné:
Pancytopenie
Poruchy imunitního systému Vzácné:
Alergické reakce
Endokrinní poruchy Velmi vzácné:
Addisonova choroba
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné:
Hypoglykemie
Poruchy nervového systému Velmi vzácné:
Parestezie
Srdeční poruchy Velmi vzácné:
Kardiomyopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné:
Plicní fibróza, alveolitida, pneumonie
Gastrointestinální poruchy Velmi časté:
Zvracení, nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté:
Alopecie (obvykle lehká), bronzová pigmentace kůže
Velmi vzácné:
Sklerodermie, spuštění psoriázy, erytém, kopřivka
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné:
Hemoragická cystitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi vzácné:
Onemocnění podobné chřipce, lokální bolestivé a zánětlivé
reakce (v případě extravazace)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinekwww.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

S akutním předávkováním treosulfanem nejsou žádné zkušenosti, ale očekává se, že se mohou
vyskytnout nežádoucí účinky, jako je nauzea, zvracení a gastritida. Prodloužené nebo nadměrné
terapeutické dávky mohou mít za následek útlum kostní dřeně, který může být případně i ireverzibilní.
Přípravek má být vysazen a podána transfuze krve, jakož i obecná podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, alkylsulfonáty
ATC kód: L01AB
Mechanismus účinku
Treosulfan je bifunkční alkylační činidlo, u kterého bylo v rámci skríningu nádorů u zvířat a při
klinických studiích prokázán jeho cytostatický účinek. Účinek treosulfanu vychází z tvorby
epoxidových sloučenin in vivo.

Treosulfan se převede in vitro při fyziologických podmínkách (pH 7,4; 37 °C), a to neenzymaticky
prostřednictvím monoepoxidu na diepoxid (diepoxybutan) s poločasem 2,2 hodin.

Vytvořené epoxidy reagují s nukleofilními centry DNA a prostřednictvím sekundárních biologických
mechanismů jsou zodpovědné za protinádorové účinky. Je důležité, aby zprvu in vivo vytvořený
monoepoxid již mohl alkylovat nukleofilní střed DNA. Sloučenina tak bude chemickou reakcí
upevněna na toto centrum před tím, než bude vytvořen druhý epoxidový kruh.

Farmakodynamické účinky
Treosulfan má širokou cytostatickou a antileukemickou aktivitu. Cytostatický účinek byl prokázán
proti transplantovaným myším a potkaním lymfomům/leukemii, sarkomům a hepatomům, u lidských
nádorových xenotransplantátů, lidských nádorových biopsií a buněčných linií. Treosulfan je účinný in
vivo při intraperitoneálním, intravenózním i perorálním podáním.


Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost treosulfanu v kombinaci s cisplatinou u pacientek s karcinomem ovaria byla
prokázána ve velké randomizované klinické studii. Celkem 519 pacientek bylo randomizováno k léčbě
cisplatinou (70 mg/m²) v kombinaci buď s treosulfanem (5 g/m², režim PT) nebo cyklofosfamidem (g/m²; režim PC).

Oba režimy byly prováděny při 4týdenních intervalech. Po následném sledování se střední dobou 5 let
mohlo být 366 pacientek (PC; 179; PT: 187) hodnoceno z hlediska účinnosti a 290 pacientek (PC;
135; PT: 155) z hlediska bezpečnosti.

Střední doba do progrese (primární cílový parametr) byla delší u kombinace cisplatina/treosulfan (20,oproti 15,1 měsíce); avšak tento rozdíl nebyl statisticky významný (P = 0,3).

Mezi oběma léčebnými režimy nebyly zjištěny žádné rozdíly ve výskytu odpovědi.

Celková doba přežití se mezi léčebnými rameny nelišila (29,4 oproti 33,5 měsícům, P = 0,8). V PC
rameni bylo pozorováno mnohem rozsáhlejší vypadávání vlasů (P = 0,0001), v PT rameni vyšší
leukocytopenie (P = 0,01). Kvalita života byla lepší u pacientek léčených režimem obsahujícím
treosulfan.


Účinnost intravenózního podávání treosulfanu v rámci monoterapie (5–7 g/m²; každé 4 týdny) byla
prokázána ve fázi II studie u 88 pacientek po předchozí léčbě (80 hodnotitelných z hlediska účinnosti)
s pokročilým karcinomem ovaria. Získány byly 2 kompletní a 13 částečných odpovědí poskytujících
19% objektivní výskyt odpovědí. Střední doba přežití u reagujících pacientek byla 41 měsíců. Třicet
čtyři procent pacientek vykazovalo stabilní onemocnění s mediánem doby přežití 18 měsíců.

U 48 žen s progresivním onemocněním během 12 měsíců po primární terapii bylo možné dosáhnout
19% výskytu odpovědi a stabilizaci nemoci u 31 %. Toxické nežádoucí účinky byly vzácné a středně
těžké. Nebyly pozorovány život ohrožující myelosuprese, zvracení odolná vůči léčbě ani alopecie.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost treosulfanu u pediatrických pacientů s nádory nebyla stanovena.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Perorální absorpce treosulfanu je vynikající s biodostupností blížící se 100 %.

Distribuce
Po intravenózním podání je treosulfan v těle rychle distribuován. Treosulfan se neváže na plazmatické
bílkoviny.

Biotransformace
Za fyziologických podmínek (pH 7,4, teplota 37 °C) je treosulfan spontánně (neenzymaticky)
převeden z farmakologicky neaktivního treosulfanu na aktivní intermediální monoepoxid a konečně na
L-diepoxibutan.

Při koncentracích až do 100 μM neměl treosulfan žádný jednoznačný vliv na in vitro aktivity
CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4.

Eliminace
Průměrný (± SD) konečný poločas (t1/2ß) intravenózně podávaného treosulfanu (8 g/m²) je 1,94 ± 0,hodin, s kumulativní renální eliminací nezměněného treosulfanu o přibližně 25 % (v rozsahu 5–49 %).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Perorální LD50 u myší je 3 360 mg treosulfanu/kg tělesné hmotnosti a intravenózní LD50 >2 500 mg
treosulfanu/kg tělesné hmotnosti.

Perorální LD50 u potkanů je 2 575 mg treosulfanu/kg tělesné hmotnosti a intraperitoneální LD>2 860 mg treosulfanu/kg tělesné hmotnosti.
Subakutní toxicita
U opic, kterým byla podávána subakutní dávka (56–111 mg/kg/den) došlo k poškození
hemopoetického systému. Při vyšších dávkách (222–445 mg/kg/den) byl zaznamenán průjem,
anorexie a podstatný úbytek tělesné hmotnosti.

Chronická toxicita
Podávání treosulfanu potkanům po dobu sedmi měsíců vedlo ke snížení spermiogeneze u samců a
poruchám cyklu u samic. Všechny ostatní orgány zůstaly beze změn.

Kancerogenní a mutagenní potenciál
Při dlouhodobé léčbě perorálními dávkami treosulfanu byla u 1,4 % pacientek pozorována akutní
nelymfatická leukemie.

Treosulfan, stejně jako další cytostatika s alkylačními vlastnostmi, má mutagenní potenciál. Proto
pacientky ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci.
Reprodukční toxicita
Treosulfan nebyl při pokusech na zvířatech testován z hlediska reprodukční toxicity. Nicméně během
testování chronické toxicity na potkanech byla zjištěna opožděná spermiogeneze a absence folikulů a
žlutých tělísek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Žádné.
6.2. Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3. Doba použitelnosti
Přípravek v prodejním balení:
roky
Rekonstituované roztoky
Neuchovávejte rekonstituovaný přípravek v chladničce (2–8 °C), neboť to může způsobit srážení
léčivého přípravku. Roztoky vykazující známky srážení se nesmí používat.
Chraňte před chladem.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 12 hodin při teplotě
30 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob rekonstituce nevylučuje riziko mikrobiální
kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou odpovědností uživatele.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5. Druh obalu a obsah balení
100ml lahvička z čirého tvarovaného skla třídy I s 20 mm brombutylovou pryžovou zátkou uzavřenou
20 mm odtrhovacím víčkem. Injekční lahvičky mohou nebo nemusí být obaleny plastovým
smršťovacím pouzdrem/dnem (puk). Toto plastové pouzdro není v kontaktu s léčivým produktem a
má poskytnout dodatečnou ochranu během přepravy. To zlepšuje bezpečné zacházení s léčivým
přípravkem jak zdravotnickými pracovníky, tak farmaceutickými pracovníky.

Treosulfan Tillomed je dodáván v krabičkách obsahujících 1 lahvičku nebo 5 lahviček.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Treosulfan Tillomed se používá k intravenózní infuzi po rozpuštění ve 100 ml vody pro injekci.
Rozpuštěný roztok je čirý, bezbarvý roztok.
Před použitím jej vizuálně zkontrolujte. Musí se používat pouze čirý roztok bez částic.

Jakýkoli rekonstituovaný roztok, který vykazuje známky sraženin, se nesmí používat, ale musí být
zlikvidován v souladu s právními předpisy pro likvidaci nebezpečného odpadu (viz níže).
Roztok je určen pouze k jednorázovému použití. Jakékoli nespotřebované zbytky zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Stejně jako u všech cytotoxických látek je třeba při manipulaci s léčivým přípravkem Treosulfan
Tillomed přijmout příslušná opatření.
Pokyny pro bezpečné zacházení s cytostatiky:
1. Rozpouštění léčivého přípravku má provádět odborný personál.
2. Rozpouštění je třeba provádět ve vyhrazeném prostoru.
3. Je třeba používat vhodné ochranné rukavice, masky a oblečení.
4. Aby se zabránilo náhodnému vniknutí léčivého přípravku do očí, je nutné přijmout odpovídající
opatření. V případě, že se roztok dostane do kontaktu s kůží nebo vnikne do očí: Postiženou oblast je
třeba opláchnout velkým množstvím vody nebo fyziologickým roztokem. K ošetření přechodného
štípání použijte nedráždivý krém. V případě postižení očí je třeba vyhledat lékařskou pomoc.
5. S cytotoxickými přípravky nesmí manipulovat pracovnice, které mohou být těhotné.
6. Likvidaci předmětů použitých k rozpuštění cytotoxických léků (injekční stříkačky, jehly atd.)
věnujte odpovídající péči a přijměte preventivní opatření.
7. Pracovní plocha má být pokryta jednorázovým absorpčním papírem se zadní stranou potaženou
plastem.
8. U všech injekčních stříkaček a setů použijte uzávěr Luer-lock. Pro minimalizaci tlaku a možné
tvorby aerosolů se doporučují injekční stříkačky s velkou jehlou. Pro účely minimalizace tvorby
aerosolů můžete také použít odvzdušňovací jehlu.
Pokyny pro rekonstituci přípravku Treosulfan Tillomed
Abyste při rekonstituci předešli problémům s rozpustností, je třeba zvážit následující aspekty.
1. Rozpouštědlo, voda pro injekci, se za použití vodní lázně zahřeje na teplotu 25–30 °C (ne vyšší!).
2. Treosulfan Tillomed třepáním opatrně odstraňte z vnitřního povrchu injekční lahvičky pro infuzi.
Tento postup je velmi důležitý, protože zvlhčení prášku způsobí, že prášek přilne k povrchu, což vede
k jeho spečení. V případě, že dojde ke spečení, injekční lahvičku déle a důkladně protřepávejte.
3. Jeden konec oboustranné kanyly se umístí do pryžové zátky injekční lahvičky s vodou. Injekční
lahvička s treosulfanem se pak umístí dnem vzhůru na druhý konec kanyly. Celá konstrukce se obrátí
a voda se nechá vtékat do spodní injekční lahvičky zatímco s injekční lahvičkou budete mírně třepat.
Celá procedura podle těchto pokynů nemá trvat déle než 2 minuty.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratorios Tillomed Spain, S.L.U.
Calle Marcelo Spinola 8,
planta 1, Puerta F, 28016,
Madrid, Španělsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
44/408/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. 6. 10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 7.