ジェネリック: dolutegravir
活性物質: ATCグループ: J05AJ03 - dolutegravir
活性物質含有量: 10MG, 25MG, 50MG, 5MG
パッケージング: Tablet container
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tivicay 10 mg potahované tabletyTivicay 25 mg potahované tabletyTivicay 50 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Tivicay 10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 10 mg.
Tivicay 25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 25 mg.
Tivicay 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 50 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta
Tivicay 10 mg potahované tablety
Bílé kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 6 mm s vyraženým „SV 572“ na jedné straně a „10“ na
druhé straně.
Tivicay 25 mg potahované tablety
Světle žluté kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 7 mm s vyraženým „SV 572“ na jedné straně
a „25“ na druhé straně.
Tivicay 50 mg potahované tablety
Žluté kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 9 mm s vyraženým „SV 572“ na jedné straně a „50“ na
druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Tivicay je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě dospělých, dospívajících
a dětských pacientů ve věku od 6 let a starších a s tělesnou hmotností alespoň 14 kg infikovaných virem
lidské imunodeficience
4.2 Dávkování a způsob podání Tivicay má být předepsán lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.
Dávkování
Dospělí
Pacienti infikovaní HIV-1 bez dokumentované rezistence nebo bez klinického podezření na rezistenci ke třídě
inhibitorů integrázy
Doporučená dávka dolutegraviru je 50 mg jednou denně perorálně.
Je-li dolutegravir u této populace podáván s některými léčivými látkami kombinací tipranavir/ritonavir nebo rifampicinem
Pacienti infikovaní HIV-1 s rezistencí ke třídě inhibitorů integrázy podezřenímDoporučená dávka dolutegraviru je 50 mg dvakrát denně.
V přítomnosti dokumentované rezistence, která zahrnuje Q148 + ≥2 sekundární mutace z G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I, modelování ukazuje, že u pacientů s omezenými možnostmi léčby látky
Rozhodnutí, zda u těchto pacientů užít dolutegravir, má být provedeno na základě typu rezistence na
inhibitory integrázy
Dospívající ve věku 12 let a starší až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg
U pacientů infikovaných HIV-1 bez rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je doporučená dávka
dolutegraviru 50 mg jednou denně. Alternativně lze užívat 25 mg dolutegraviru dvakrát denně Pro doporučení dávky dolutegraviru u dospívajících za přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy
nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Děti ve věku 6 let a starší až méně než 12 let o tělesné hmotnosti alespoň 14 kg
U pacientů infikovaných HIV-1 bez rezistence k inhibitorům integrázy se doporučená dávka dolutegraviru
stanovuje podle tělesné hmotnosti dítěte
Tabulka 1: Doporučené pediatrické dávky pro potahované tablety
Tělesná hmotnost 14 až méně než 20 40 mg jednou denně
20 nebo více 50 mg jednou denně
Alternativně lze dávku rovnoměrně rozdělit na 2 dávky, kdy se jedna dávka užívá ráno a druhá dávka se
užívá večer
Tabulka 2: Doporučené pediatrické dávky pro potahované tablety
Tělesná hmotnost 14 až méně než 20 20 mg dvakrát denně
20 nebo více 25 mg dvakrát denně
Dispergovatelné tabletyPřípravek Tivicay je pro pacienty ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti alespoň 14 kg dostupný ve formě
potahovaných tablet. Přípravek Tivicay je rovněž dostupný ve formě dispergovatelných tablet pro pacienty
ve věku 4 týdny a starší o tělesné hmotnosti alespoň 3 kg, případně pro pacienty, pro něž nejsou potahované
tablety vhodné. Záměna mezi potahovanými a dispergovatelnými tabletami je možná. Biologická dostupnost
u potahovaných a dispergovatelných tablet však není srovnatelná, proto nejsou vzájemně zaměnitelné
v poměru miligram za miligram tablet 50 mg, zatímco u dispergovatelných tablet je to 30 mg. Pacienti, kteří přecházejí z potahovaných tablet
na dispergovatelné a obráceně, musí dodržovat doporučené dávkování pro konkrétní lékovou formu.
Vynechaná dávkaVynechá-li pacient dávku přípravku Tivicay, má užít Tivicay, jakmile je to možné, pokud další dávka není
plánována během 4 hodin. Je-li další dávka plánována během 4 hodin, pacient vynechanou dávku neužije
a pokračuje v obvyklém dávkovacím schématu.
Starší pacientiPro pacienty ve věku od 65 let jsou o užívání dolutegraviru k dispozici pouze omezené údaje. Není důkaz, že
by starší pacienti vyžadovali jinou dávku než mladší dospělí pacienti
Porucha funkce ledvinU pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou není nutná úprava dávkování. Pro pacienty na dialýze nejsou údaje dostupné, i když se u této populace
neočekávají rozdíly ve farmakokinetice
Porucha funkce jaterU pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater úprava dávkování. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater proto je nutno u těchto pacientů používat dolutegravir s opatrností
Pediatrická populaceDolutegravir je pro děti ve věku 4 týdny a starší o tělesné hmotnosti alespoň 3 kg dostupný ve formě
dispergovatelných tablet. Bezpečnost a účinnost dolutegraviru u dětí ve věku do 4 týdnů nebo s tělesnou
hmotností menší než 3 kg nebyly dosud stanoveny. V případě přítomnosti rezistence na inhibitory integrázy
není pro doporučení dávkování dolutegraviru u dětí a dospívajících dostatek údajů. V současnosti dostupné
údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
Tivicay lze užívat buď s jídlem nebo nalačno integrázy se má přípravek Tivicay přednostně užívat s jídlem, aby se zlepšila expozice s mutací Q148
Aby se snížilo riziko dušení nemají pacienti polykat najednou více než jednu tabletu a pokud je to možné,
děti o tělesné hmotnosti od 14 do 20 kg mají přednostně užívat dispergovatelné tablety.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty transportéru organických kationtů
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Význam rezistence ke třídě inhibitorů integrázy
Při rozhodování o použití dolutegraviru za přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je nutno vzít
v úvahu, že účinnost dolutegraviru je značně snížena u virových kmenů s mutací Q148 a ≥ 2 sekundárními
mutacemi ze skupiny G140A/C/S, E138A/K/T a L74I účinnost v přítomnosti takové rezistence ke třídě inhibitorů integrázy, není jisté
Hypersenzitivní reakce
U dolutegraviru byly hlášeny hypersenzitivní reakce charakterizované vyrážkou, změnami zdravotního stavu
a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných reakcí jater. Podávání dolutegraviru a dalších suspektních
léčivých látek je nutno okamžitě ukončit, jakmile se objeví známky nebo příznaky hypersenzitivní reakce
jaterních enzymů, horečku, celkovou malátnost, únavu, myalgii nebo artralgii, puchýře, orální léze,
konjunktivitidu, otok obličeje, eozinofilii, angioedémaminotransferáz a bilirubinu. Opožděné ukončení léčby dolutegravirem nebo jinými suspektními léčivými
látkami po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožujícím alergickým reakcím.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové
léčby a vést k závažnému klinickému stavu nebo zhoršení symptomů. Většinou byly takové reakce pozorovány
během prvních několika týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady jsou cytomegalovirová
retinitida, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu je nutno vyhodnotit a je-li to nutné, zahájit léčbu. Ve stavu
imunitní reaktivace byl hlášen také výskyt autoimunitních onemocnění a autoimunitní hepatitidaměsíců po zahájení léčby.
U některých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C bylo na počátku léčby
dolutegravirem pozorováno zvýšení jaterních biochemických hodnot konzistentní se syndromem imunitní
reaktivace. U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování
jaterních biochemických hodnot. Zvláštní pozornost je nutno při zahájení léčby dolutegravirem u pacientů
současně infikovaných virem hepatitidy B věnovat zahájení a udržování účinné léčby hepatitidy B
Oportunní infekce
Pacienty je nutné upozornit, že užívání dolutegraviru ani žádného jiného antiretrovirotika infekci HIV
nevyléčí a že se u nich ještě mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti
proto mají zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením těchto nemocí
spojených s infekcí HIV.
Lékové interakce
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je nutno se vyhnout faktorům, které snižují expozici
dolutegraviru. To zahrnuje současné podávání s léčivými přípravky, které snižují expozici dolutegraviru
[např. s antacidy obsahujícími hořčík/hliník, doplňky železa a vápníku, multivitaminy a indukujícími
látkami, etravirinem třezalkou tečkovanou a některými antiepileptiky]
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu
s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala kontrola glykemie Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem důležité monitorovat funkci
ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu
dávky metforminu je nutno vážně uvažovat.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostihlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
a tělesné hmotnosti existuje v některých případech důkaz souvislosti s léčbou. Při monitorování hladin lipidů
a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedená doporučení pro léčbu infekce HIV. Poruchy metabolismu lipidů
je třeba léčit podle klinické potřeby.
Lamivudin a dolutegravir
Režim podávání dvou léčiv, dolutegraviru v dávce 50 mg jednou denně a lamivudinu v dávce 300 mg jednou
denně, byl hodnocen ve dvou velkých randomizovaných a zaslepených studiích GEMINI 1 a GEMINI 2 bod 5.1inhibitorů integrázy nebo k lamivudinu, nebo podezření na ni.
Pomocné látky
Tivicay obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek jiných látek na farmakokinetiku dolutegraviru
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je nutno se vyhnout všem faktorům, které snižují
expozici dolutegraviru.
Dolutegravir je vylučován zejména metabolismem zprostředkovaným UGT1A1. Dolutegravir je také
substrátem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp a BCRP, proto léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy,
mohou snižovat koncentrace dolutegraviru v plazmě a snižovat jeho terapeutický účinek Současné podávání dolutegraviru a dalších léčivých přípravků, které inhibují tyto enzymy, může zvýšit
koncentraci dolutegraviru v plazmě
Absorpce dolutegraviru je snížena některými antacidy Účinek dolutegraviru na farmakokinetiku jiných látek
Dolutegravir neměl in vivo vliv na midazolam, test CYP3A4. Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
důležitých enzymů nebo transportéry, jako CYP3A4, CYP2C9 a P-gp
Dolutegravir inhiboval in vitro renální transportér organických kationtů 2 léčiv a toxinů frakce je závislá na transportu OCT2 a MATE-1koncentrace léčivých přípravků, u nichž je exkrece závislá na OCT2 a/nebo MATE-1 známý jako dalfampridin], metformin
In vitro inhiboval dolutegravir renální transportéry vychytávání, transportéry organických aniontů inhibice OAT1 nepravděpodobná. Inhibice OAT3 in vivo nebyla studována. Dolutegravir může zvyšovat
koncentrace v plazmě léčivých přípravků, jejichž exkrece je závislá na OAT3.
Zjištěné a teoretické interakce s vybranými antiretrovirotiky a dalšími neantiretrovirovými léčivými
přípravky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka interakcíInterakce mezi dolutegravirem a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 3 je označeno jako „↑“, snížení jako „↓“, beze změny jako „↔“, plocha pod křivkou koncentrace v čase jako
„AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“, koncentrace na konci dávkovacího intervalu jako
„Cτ“
Tabulka 3: Lékové interakce
Léčiva podle
terapeutické oblastiInterakce
Změna geometrickéhoprůměru ' R S R U X þ H Q t $ Q W L Y L U R W L N D Etravirin bez
potencovaných
inhibitorů proteázy
Dolutegravir ↓
† Cmax ↓ 52 %
Cτ ↓ 88 %
Etravirin ↔
Etravirin bez potencovaných inhibitorů proteázysnižoval koncentraci dolutegraviru v plazmě.
Doporučená dávka dolutegraviru je u dospělýchpacientů užívajících etravirin bez potencovaných
inhibitorů proteázy 50 mg dvakrát denně.
U pediatrických pacientů se podává dvakrát dennědávka založená na tělesné hmotnosti. Dolutegravir
U pacientů rezistentních na INI se nemá užívatspolu s etravirinem bez současného podávání
atazanaviru/ritonaviru, darunaviru/ritonaviru nebo
lopinaviru/ritonaviru Lopinavir/ritonavir +
† Cmax ↑ 7 %
Cτ ↑ 28 %
LPV ↔RTV ↔
Není nutná úprava dávky.
Darunavir/ritonavir +
† Cmax ↓ 12 %
Cτ ↓ 36 %DRV ↔RTV ↔
Není nutná úprava dávky.
䔀† Cmax ↓ 39 %
Cτ ↓ 75 %
Efavirenz ↔ kontroly 3 L G R S R U X þ H Q i 50 mg dvakrát denně. U pediatrických pacientů se
podává dvakrát denně dávka založená na tělesné
hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorůintegrázy je nutno zvážit alternativní kombinace,
které nezahrnují efavirenz Nevirapin Dolutegravir ↓
⠀一vzhledem k indukci se
očekává podobné snížení
expozice, jaké bylo
pozorováno u efavirenzuPři současném podávání sdoporučená dávka dolutegraviru u dospělých
50 mg dvakrát denně. U pediatrických pacientů se
podává dvakrát denně dávka založená na tělesné
hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorůintegrázy je nutno zvážit alternativní kombinace,
které nezahrnují nevirapin Rilpivirin Dolutegravir ↔
AUC ↑ 12 %
Cmax ↑ 13 %
Cτ ↑ 22 %
Rilpivirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
吀† Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔Není nutná úprava dávky.
Inhibitory proteázy
Atazanavir Dolutegravir n AUC ↑ 91 %
Cmax ↑ 50 %
Cτ ↑ 180 %
Atazanavir ↔ kontroly 1 H Q t Tivicay se v kombinaci s atazanavirem nemápodávat v dávkách vyšších než 50 mg dvakrát
denně Atazanavir/ritonavir† Cmax ↑ 34 %
Cτ ↑ 121 %
Atazanavir ↔
Ritonavir ↔