ジェネリック: pemetrexed
活性物質: ATCグループ: L01BA04 - pemetrexed
活性物質含有量: 100MG, 500MG
パッケージング: Vial
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CIAMBRA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje pemetrexedum 100 mg dihemihydricum
Po rekonstituci
Pomocná látka se známým účinkemJedna injekční lahvička obsahuje přibližně 11 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.
pH rekonstituovaného roztoku je v rozmezí 6,6 a 7,8.
Osmolalita rekonstituovaného roztoku je 230-270 mosmol/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Maligní mezoteliom pleuryPřípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí
chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.
Nemalobuněčný karcinom plicPřípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk
Přípravek CIAMBRA je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně
z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední
progresi onemocnění
Přípravek CIAMBRA je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk
4.2 Dávkování a způsob podání CIAMBRA se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové
chemoterapie.
Dávkování
Přípravek CIAMBRA v kombinaci s cisplatinouDoporučená dávka přípravku CIAMBRA je 500 mg/m2 plochy povrchu těla podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená
dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin, přibližně 30 minut po ukončení
infuze pemetrexedu v první den každého 21dennního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou
antiemetickou terapii a hydrataci před a/nebo po podání cisplatiny pro cisplatinu, kde jsou uvedena specifická doporučení k dávkování
Přípravek CIAMBRA v monoterapiiU pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je
doporučená dávka přípravku CIAMBRA 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu
10 minut první den každého 21denního cyklu.
Režim premedikaceKe snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu,
v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikosteroid má být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu
podávanému perorálně dvakrát denně
Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci bod 4.4listové nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu Binjekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.
MonitorováníPacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně
diferenciálu a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické
vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu
chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza aspartátaminotransferáza 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné
hodnoty ALP, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot.
Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího
poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie.
Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených
v tabulkách 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku CIAMBRA v monoterapii nebo
v kombinaci s cisplatinou.
Tabulka 1 – Úprava dávek přípravku CIAMBRA cisplatiny – hematologické toxicity
ANC v době nejhlubšího poklesupočet trombocytů v době nejhlubšího poklesu ≥
50 000 /mm75 % předchozí dávky 䌀Počet trombocytův době nejhlubšího poklesu
75 % předchozí dávky 䌀Počet trombocytůohledu na ANC v době nejhlubšího poklesu
50 % předchozí dávky 䌀krvácení ≥ 2. stupně podle CTC.
Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně musí se přípravek CIAMBRA vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty
před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.
Tabulka 2 – Úprava dávek přípravku CIAMBRA cisplatiny – nehematologické toxicity a, b
Dávka přípravku
CIAMBRA
Dávka cisplatinyJakákoli toxicita stupně 3 nebo 75 % předchozí dávky䨀stupeň䴀neurotoxicity
V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek CIAMBRA a cisplatinu uvedena
v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, pacienti musí léčbu přerušit.
Tabulka 3 – Úpravy dávek přípravku CIAMBRA cisplatiny – neurotoxicita
Stupeň toxicity podle
CTCa
Dávka přípravkuCIAMBRA Dávka cisplatiny – 1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky
a Obecná kritéria běžné toxicity podle National Cancer Institute
Léčba přípravkem CIAMBRA musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy
hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud
se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.
Zvláštní populace
Starší pacientiV klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené
riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení dávky kromě
případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.
Pediatrická populacePoužití přípravku CIAMBRA u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není
u pediatrické populace relevantní.
Pacienti s poruchou funkce ledvin filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séruPemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u
pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav
doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu
pod 45 ml/min jsou nedostatečné, proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje bod 4.4
Pacienti s poruchou funkce jaterNebyl zjištěn žádný vztah mezi AST farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem >1,5krát
vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami >3,0krát vyššími, než je horní
hranice normálních hodnot normálních hodnot
Způsob podáníPřípravek CIAMBRA je určen pro intravenózní podání. CIAMBRA má být podávána intravenózní
infuzí po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.
Opatření, která jsou nutná před zacházením s léčivým přípravkem CIAMBRA nebo před jeho podáním,
naleznete v bodě 6.6.
Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku CIAMBRA před jeho podáním naleznete v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení
Současné podání vakcíny proti žluté zimnici 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie
a anémie velikost použité dávky. Pacienti musí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed
se nesmí podat do doby, než se ANC vrátí na hodnoty ≥ 1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů se vrátí
na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního
počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtem trombocytů a maximální nehematologickou
toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu
Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení
hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a
infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni,
aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související
s léčbou
U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání
dexamethasonu závažnost kožních reakcí
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje
používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí měli vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků acetylsalicylová podání pemetrexedu U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná,
má být přerušeno užívání NSA s dlouhým eliminačním poločasem nejméně 5 dnů před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly
hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých
k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace,
preexistující hypertenze nebo diabetu. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu
samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes
insipidus a renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty
je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí
a známky a příznaky nefrogenního diabetu insipidu
Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela
stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacientů se solidním tumorem a se stabilním
výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích normalizovaných
podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny ve třetím prostoru.
Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí
to být nutné.
V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány
případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a
odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární
příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody, obvykle, když byl pemetrexed
podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány,
měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory
Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se nedoporučuje
současné podávání živých oslabených vakcín
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během
léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod
nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům
doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.
Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepční metodu
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následně po léčbě pemetrexedem byly
hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být věnována zvýšená pozornost a
opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.
Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování ozařovaných před delší dobou - před týdny až roky.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu
glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporinkombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance
kreatininu.
Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí vést k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto přípravků s pemetrexedem je zapotřebí
zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.
U pacientů s normální renální funkcí eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném
podávání vyšších dávek NSA nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů
s normální renální funkcí
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSA kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání
pemetrexedu
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSA s delším poločasem,
jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání pacientům s lehkou až středně těžkou renální
insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po
podání pemetrexedu důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.
Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními
mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici
metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.
Interakce běžné u všech cytotoxických látekVzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání
antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a
možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou
frekvenci monitorování International Normalised Ratio perorálními antikoagulancii.
Kontraindikované současné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného
vakcinačního onemocnění Nedoporučené současné používání: živé oslabené vakcíny používání kontraindikovánozvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to
možné, použijte inaktivované vakcíny
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a u žen
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby
pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.
Pohlavně zralým mužům se doporučuje používání účinných antikoncepčních metod a nedoporučuje se,
aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě.
TěhotenstvíNeexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako
ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod bod 4.4
KojeníNení známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného
dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno
FertilitaVzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům doporučuje,
aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pemetrexed může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání přípravku pemetrexed
se může objevit únava
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už
v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie,
leukopenie, trombocytopenie a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea,
zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální
toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a
neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální
nekrolýza.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s pemetrexedem
podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií
Nežádoucí účinky uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence
nežádoucích účinků je definována následovně:
Velmi časté <1/1000
Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost
z pivotních registračních studií: JMEI versus GEMZAR a cisplatina, JMCH PARAMOUNT péče
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácnéNení
známo
Infekce a
infestace
Infekcea
Faryngitida Sepseb Dermohypo-
dermitida
Poruchy krve
alymfatického
systému
Neutropenie
Leukopenie
Snížený
hemoglobin
Febrilníneutropenie
Snížený počet
trombocytů
Pancytopenie Autoimu-
nníhemolytic-
ká anémie
Poruchy
imunitního
systému
瑩výživy
systému Porucha chuti
Periferní
motorická
neuropatie
Periferní
senzorickáneuropatie
Závrať
Cerebrovasku-
lární příhoda
Ischemickácévní mozková
příhoda
Intrakraniální
krvácení
Poruchy oka Konjunktivitida
Suché oko
Zvýšené slzeníSuchá
keratokonjun-
tivitida
Edém očního
víčka Onemocnění
povrchu oka